Нове в епілептології


Шановні колеги, до вашої уваги представлено огляд статті «Epilepsy and its interaction with sleep and circadian rhythm» авторів B. Jin etal., опублікованої у виданні Frontiers in Neurology (2020; 11: 327).

Циркадний ритм — це циклічні коливання інтенсивності різних біологічних процесів, зокрема поведінкової та фізіологічної активності, які пов’язані зі зміною дня і ночі. Період циркадних ритмів становить зазвичай 24 години (із незначними коливаннями). Добова ритмічність ссавців являє собою ­ієрархічно організовану мультиосциляторну систему, координовану центральним регулятором, який розташований у супрахіазматичному ядрі гіпоталамуса (Partch etal., 2014; Patke etal., 2020). Молекулярним механізмом, що лежить в основі циркадного ритму, є клітинно-автономні петлі зворотного зв’язку транскрипції-трансляції, які уміщують набір генів внутрішнього годинника: арил-нуклеотидну транслоказу (білок, який кодується однойменним геном, розташованим у людини на короткому плечі 11-ї хромосоми) BMAL1; регулятор внутрішнього годинника CLOCK (англ. clock circadian regulator) — білок, який кодується однойменним геном, розташованим у людини на короткому плечі 4-ї хромосоми); білків PER1, PER2 і PER3 (кодуються однойменними генами, розташованими у людини на короткому плечі 1-ї хромосоми) і криптохромів (CRY1 і CRY2) (Takahashi etal., 2008).

Криптохроми належать до класу флавопротеїнів, чутливих до синього світла. Вони наявні у рослин і тварин. Також крипто­хроми беруть участь у їхніх циркадних ритмах, а у низки видів рослин і тварин, можливо, у сприйнятті магнітних полів. Два гени — Cry1 і Cry2 — кодують два криптохромні білки CRY1 і CRY2. У комах і рослин CRY1 регулює циркадний годинник у світлозалежний спосіб, а у ссавців CRY1 і CRY2 діють як незалежні від світла інгібітори компонентів CLOCK-BMAL1 циркадного годинника.

BMAL1 і CLOCK гетеродимеризуються протягом раннього циркадного дня й активують транскрипцію PER і CRY з промоторами, що містять циркадні елементи в E-box (ДНК-послідовність, знайдена в деяких промоторних ділянках в еукаріотів, яка діє як сполучний сайт білка і, як встановлено, регулює експресію генів у нейронах, м’язах та інших тканинах). На початку циркадної ночі комплекси, що містять PER і CRY, репресують BMAL1-CLOCK-опосередковану транс­крипцію. Протягом пізньої циркадної ночі комплекси PER-CRY розкладаються, після чого цикл починається спочатку (Patke etal., 2020; Zee etal., 2013). Зокрема, комплекси BMAL1-CLOCK активують експресію ядерних рецепторів REV-ERBα і ROR, які зрештою конкурують за репресію або активацію транс­крипції BMAL1 відповідно (Preitner etal., etal., 2002; Sato etal., 2004). На додаток до цих петель зворотного зв’язку циркадний ритм модулюється різними механізмами регуляції на посттранскрип­цій­ному, трансляційному і посттрансляційному рівнях для тонкого налаштування циркадної системи (Lim etal., 2016; Gobet etal., 2017).

Гени внутрішнього годинника не тільки регулюють циркадні ритми (Shearman etal., 2000; Lee etal., 2001), але і сприяють схильності до епілептичної активності. Ці гени можуть порушувати ритмічність нейронного балансу пригнічувальних і активувальних механізмів, призводячи до періодичності нападів (Matzen etal., 2012; Matos etal., 2018; Leite Goes Gitai etal., 2019). На біологічних моделях стану після статусу епілепсії скроневої частки виявлено, що експресія генів внутрішнього годинника під час епілептогенезу порушується: експресія PER1 і CRY1 збільшується в ранньому періоді після епілептичного статусу порівняно з контрольним станом і знижується до вихідного рівня за епілептичного нападу; експресія BMAL1, CLOCK і CRY2 поступово зменшується під час епілептогенезу (Matos etal., 2018). У моделях гене­ралізованих ­нападів, зумовлених електростимуляцією, у мишей з інактивованим BMAL1 зв’язку між циркадним профілем і нападами не було, що різко вирізняло їх від диких родичів (Gerstner etal., 2014). Експресія гена CLOCK у зразках тканин головного мозку при фокальній кортикальній дисплазії (FCD) і туберозному склерозі (TSC) знижувалася порівняно з конт­рольною ­тканиною. Крім того, у мишей ліній Emx-Cre, Clockflox/flox з умовною делецією CLOCK у збудливих нейронах спостерігались судоми, пов’язані зі сном (Liet al., 2017). Ці результати дають змогу припустити, що порушення функції генів тактових імпульсів може відігравати важливу роль у виникненні фокальної епілепсії, проте необхідні подальші до­сліджен­ня для підтверд­жен­ня гіпотези, оскільки більшість експериментів проводили на моделях скроневої епілепсії.

Мішень сигнального шляху рапаміцину (mTOR) у ссавців є критичним регулятором синтезу білків і ліпідів, росту й проліферації клітин (Laplante etal., 2012). Згідно з низкою нещодавніх публікацій, шлях mTOR надлишково активований в епілептичній тканині скроневої частки зі склерозом гіпокампа і FCD (Marin-Valencia etal., 2014; Talos etal., 2018). Деякі результати підтвердили існування тісного взаємозв’язку генів тактових імпульсів і сигнального шляху mTOR, у якому може спостерігатися добова ритмічність (Jouffe etal., 2013; Khapre etal., 2014). Порушення циркадного ритму в мишей і в клітинних моделях TSC конт­ролюються посиленням трансляції та зниженням деградації BMAL1 (Lipton etal., 2017). Також BMAL1 негативно регулює комплекс mTOR1, залучений до процесу старіння (Khapre etal., 2014). Як припускають дослідники, гени внут­рішнього годинника відіграють суттєву роль щодо типу епілепсії, пов’язаної з mTORoпатією, і можуть розглядатися як потенційні інноваційні мішені для лікування епілепсії.

Ще W. Gowers зазначав, що у пацієнтів з епілепсією у 21 % випадків напади виникають уночі, у 42 % — вдень, а в 37 % — незалежно від часу доби (Gowers etal., 1885). Використання тривалого відео­електроенцефалографічного (відео­-­ЕЕГ) моніторингу значно розширило дані про роль циркадної ритмічності в епілепсії. Нині відомо, що міжнападові епілепти­формні розряди (IEDs) та епілептичні напади схильні відбуватися в певній часо­­вій структурі залежно від типу, а також від локалізації її вогнища (Loddenkemper etal., 2011; Karoly etal., 2018). За результатами мета­аналізу десяти публікацій щодо викорис­тання звичайної та внутрішньо­черепної електроенцефалографії (ЕЕГ), під час сну зі швидким рухом очей (REM), частота виникнення IEDs була в 1,11 раза нижчою, ніж під час неспання; в 1,75 раза вищою під час першої стадії сну (NREM); в 1,69 раза вищою під час другої стадії NREM-сну і в 2,46 раза вищою під час третьої стадії NREM-сну (Ngand Pavlova, 2013). Такі дані дають змогу припустити, що IEDs активуються під час NREM-сну.

Крім того, окремі IEDs стають обширними і доволі частими саме на стадіях NREM-сну і, навпаки, IEDs відносно обмежені під час фази швидкого сну (Sammaritano etal., 2015; Campana etal., 2017). Автори пояснюють це тим, що під час NREM-сну через повільні коливання відбувається підвищена синхронізація ЕЕГ, а під час REM-сну — підвищена десинхронізація ЕЕГ внаслідок холінергічної модуляції (Shouse etal., 2016). З’являється все більше свідчень на користь того, що розподіл IEDs не є однорідним як під час NREM, так і під час REM. Виникнення IEDs під час NREM-сну пов’язане із циклічно повторюва­ними патернами: фаза A комплексу ­збуджен­ня і фаза B реакції після збуд­жен­ня. Фаза A зазвичай триває 8–15 с і складається з ЕЕГ ритмів сну, які коливаються з періодичними (пов’язаними зі стадією) комплексами збуд­жен­ня, такими як комплекси K, сплески δ-хвиль і збуджен­ня. За фазою A йде інтервал 15–20-секундної пригнічувальної фази B, яка складається з фонової активності, пов’язаної зі стадією (Terzano etal., 1982). IEDs виникають частіше у фазі А (Parrino etal., 2006). За даними B. Frauscher etal. (2015), IEDs пере­важно відбувалися під час поширених повільних хвиль NREM із високою амплітудою, особливо в разі переходу від активованого стану, коли пірамідальні нейрони були деполяризованими, до деактивованого, коли пірамідальні нейрони гіпер­поляризовані.

Так, P.P. Ujma et al. (2017) підтвердили, що IEDs виникали частіше під час високосинхронних періодів NREM-сну, для яких характерні повільні хвилі з крутішими схилами та більшою амплітудою. Автори запевняють, що синхронізація ЕЕГ є основним чинником для підвищення активності IEDs під час NREM-сну. Що стосується швидкого сну, то фазовий швидкий сон (посилення десинхронізації ЕЕГ, ­зумовлене високою холінергічною нейро­трансмісією) надає виразніший переважаючий вплив на IEDs, аніж тонічний швидкий сон (зменшення десинхронізації ЕЕГ, опосередковане низькою холінергічною нейротрансмісією), що підтверджує роль десинхронізації ЕЕГ у пригніченні IEDs (Campana etal., 2017; Frauscher etal., 2016).

На думку вчених, унікальну можливість для моніторингу активності мозку людини надало застосування імплантованого стимулятора головного мозку із замкнутим контуром. D. C. Spencer etal. (2016) про­аналізували дані внутрішньочерепної ЕЕГ 134 пацієнтів з епілепсією, яким імпланту­вали систему NeuroPace RNS протягом 84 днів. За їхніми даними, IEDs мали стійкий невипадковий циркадний патерн, який рівномірно досягав максимуму протягом звичайних годин сну незалежно від місця епілептичної зони. Хоча в іншому дослід­жен­ні повідомляли про наявність тривалого міжіктального періоду (зазвичай 20–30 днів) IEDs, причому цей період був відносно стабільним протягом десяти років у 37 пацієнтів з епілепсією, яким імплантували подібні пристрої (Baud etal., 2018).

B. Jin etal. зауважують, що залежно від локалізації епілептичної зони напади відбуваються за різними циркадними схемами. Лобові судоми трапляються переважно під час сну, натомість скроневі й потиличні переважають у разі неспання (Loddenkemper etal., 2011; Zarowski etal., 2011). Тонічні, ­тоніко-клонічні та гіпермоторні напади виникають частіше під час сну, тоді як клонічні, міоклонічні та гіпомоторні більше спостерігаються в денний час (Loddenkemper etal., 2011). Відповідно до дослід­жен­ня, яке використовувало дві всеосяжні бази даних судом людини (SeizureTracker і NeuroVista), судомна активність модулювалася різними ритмічними циклами, такими як циркадні (найпоширеніші), щотижневі та місячні ритми (Karoly etal., 2018). Експерти наголошують, що у чоловіків і жінок фіксували схожі схеми циклічних нападів. Це дає змогу припустити, що згадані ритми керу­ються не тільки менструальним циклом (Baud etal., 2018; Karoly etal., 2018).

Біологічні моделі епілепсії також демонструють аналогічні результати. Так, дані дослід­жен­ня епілепсії мезіальної скроневої частки, індукованої пілокарпіном, підтвер­дили, що напади виникають за циркадним законом, від 4-ї до 7-ї години вечора (Pitsch etal., 2017). За результатами тривалої ЕЕГ (реєстрованої протягом 30 днів) на моделях епілепсії, викликаної каїнітом і пілокарпіном, не тільки циркадні ритми, а й багатоденні ритми модулюють виникнення IEDs та епілептичних припадків (5–7 днів і 6 днів відповідно). На ці ритми не впливало зовнішнє втручання, що передбачає управління саме ендогенними чинниками (Baud etal., 2019). І патерни сну-неспання, і циркадні ритми, і багатоденні ритми відіграють важливу роль у генерації IEDs і судом, що уможливлює розглядати епілепсію як цик­лічний розлад (Khan etal., 2018).

Автори наголошують, що спектр дитячої ідіопатичної фокальної епілепсії — від епілепсії найбільш доброякісного типу із центро­темпоральними спайками (BECTs) до крайньої злоякісної категорії, синдрому Ландау–Клеффнера (LKS) та епілептичного електричного статусу під час повільного сну (ESES) — має тісний зв’язок зі сном (Halasz etal., 2000). BECTs є найпоширенішим фокальним епілептичним синдромом у дітей і може асоціюватися з легкими когнітивними розладами (Wickens etal., 2017). Напади ­зазвичай виникають під час сну як сенсомоторні пароксизми обличчя, язика і/або горла; рідше з подальшою вторинною генераліза­цією із частими одно- або двобічними синхрон­ними центротемпоральними розрядами на ЕЕГ (Guerrini etal., 2012). Під час NREM-сну епілептичні розряди стають вищими за амплітудою і частішими, а формула сну спотворюється зі зменшенням частки швидкого сну і збільшенням латентного періоду швидкого сну (Kellaway, 2000; Bruni etal., 2010).

Пацієнти з ESES мають глобальну або вибіркову регресію розвитку, рухову недостатність і множинні типи припадків, при цьому на ЕЕГ фіксують майже безперервні (> 85 %) міжнападові епілептиформні розряди (або фокальні, або двобічні, незалежні один від одного; або двобічні синхронні) протягом усього періоду NREM-сну, незалежно від етіології (Kotagal, 2017). LKS — це підгрупа пацієнтів із ESES із виразною регресією мовлення, як за набутої дитячої епілептичної афазії (Kotagal, 2017). У всіх них залучено перисільвієву мережу, так звану перисільвіальну нейрональну мережу епілепсії (Halasz etal., 2005; Halasz, Kelemen, etal., 2019). Однією з найважливіших особливостей згаданих форм епілепсії є схильність до збільшення IEDs під час NREM-сну, що призводить до когні­тивних порушень (Halasz etal., 2019). IEDs під час NREM-сну порушують пластичні функції сну, перешкоджаючи «оновленню» синапсів, що, на думку вчених, може ­пояснити зниження когнітивних функцій (Halasz etal., 2009; Bolsterli etal., 2011; Bolsterli etal., 2017).

Ювенільна міоклонічна епілепсія (JME) є одним із найпоширеніших типів ідіо­патичної генералізованої епілепсії. Міо­клонічні поштовхи зазвичай виникають вранці від­разу після пробуд­жен­ня, а пацієнти можуть бути дуже чутливими до депривації сну (Xuet al., 2018). За транскраніальної магнітної стимуляції у пацієнтів із JME спостерігається помітне збільшення збудливості кори порівняно зі здоровими особами й пацієнтами з фокальною епілеп­сією, що більш виражено рано вранці (Badawy etal., 2009). У таких пацієнтів латентний період швидкого сну збільшується, а його частка, навпаки, зменшується (Mekky etal., 2017).

Існує тісний зв’язок між сном і FCD типу II (Nobili etal., 2009; Proserpio etal., 2011). Патофізіологічні зміни в гістопатологічних субстратах при FCD типу II підвищують ризик епілепсії, пов’язаної зі сном, порівняно з іншими гістопатологічними субстратами, незалежно від місця розташування (Nobili etal., 2009). Цікаво, що незначне ураження FCD типу II підвищує ризик епілепсії, пов’язаної зі сном, порівняно із серйозним ураженням FCD типу II (Jin etal., 2018). Під час неспання, за внутрішньочерепними запи­сами ЕЕГ, субтривалі спайки і поліспайки (є найпоширенішою внутрішньочерепною ­інтеріктальною активністю FCD типу II) свідчать про знижену ймовірність виникнення нападу. Ці патерни замінюють часті короткі спалахи низьковольтних швидких розрядів під час NREM-сну, що наводить на думку про знижену модуляцію FCD типу II навколишньою корою. Тобто вона може ­відігравати ключову роль в ініціації нападу (Tassi etal., 2012; Gibbs etal., 2016). Ген CLOCK і сигнальні шляхи mTOR є двома істотними регуляторними системами в модуляції порогових значень судом у пацієнтів із FCD типу II, тому необхідні подальші дослід­жен­ня взаємодії гена CLOCK і сигнальних шляхів mTOR для встановлення пато­генетичних механізмів FCD типу II.

Як зауважують B. Jin etal., попри появу нових протиепілептичних препаратів (AED), майже в 30–40 % випадків епілепсія має фармакорезистентний характер (Brodie etal., 2012). Лише невелика кількість хворих кваліфікується до хірургічного втручання. Хронотерапія — це терапевтичний підхід, спрямований на підвищення ефективності й переносимості ліків за допомогою визначення оптимального часу їх приймання із циркадної точки зору (Kaur etal., 2013). Дані численних досліджень підтверджують обнадійливі результати щодо оптимізації частоти нападів у хворих на епілепсію. Розрізняючи часову схему виникнення нападів, можливо досягти поліпшення стану таких пацієнтів через введення звичайного лікарського засобу у відповідний час. Крім того, оскільки є тісний зв’язок між генами годинника й епілепсією, хронотерапія також може бути здійснена шляхом застосування зовнішніх сигналів, які скидають циркадні ритми.

В одному з досліджень учені повідом­ляли, що ефективність різного часу приймання карбамазепіну та фенітоїну по-різному впливала на конт­роль судом у 103 пацієнтів з епілепсією. Ті, хто приймали більшість AEDs (дві третини або три чверті) о 8-й годині вечора, досягли кращого конт­ролю над нападами, ніж особи, які отримували звичайну схему лікування двічі на день, а також мали кращу переносимість ліків, аніж друга група (Yegnanarayan etal., 2006). Згідно з даними дослід­жен­ня, конт­роль над нападами було досягнуто у пацієнтів із постійними нічними або ранніми ранковими нападами після ­приймання вищої дози AED перед сном, і тільки 11,8 % пацієнтів відчували неба­жані явища (Guilhoto etal., 2011).

Мелатонін використовують як хроно­терапевтичний засіб, оскільки він модулює циркадний ритм. У кількох дослід­жен­нях вивчали роль мелатоніну в пацієнтів з епілеп­сією, проте ці дані були дещо супереч­ливими й не давали змоги зробити належний висновок про роль вказаного препарату для конт­ролю судом (Brigo etal., 2016). Як зазначають автори, навіть за швидкої експозицї спалаху світло може скинути систему ­внутрішнього годинника (Kaladchibachi and Fernandez, 2018). Результати подвійного сліпого рандомізованого контро­льованого дослід­жен­ня підтвердили, що світло­терапія може знизити частоту нападів у ­пацієнтів з епілепсією скроневої частки. Хоча в тому самому дослід­жен­ні автор зазначив, що ­світлотерапія може посилити судомну активність у пацієнтів з екстра­темпоральною епілепсією (Baxendale etal., 2012). Судячи з усього, хронотерапія дає перспективні результати в лікуванні епілепсії, але ці дані все ще є мізерними.

Хронофармакокінетика — це вивчення змін абсорбції, метаболізму, розподілу і виведення ліків з організму (Ramgopal etal., 2013). Фармакокінетичні властивості препарату можуть залежати від багатьох чинників, таких як дієта і гени циркадного ­внутрішнього годинника (Bruguerolle, 1998). Відомим прикладом хронофармако­кінетики є абсорбція вальпроату, яка може бути відстрочена на кілька годин, якщо ліки приймати після їжі (Meinardi etal., 1975). Іншим прикладом є добова експресія гена CYP3A4, необхідного для мета­болізму карбамазепіну (Takiguchi etal., 2007). Своєю чергою, AED можуть мати суттєвий вплив на циркадні ритми. C. A. Griggs etal. (2018) продемонстрували, що вальпроєва кислота може порушувати коливальну експресію чинників транс­крипції циркадного ритму в клітинних ­культурах. Натомість залишається невирішеним питання, чи позначаються хронологічні біологічні ефекти AED на частоті та тяжкості нападів, тому необхідні подальші дослід­жен­ня цієї теми.

Підсумовуючи, автори наголошують на тому, що генний годинник (такий як CLOCK) може відігравати важливу роль у генерації фокальної епілепсії, зокрема FCD типу II, яка є парадигматичною mTORопатією. Такі розлади можливо розглядати як людські моделі, що допоможуть краще зрозуміти взаємозв’язок між генним ­годинником і сигнальним шляхом mTOR. Хронотерапія може знизити частоту нападів і побічні ефекти AED, але перш ніж цю стратегію лікування можна буде застосовувати в клінічних умовах, необхідні подальші клінічні дослід­жен­ня з великими розмірами вибірки, багатоцентрові або рандомізовані конт­рольовані дослід­жен­ня. Додавання ­окремих циркадних ритмів до алгоритмів прогнозування судомних нападів є перспективним. Якби ці алгоритми були легко доступні з неінвазивних даних ЕЕГ, значна кількість пацієнтів мала б із цього користь.