Ефективність антипсихотичних засобів щодо поведінкових симптомів при хворобі Альцгеймера

Хвороба Альцгеймера є поширеним типом деменції, що призводить до серйозних когнітивних порушень, втрати самостійності та зниження якості життя пацієнтів і доглядальників. До вашої уваги представлено огляд статті V. Calsolaro et al. «The Use of Antipsychotic Drugs for Treating Behavioral Symptoms in Alzheimer’s Disease», опублікованої у виданні Frontiers in Pharmacology (2019; 10: 1465), яка присвячена аналізу перспектив застосування антипсихотичних препаратів для зменшення проявів поведінкових симптомів у пацієнтів із хворобою Альцгеймера.

Згідно зі звітом «World Alzheimer’s Report» за 2018 рік, у світі 50 млн осіб страждають на деменцію, і майже дві третини усіх випад­ків — це деменція, зумовлена хворобою Альц­геймера (A.s.D. International, 2018).

Хвороба Альцгеймера (ХА) є виснажливим нейро­дегенеративним захворюванням, яке характеризується прогресувальним порушенням ког­нітивних функцій, передусім пам’яті. У міру прогре­сування патології спостерігається ­ураження й інших когнітивних доменів, що призводить до втрати незалежності пацієнта.

Поведінкові та психологічні симптоми при деменції — це група порушень поведінки, настрою, сприйняття чи мислення, що проявляються у вигляді тривоги, збуд­жен­ня, маячних ідей і галюци­націй (Abraha etal., 2017).

Так, за статистичними даними, пацієнтам із деменцією притаманна висока частота аномалій сприйняття. У близько 20 % суб’єктів, які не мають поведінкових симптомів при встановленні діаг­нозу, деякі з них ­розвиваються уже протягом двох років (Abraha etal., 2017). Як ­правило, пове­дінкові та психологічні симптоми при деменції призводять до госпіталізації, посилення когнітивних порушень, погіршення якості життя (як власне пацієнтів, так і їхніх ­доглядальників), зростання смертності, ­збільшення тривалості пере­бування в стаціонарі (Creese etal., 2018; Davies etal., 2018).

Особливості психіатричної симптоматики при ХА зазвичай відрізняються від ознак інших психіатричних розладів. Порівняно з шизофренією, ­маячні ідеї при ХА є простішими, переважно для них характерні недовіра до членів родини, схильність до крадіжок і підозрілість (DeDeyn etal., 2013).

Галюцинації при ХА зазвичай є ­зоровими, ­рідше нюховими (Lanctot etal., 2017; El Haj etal., 2017). Ажитація пов’язана зі ­структурними та функціо­нальними порушеннями емоційних схем, що нерідко призводить до посиленого ­сприйняття загрози, супроводжуваної почуттям тривоги і страху (Lanctot etal., 2017).

Ведення пацієнта з поведінковими та психологічними симптомами при деменції є доволі складним процесом. Доступні ліцензовані методи лікування обмежені, успіх терапевтичних інтервенцій варіює, а спектр можливих побічних явищ обмежує ­вибір (Lane etal., 2018). Кращим підходом здебільшого стає немедикаментозний метод лікування. Хоча проведені дослід­жен­ня, попри значну їх кількість, є недостатньо однорідними за розміром вибірки, обраним втручанням та тривалістю спостереження (Abraha etal., 2017). Нещодавно команда клініцистів багатьох спеціаль­ностей на підставі даних доказової медицини розробила алгоритм, який спрощує терапевтичний вибір та оптимізує лікування пацієнтів із поведінковими ­симптомами (Davies etal., 2018).

Науковці зазначають, що метою представленого ­огляду є оцінка можливості використання антипсихотичних препаратів при ХА. Для цього було проаналізовано відповідні публікації в базах даних PubMed і Scopus.

Антипсихотичні препарати

вгору

Розділити антипсихотичні препарати можна на дві групи залежно від їхньої сили як антагоністів: вищої щодо дофамінових D2-рецепторів для типових та щодо 5-гідрокситриптамін-A (5-HT2A-)рецепторів — для атипових (Ballard and Howard, 2006).

Серед типових, яким притаманний низький рівень безпеки, найчастіше призначуваним наразі ­залишається гало­перидол. Його седативний ефект, ­екстрапірамідні симптоми (ЕПС), ортостатична гіпотензія та антихолі­нергічні ефекти зумовлені сильним і тривалим зв’язуванням із D2-рецепторами та декількома іншими у всіх регіонах мозку (DeDeyn etal., 2013).

Рисперидон, оланзапін і кветіапін належать до атипових нейролептиків. Вони зв’язуються з D2-­рецепторами в окремих ділянках мозку, пов’язаних із ­психотичними симптомами. Їхня дія зумовлена анта­гонізмом щодо 5-HT2A-рецепторів або короткотривалим блокуванням D2-рецепторів (DeDeyn etal., 2013). Для ­лікування ажитації антипсихотичні препарати використовують ще із 60-х років минулого сторіччя, але ­через накопичення даних щодо недостатньої безпеки їх стали призначати значно рідше (Ballard etal., 2011).

Атипові антипсихотичні препарати

Ефективність атипових антипсихотичних препаратів вивчали в багатьох дослідженнях, основні результати яких наведено в таблиці.

Рисперидон

Це антагоніст рецепторів дофаміну, серо­то­ніну та нор­адреналіну (Davies etal., 2018). ­Препарат ліцензований для терапії маніакальних і змішаних епізодів біполярного афективного розладу (БАР), а ­також затверджений для короткочасного ­лікування поведінкового симптому при деменції у Великій Брита­нії, але не в США (Davies etal., 2018).

Ефективність рис­перидону при лікуванні поведінкових і ­психологічних симптомів за деменції оцінювали під час кількох клінічних досліджень. Значне ­зменшення ознак агресії, яке визначали за шкалою оцінювання поведінкової патології при ХА (BEHAV-AD), ­виявлено в разі застосування рисперидону (1 і 2 мг), із кращим результатом при вищому дозуванні проти плацебо (Katz etal., 1999; Ballard and Howard, 2006). Деяку різницю порівняно з плацебо спостерігали також для ­дозування 1 мг за показником підшкали психозу (Katz etal., 1999; Ballard and Howard, 2006).

Привабливі результати отримано у масштабному рандо­мізованому конт­рольованому дослід­жен­ні (РКД) ­CATIE-AD. Так, 421 амбулаторний пацієнт із АД, яких спостерігали у ­зв’язку з психозом або ажитацією/­агре­сією, був рандомізований для отримання плацебо, рис­перидону, кветіапіну або оланзапіну протягом 36 тижнів; ­когнітивні функції оцінювали на початковому рівні та через 12, 24 і 36 тижнів (Vigen etal., 2011).

За отриманими даними, у пацієнтів груп терапії рис­перидоном або оланзапіном виявляли значніше зниження когнітивних функцій за підсумковим балом (сума балів за 18 когнітивними тестами). Натомість в осіб, які приймали оланзапін, було вагомішим зниження ­показника за короткою шкалою оцінювання психічного статусу (MMSE). Бал когнітивного чинника за короткою психі­атричною оцінювальною шкалою (BPRS) порівняно з групою плацебо був нижчим у пацієнтів, де застосовували кветіапін (Vigen etal., 2011).

Як продемонстрували результати 1-ї фази ­CATIE-AD, у пацієнтів, які отримували рисперидон, порівняно з учасниками групи плацебо значно поліпшився показник щодо психозу за BPRS і бал за шкалою ­загального клінічного враження для оцінювання змін (CGI-C) (Sultzer etal., 2008). Крім того, у пацієнтів, які застосо­вували рис­перидон, або оланзапін, поліпшився бал за опитувальником для оцінювання ­нейропсихічного стану (NPI) та показник щодо ворожої підозрілості за BPRS (Sultzer etal., 2008).

Оланзапін

Це атиповий антипсихотичний засіб, ліцензований для лікування шизофренії та БАР у дорослих. У низці досліджень оцінювали ефективність ­оланзапіну щодо конт­ролю поведінкових симптомів при ­деменції. Під час масштабного дослід­жен­ня за участю > 600 паці­єнтів із ХА, які страждали на маячні ідеї або галюцинації, їх рандо­мізували для приймання плацебо або ­оланзапіну у фіксованому дозуванні (1; 2,5; 5 або 7,5 мг на добу) упродовж 10 тижнів. Зрештою поліпшення ­сумарного бала щодо маячних ідей і галюцинацій за NPI ­виявлено у пацієнтів груп лікування, які отримували препарат у дозу­ванні від 2,5 мг; із найвищою ефективністю — 7,5 мг (DeDeyn etal., 2004).

В іншому дослід­жен­ні експерти порівнювали ефективність і переносимість оланзапіну та ­рисперидону в гнучкому дозуванні та плацебо за NPI та шкалою ­загального клінічного враження для оцінювання тяжкості (CGI-S), підшкала психозу. Як відомо, поліпшення відбувалося у всіх трьох групах, однак ­частота несприятливих явищ і припинення лікування була вищою в когорті осіб, де застосовували рисперидон та оланзапін (Deberdt etal., 2005).

У мультицентровому подвійному сліпому контрольованому плацебо дослід­жен­ні 206 пацієнтів старшого віку з ХА, які проживали в будинку ­пристарілих і виявляли психотичні або поведінкові симптоми, були рандо­мізовані для приймання оланзапіну (5; 10 або 15 мг на день) чи плацебо. Значуще поліпшення ­сумарних показників ажитації/агресії, маячних ідей та галюцинацій, що оцінювали за NPI-NH (версія NPI для мешканців геріатричних інтернатів), спостерігали у пацієнтів, які отримували менші дозування оланзапі­ну, тоді як ефективність вищої дози не відрізнялася від ­такої для плацебо.

Результати приймання плацебо або оланзапіну в трьох різних дозуваннях протягом шести тижнів засвідчили, що конт­роль поведінкових симптомів був кращим за використання менших дозувань порівняно з плацебо або дозою 15 мг оланзапіну на добу. Терапевтичні ­втручання ­пацієнти переносили добре. Окрім сонливості та порушень ходи, які нерідко спостерігали в групі лікування, ­інших несприятливих ефектів порівняно з плацебо не виявлено (Street etal., 2000).

Арипіпразол

Це атиповий антипсихотичний препарат, ­дозволений для лікування:

• шизофренії у дорослих і підлітків;
• манії при БАР у дітей, підлітків та дорослих;
• розладів аутистичного спектра;
• великого депресивного розладу у дорослих.

Завдяки сприятливому профілю безпеки арипіпразол нині широко використовують, зокрема для лікування психозу в пацієнтів старшого віку з деменцією (DeDeyn etal., 2013).

У подвійному сліпому багатоцентровому конт­рольо­­ва­ному плацебо дослід­жен­ні 208 пацієнтів із ХА, які страждали на маячні ідеї або галюцинації, рандомізували для лікування арипіпразолом (2 мг на добу з можливістю тит­рування до більш високих дозувань) або ­плацебо. Виявлено значуще поліпшення показника за CGI-S хвороби, збільшився також середній бал за CGI для оцінювання поліпшення стану у пацієнтів із тяжчими ураженнями. Також значуще ­поліпшення продемонстровано щодо зменшення ознак психозу за BPRS та основних показників за BPRS, але загалом воно було невеликим порівняно з плацебо (DeDeyn etal., 2005).

Пацієнтам будинків пристарілих із ХА та психотичними симптомами у подвійному сліпому мультицентровому конт­рольованому плацебо дослід­жен­ні ­призначали арипіпразол (2; 5 або 10 мг на добу) або плацебо упродовж 10 тижнів. У групі лікування арипіп­разолом (10 мг) спостерігали значне поліпшення щодо ознак ­психозу, маячних ідей, ажитації/агресії, ­тривожності та дратівливості. Деяке поліпшення фіксували за показниками опитувальника Когена–Мансфельда для оцінювання збуд­жен­ня (CMAI) у групі лікування арипіп­разолом (5 та 10 мг), а середнє значення ­показника за CGI-S виявилося кращим у групі лікування арипіпра­золом у дозуванні 10 мг (Mintzer etal., 2007).

Більш високий рівень ефективності арипіпразолу (10 мг) для конт­ролю поведінкових симптомів підтверд­жена і в іншому багатоцентровому конт­рольованому ­плацебо дослід­жен­ні за участю пацієнтів будинків пристарілих із ХА (Streim etal., 2008).

Кветіапін

Препарат ліцензований для лікування шизо­френії та БАР у дорослих, який призначають також поза показаннями для лікування посттравматичного ­стресового розладу, тривоги, безсоння та поведінкових симптомів у разі деменції. Під час застосування двох різних доз ­кветіапіну (100 або 200 мг на добу) порівняно з плацебо у пацієнтів з АД поліпшення показників за шкалою оцінювання позитивних і негативних синдромів, компонент збуд­жен­ня (PANSS-EC), а також за CGI для оцінювання змін (CGI–C) було значущим у тих, хто отримував по 200 мг препарату на добу. Натомість за меншого дозування переваг перед плацебо не встановлено (Zhong etal., 2007).

Нові підходи до лікування поведінкових симптомів

вгору

Автори ретельно вивчали можливості фармакотерапії для лікування поведінкових і психологічних симптомів при деменції у разі ХА. Інгібітори ацетилхолінестерази (ІАХЕ) чинять незначний вплив на поведінкові та психо­логічні симптоми при деменції, особливо на збуд­жен­ня, маячні ідеї, агресію або галюцинацію (Masopust etal., 2018). Вагоміші переваги такого підходу виявлено в разі ­лікування галюцинацій, пов’язаних із деменцією з тільцями Леві (Creese etal., 2018). Зокрема, дані ­нещодавнього метааналізу продемонстрували ефективність мемантину в боротьбі з «­позитивними» симптомами, такими як агресія, збуд­жен­ня, маячні ідеї, ­розгальмованість, порівняно з групою конт­ролю. До того ж препарат був дієвим і при наявності галюцинацій (Kishi etal., 2017).

Поєднання мемантину та ІАХЕ вивчали під час метааналізу, результати якого підтвердили кращий ефект комбінованої терапії проти монотерапії АХЕІ щодо поведінкових і функціональних показників, а також позитивну тенденцію стосовно когнітивних показників (Matsunaga etal., 2014). Отримані дані подальшого метааналізу продемонстрували кращі результати за комбінованої терапії з огляду поліпшення як когнітивних, так і поведінкових симптомів (Chen etal., 2017).

Серед селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну застосування сертраліну було ефективним у деяких пацієнтів із легкою та помірною ажитацією. Позитивні результати щодо зменшення ажитації ­встановлено в разі використання циталопраму, проте при цьому ­могло спостерігатися подовження інтервалу QTc. (Davies etal., 2018). Порівняно з атиповими ­антипсихотичними засобами, такими як перфеназин, рисперидон або кветіа­пін, циталопрам зменшує ажитацію, а також ­спостерігали менше несприятливих явищ (Ahmed etal., 2019).

Тразодон, імовірно, внаслідок його гістамінергічного ефекту, як вважають автори, також виявляв ­заспокійливу дію (Davies etal., 2018). Застосування ­антиконвульсантів, ­таких як карбамазепін і габапентин, продемонструвало ­певні потенційні ефекти, однак лише у клінічних випадках і немасштабних дослід­жен­нях (Creese etal., 2018; Davies etal., 2018).

Мультидисциплінарна команда запропонувала алго­ритм терапевтичного підходу до лікування ажитації та агресії у пацієнтів із АД або деменцією ­змішаного типу (Davies etal., 2018). Відповідно до нього ­необхідно ­послідовно використовувати препарати, спираючись на ­доказові дані щодо їхньої ефективності, безпеки та пере­носимості.

Рисперидон є лікувальним засобом першої лінії, після нього слід призначати кветіапін або арипіпразол (Davies etal., 2018). Нині вивчають такі атипові антипсихотичні ­препарати, як примавансерин, луматеперон та брекспіп­разол. Примавансерин, затверджений для ­лікування галю­цинацій і маячних ідей при ХП, зменшує базову активність рецепторів 5HT2A, які чинять вплив на вираже­ність психотичних симптомів, опосередковуючи ефекти 5HT2C без анта­гонізму щодо D2-рецепторів. ­Результати ­подвійного сліпого контрольованого плацебо досліджен­ня фази II засвідчили значне поліпшення показника психозу за ­NPI-NH у групі ­лікування ­порівняно з ­плацебо на 6-му тижні тера­пії (Ahmed etal., 2019).

Сьогодні триває подвійне сліпе ­контрольоване ­плацебо дослід­жен­ня фази III, до якого залучені пацієнти з ХА і клінічно значущою ажитацією, де оціню­ють ефективність люма­теперону, нового засобу для лікування шизофренії, який діє синергічно на серотонін-, ­дофамін- та глутамат­ергічну системи (Porsteinsson and An­tonsdottir, 2017).

Для лікування шизофренії та великих ­депресивних розладів також затверджено брекспіпразол, новий ­модулятор рецепторів серотоніну та дофаміну із ­частко­вою активністю агоніста щодо серотонінових (1А) та допамінових (2/3) рецепторів (Porsteinsson and Antonsdottir, 2017). У пацієнтів із ХА, які страждають на ажитацію, проведено два рандомізовані подвійні сліпі ­контрольовані плацебо дослід­жен­ня фази ІІІ. Зокрема, в одному з них установлено поліпшення показника за CMAI, друге — досі триває (Ahmed etal., 2019).

Висновки

вгору

Автори, підсумовуючи представлений огляд, зазначили, що ХА є проблемою охорони здоров’я, ­соціальної та економічної сфери, актуальність якої зростає. Збільшення тривалості життя населення супроводжується підвищенням рівня захворюваності на так звані ­вікові хронічні захворювання, зокрема ХА. ­Незважаючи на вдосконалення сьогодні етапу діагностування цієї ­недуги, лікарських засобів, які б змінювали перебіг захво­рювання, бракує.

Поведінкові симптоми при деменції ускладнюють ­лікування пацієнта з ХА та пов’язані з посиленням ­когнітивних порушень. До того ж за їх наявності ­ведення пацієнтів, особ­ливо складних та слабких, є непростим завданням. Застосування немедикаментозних методів лікування, на думку експертів, демонструє перспективні результати щодо зменшення ознак поведінкових і психо­логічних симптомів деменції, хоча цього замало.

Нині серед доступних медикаментозних ­методів, дозволених у Європі, схваленим є лише рисперидон при порушеннях поведінки, спричинених демен­цією. Тоді як інші ­антипсихотичні ­препарати призначають не за ­показаннями. ­Втім, надалі ­продовжуються дослід­жен­ня з оцінювання ­ефективності нових ­препаратів із безпечнішим профілем дії для ­полегшення поведінкових симптомів при хворобі Альцгеймера.

Підготувала Наталія Купко