Нейропротекторный потенциал эринацина в экстракте гриба Hericium erinaceus и механизмы его воздействия на головной мозг при цереброваскулярных заболеваниях

Цереброваскулярные заболевания являются ­одной из наиболее актуальных медико-социальных проб­лем в Украине (Мищенко, 2017). ­Значимость данной проблемы обусловлена тем, что они ­представляют собой одну из главных причин смертности и инвалидиза­ции взрослого населения страны.

Согласно официальной статистике Министерства здраво­охранения Украины, в настоящее время зарегистрировано более 3 млн лиц с различными формами сосудистых заболеваний головного мозга. Почти треть больных — это люди трудоспособного возраста. У 62,0 % пациентов цереброваскулярные заболевания обусловлены артериальной гипертензией. Так, при сравнении данных за 1990 и 2015 гг. в мире отмечается повышение частоты инсультов у лиц в возрасте 20-64 лет на 25 %, при этом на 113 % выросла распространенность заболева­ния, на 70 % — заболеваемость; на 36 % — смертность и на 73 % — показатель инвалидизации (Зозуля, 2011).

Рост частоты геморрагического инсульта увеличился на 16 %. В Украине также фиксируется повышение заболе­ваемости инсультом головного мозга. За ­последние 10 лет распространенность сосудистых заболеваний головного мозга выросла в 2 раза (Мищенко, 2017).

Из общего количества пациентов с цереброваскулярными заболеваниями большую часть составляют паци­енты с хроническим нарушением мозгового крово­обра­щения. Для обозначения этого патологического состояния в Украине используют несколько терминов: «дисциркуляторная энцефалопатия», «хроническая ­недостаточность мозгового кровообращения», «сосудистая/атеросклероти­ческая энцефалопатия», «хроническая ишемическая болезнь мозга» и другие.

Наиболее часто употребляемый термин «дисциркуляторная энцефалопатия», отражающий основной пато­генетический механизм развития заболевания, обозна­чает комплекс неврологических синдромов, когнитив­ных расстройств и структурных изменений в головном ­мозге. В большинстве случаев дисциркуляторная энцефалопатия развивается вследствие сочетанного пато­логического воздействия атеросклероза и артериальной гипертензии на сосуды головного мозга. Эти процессы и заболевания являются причинами нарушенного крово­снабжения ­головного мозга, провоцируя кислородное ­голодание, микро­инфаркты, изменения в белом веществе. В результате чего у пациентов возникают ­психоэмоциональные и когнитивные расстройства, очаговая неврологическая симптоматика.

Согласно опубликованным данным, в настоящее ­время в мире проводится 119 исследований по проблеме ­инсульта и цереброваскулярных заболеваний, из них 58 — в развитых странах и 61 — в развивающихся (Houkin, 2017).

Использование биологически активных компонентов грибов в медицине

вверх

Одним из актуальных направлений в исследовании ­цереброваскулярных заболеваний является изучение нейро­протекторных свойств низкомолекулярных пептидов, которые легко проникают через гематоэнцефали­ческий барьер и способствуют активации процессов нейро­репарации и нейрогенеза. К одной из групп таких пептидов с подобным нейротрофическим механизмом относят экстракт гриба гериция гребенчатого (Hericium erinaceus), обладающего мультимодальным действием (Thongbai et al., 2015). Экстракт H. erinaceus (препарат Цеброфит) используется при лечении хронической ­цереброваскулярной патологии во многих азиатских странах в течение десятилетий. На сегодняшний день накоплена достаточная доказательная база, позволяющая начать его применение в Европе (Rossi et al., 2018). В этом обзоре представлены данные о ноотропном, нейротрофическом, полинейромедиаторном и нейропротекторном эффектах Цеброфита.

На протяжении тысячелетий грибы традиционно использовались как в кулинарных, так и в лечебных ­целях, но только недавно ученые начали понимать молекулярные механизмы действия их биологически ­активных компонентов (Yang et al., 2003; Thawthong et al., 2014; Wasser, 2011; Wisitrassameewong et al., 2012).

Кроме того, несколько групп грибных метаболитов, включая белки, полисахариды, липополисахариды и глико­протеины, были классифицированы как эффективные молекулы. В частности, была ­продемонстрирована их высокая биодоступность для тканей головного мозга, обеспечивающая психотропный или нейропротекторный эффекты (Wang et al., 2001; Keong et al., 2007).

Многие виды грибов рода Psilocybe содержат галлюцино­генные алкалоиды индольной природы: псило­цибин и псилоцин. Наиболее вероятным механизмом их действия представляется опосредованное действие ­через серотониновые рецепторы, поскольку эти алка­лоиды имеют сходную с серотонином структуру. Однако замещение серотонина псилоцибином не может объяснить всей гаммы психотропных эффектов этого вещества при использовании его в минимальной дозе (около 3 мг), в которой оно оказывает действие на человека (Rucker, 2019). Сейчас ведется ряд исследований возможностей их применения в лечении депрессии и психоэмоциональных нарушений при цереброваскулярных заболеваниях (Bergland, 2019).

Грибы также способны производить и накапливать ряд вторичных метаболитов с низкой молекулярной массой, в частности фенолы, полипептиды и терпены, которые обладают лекарственными свойствами (Wong et al., 2007; DeSilva et al., 2013). К примеру, было обнаружено, что грибные фенольные соединения являются мощными анти­оксидантами, лишенными мутагенных свойств (Khatua et al., 2013).

Препараты лекарственных грибов, например Agaricus rufescens, Ganoderma sichuanense, Grifola frondosa, Lentinula edodes, Phellinus linteus, Pleurotus ostreatus иPolyporus umbellatus, были рекомендованы для различных терапев­ти­ческих целей (Donatini, 2011; Рихтер и др., 2015).

Данные многочисленных исследований показали, что полисахариды, выделяемые из грибов, позволяют ­добиться достоверного улучшения качества жизни при онко­логической патологии и не имеют токсических ­эффектов, в отличие от многих существующих химио­терапевти­ческих противоопухолевых препаратов. Именно ­поэтому в настоящее время активно изучаются свойства съедоб­ных грибов и возможности их применения в противо­раковой терапии (Ramberg et al., 2010). Антимикробные свойства грибов исследуются также с целью найти ­решение проблемы устойчивости к антибиотикам микроорганизмов, патогенных для человека (Anke et al., 1977; Lindequist et al., 2005; Suay et al., 2000).

Применение экстракта H. erinaceus в неврологии

вверх

Данный обзор посвящен нейрофизиологическим механизмам и эффектам Цеброфита, экстракта лекарственного гриба H. erinaceus, который имеет длительную историю применения в традиционной медицине в Азии и которому в последнее время уделяется особое внимание физиологов и неврологов в Европе (Wong et al., 2009). Особый вклад в изучение эффектов препарата Цеброфит производства компании Silvestrini внесен группой ученых из Павийского университета, Италия (Ratto et al., 2019).

Целью данной статьи является обобщение опыта применения H. erinaceus в неврологии, включая результаты клинических исследований его лечебных свойств при церебро­васкулярных заболеваниях.

Нейротрофические свойства

Основной точкой приложения Цеброфита в централь­ной нервной системе считают его способность повышать уровень нейротрофического ростового фактора (NGF). Это белок конт­ролирует дифференцировку, ­выживание, функционирование, синаптическую пластичность, межклеточные взаимодействия и гибель нейро­нов как в центральной, так и периферической нервной системе (Иванов, 2014; Conner et al., 2009; Huang, ­Reichardt, 2001; Mocchetti, Brown, 2008). К настоящему моменту у млеко­питающих обнаружено четыре основных нейротрофических фактора — NGF, нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), нейротрофин-3 (NT-3) и нейро­трофин-4 (NT-4). Несмотря на значительное сходство структуры, различные нейротрофины выполняют в центральной нервной системе всевозможные функции (Lu et al., 2005; Reichardt, 2006; Skaper, 2008). Механизмы ­влия­ния нейротрофинов на зрелый мозг до сих пор окончательно не изучены; их исследование ­остается ­актуальной научной проблемой. Как ­известно, нейро­трофины участвуют в предотвращении смерти нейро­нов, под­держивая формирование новых синаптических связей, а также играют важную роль в нормальном функционировании нейронов (Obara and Nakahata, 2002).

За открытие NGF ученые были удостоены Нобелевской премии 1986 года по физиологии и медицине; в частности авторы обнаружили важные нейрорепаративные эффекты NGF и объяснили возможные механизмы воздействия NGF на клетки иммунной системы (Levi-Montalcinietal, 1996; Aloe, 2004). Это открытие легло в основу создания концепции нейротрофической терапии и объяснения меха­низмов клинического действия нейропептидов, в том числе препарата Цеброфита. Было высказано предположение, что клинический эффект ­дитерпеноида эринацина основан на обеспечении защиты нейронов и включении компенсаторных механизмов функционирования клеток мозга со стимуляцией образования новых нейро­нальных связей, что способствует снижению ­уровня апоптоза (рис. 1).

Апоптоз, или энергозависимая клеточная смерть, явля­ется главным «врагом» церебральных структур при развитии острого инсульта, при реперфузионном синдроме, у пациентов с черепно-мозговой травмой. Кроме того, ­необратимо прогрессирующий апоптоз приводит к тяже­лым повреждениям церебральных структур и нейрональных связей у пациентов с хронической ишемией и не­стабильным артериальным давлением. Во всех этих кли­нических ситуациях каждый эпизод снижения артериального давления может вести к гипоперфузии и нарастанию выраженности апоптоза. Именно поэтому препараты, обладающие нейропротекторными свойствами, должны быть обязательно включены в комплексную тера­пию таких пациентов.

С этой точки зрения особого внимания заслуживает препарат Цеброфит, в состав которого входят гериценон и эринацин, пептиды с низкой молекулярной массой, способные проникать через гематоэнцефалический барьер и активировать рецепторы нейротрофических факторов в мозге (Moldavan et al., 2007; Kawagishi and Zhuang 2008; Shin 2011). В ряде экспериментальных работ применение электронной микроскопии показало, что эринацин способствует защите эндоплазматического ретикулума нейронов от стресса и накопления амилоида-β (Ueda et al., 2008; Nagai et al., 2006).

Эндоплазматический ретикулум является важной структурой нейрона, активирующей апоптоз, и, следова­тельно, представляет собой цель для ­нейропротекторных препаратов (Ueda etal., 2008). Стресс эндоплазмати­ческого ретикулума, запускающий процессы гибели клеток мозга, лежит в основе патогенеза нейродегенеративных заболеваний. Дилинолеоилфосфатидилэтанол­амин (DLPE), выделенный из гриба H. erinaceіus, снижает стресс эндоплазматического ретикулума и токсичность амилоида-β (Nagai etal., 2006).

В частности, было показано, что еще одно высокоактивное ­соединение, названное 3-гидроксиференон F, защи­щало нейроны от гибели, вызванной стрессом эндоплазматического ретикулума (Ueda et al., 2008). Пред­полагается, что лежа­щий в основе развития ­болезни Альцгеймера функциональ­ный дефицит NGF — наиболее благодатная мишень для применения Цеброфита в комплексной терапии (Allen and Doubarn, 2006).

Болезнь Альцгеймера относится к прогрессирующим нейродегенеративным заболеваниям и обычно диаг­ностируется у лиц старше 65 лет (Shen, 2004; Prine et al., 2014). В патогенезе данного заболевания важную роль играют нарушение работы синапсов, недостаточность нейротрансмиттеров, снижение функции или гибель нервных клеток, нарушение процесса нейрогенеза в гиппо­кампе (Crews, 2010).

Нейротрофические факторы необходимы для поддержания функции и жизнеспособности нейронов. Следовательно, существует гипотеза, что нейротрофические факторы или их индукторы способны облегчать течение таких нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Альцгеймера (Zhang, 2016; Tseng, 2018).

В экспериментах учеными было доказано стимули­рующее действие Цеброфита на рост нейронов ­узелкового ганглия, аналогичное действию NGF (Phan et al., 2014). Важность этих наблюдений становится очевидной после опубликования результатов работ, подтвердивших, что применение Цеброфита сопровождалось улучшением когнитивных функций и повышением показателя не­за­висимости от посторонней помощи у пациентов с деменцией (Kawagishi and Zhuang, 2018).

По данным ученых из Куала-Лумпур, именно подтип гериценона Е стимулировал синтез NGF в лабораторном эксперименте (рис. 2). Этот эффект гериценона Е, способствующий повышению в два раза секреции NGF, связывали с влиянием на митоген-активированные протеин­киназы (MEK/ERKs), а также с повышением актив­ности протеинкиназы B (PKB) (Phan et al., 2014).

Известно, что миелиновые оболочки аксонов нейрона играют важную роль в проведении и ускорении нейрон­ного сигнала. Следовательно, повреждение структуры миелина приводит к тяжелым заболеваниям нервной системы. Доказан позитивный эффект препарата Цеброфит на миелинизацию нервной ткани в эксперименте. Экстракт H. erinaceus способствовал нормальному раз­витию культивируемых клеток мозжечка; продемонстрировано его регуляторное влияние на процесс миелино­генеза (Колотушкина, 2003).

Пероральное введение водного экстракта H. erinaceus способствовало активации нейрорегенеративных процессов на модели черепно-мозговой травмы у морских свинок в раннем восстановительном периоде (Wong et al. 2009; Wong et al., 2011).

В частности, экстракт H. erinaceus стимулирует рост нейронов гиппокампа, способствуя ветвлению дендритов и увеличению количества синапсов (Shimbo et al., 2005).

Таким образом, основной механизм ­молекулярного действия Цеброфита связывают с его способностью пред­упреждать апоптоз — «программируемую» смерть нервных клеток. Кроме того, доказанное влияние на синтез NGF позволяет сделать выводы о стимулирующем действии Цеброфита на процессы нейрогенеза и пласти­ческой регенерации в мозге (Ratto et al., 2019).

Подтипы гериценона и эриноцина в составе ­Цеброфита действуют на большой набор «мишеней», через которые осуществляется коррекция нейронального гомеостаза на различных стадиях патологического процесса; этим объясняется целесообразность применения ­препарата при широком спектре неврологических заболеваний (Li et al., 2018). В настоящее время проходит ряд исследо­ваний, кото­рые должны определить механизмы и клинические эффекты гериценона и эринацина в ­результате ­стимуляции NGF в головном мозге in vivo. Так, в ряде клинических исследований доказано достоверное влияние экстрактов H. erinaceus на снижение тяжести депрессии и тревоги, улучшение когнитивной функции при деменции сосудистого и нейродегенеративного происхождения (Ratto etal., 2019). А в двойном слепом ­исследовании с конт­ролем плацебо, проведенном в Японии, было продемонстрировано снижение неврологического дефицита на 17 % у пациентов с цереброваскулярной недостаточностью сосудистого генеза (Mori et al., 2009).

Через восемь недель приема Цеброфита у пациентов достоверно улучшилась речь, память и мышление, и этот эффект продолжал нарастать в течение четырех месяцев (рис. 3). Отчетливое клиническое улучшение со снижением неврологического дефицита, оцененное по пере­смотренной шкале деменции Hasegawa (HDS-R) было отмечено у 71 % пациентов. Примеры основных клини­ческих ис­следований по Цеброфиту приведены в таблице.

Выводы

вверх

Представляется важным проведение проспективных и масштабных клинических исследований для оценки эффективности влияния препарата Цеброфит на двигательную и когнитивную функцию после перенесенного инсульта, восстановление самообслуживания и улучшение прогноза в терапии таких пациентов. Уникальный состав и механизм действия Цеброфита при патологии нервной системы, способность воздействовать на уровень NGF обусловливают существенный потенциал ­препарата и следующие особенности:

1. Универсальность действия и положительный эф­фект при цереброваскулярных заболеваниях.

2. Эффективность препарата как на ранних, так и на более поздних этапах развития реабилитационного периода за счет нейрорепаративного действия при травмах и сосудистой патологии.

3. Болезнь-модифицирующее действие препарата, отме­ченное при деменциях.

4. Превентивный потенциал относительно трансформации умеренных когнитивных нарушений в деменцию.

5. Благоприятное соотношение риска и пользы от применения препарата.

Литература

вверх

1. Benjarong Thongbai, Sylvie Rapior, Kevin D., Kathrin Wittstein, Marc Stadler. Hericium erinaceus, an amazing medicinal mushroom. Mycol Progress. 2015. Vol. 14. P. 91

2. I–Chen Li, Li-Ya Lee, Tsai-Teng Tzeng, Wan-Ping Chen, Yen-Po Chen, Young-Ju Shiao, Chin-Chu Chen.^. Neurohealth Properties of Hericium erinaceus Mycelia Enriched with Erinacines Behav Neurol. 2018.

3. Daniela Ratto, Federica Corana, Barbara Mannucci, Erica Cecilia Priori, Filippo Cobelli, Elisa Roda, Beatrice Ferrari, Alessandra Occhinegro, Carmine Di Iorio, Fabrizio De Luca, Valentina Cesaroni, Carolina Girometta, Maria Grazia Bottone, Elena Savino, Hirokazu Kawagishi^, Paola Rossi. Hericium erinaceus Improves Recognition Memory and Induces Hippocampal and Cerebellar Neurogenesis in Frail Mice during Aging. Nutrients. 2019. Vol. 11, № 4. 715 р.

4. Rossi P., Cesaroni V., Brandalise F., Occhinegro A., Ratto D., Perrucci F., Lanaia V., Girometta C., Orrù G., Savino E. Dietary Supplementation of Lion’s Mane Medicinal Mushroom, Hericium erinaceus (Agaricomycetes), and Spatial Memory in Wild-Type Mice. Int. J. Med. Mushrooms. 2018. Vol. 20. Р. 485-494.

5. Brandalise F., Cesaroni V., Gregori A., Repetti M., Romano C., Orrù G., Botta L., Girometta C., Guglielminetti M. L., Savino E. Dietary Supplementation of Hericium erinaceus Increases Mossy Fiber-CA3 Hippocampal Neurotransmission and Recognition Memory in Wild-Type Mice. Evid. Based Complement. Alternat. Med. 2017

6. Li Y., Zhang G., Ng T. B., Wang H. A novel lectin with antiproliferative and HIV-1 reverse transcriptase inhibitory activities from dried fruiting bodies of the monkey head mushroom Hericium erinaceum. BioMed Res. Int. 2010.

7. Mari Shimbo, Hidehiko Yokogoshi, Hirokazu Kawagishi. Erinacine A increases catecholamine and nerve growth factor content in the central nervous system of rats Nutrition Research. 2005. Vol. 25, № 6. Р. 617-623.

8. Li W., Zhou W., Kim E. J., Shim S. H., Kang H. K., Kim Y. H. Isolation and identification of aromatic compounds in Lion’s Mane Mushroom and their anticancer activities. Food Chem. 2015.

9. Zan X., Cui F., Li Y., Yang Y., Wu D., Sun W., Ping L. Hericium erinaceus polysaccharide-protein HEG-5 inhibits SGC-7901 cell growth via cell cycle arrest and apoptosis. Int. J. Biol. Macromol. 2015.

10. Vigna L., Morelli F., Agnelli G. M., Napolitano F., Ratto D., Occhinegro A., Di Iorio C., Savino E., Girometta C., Brandalise F., et al. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers? Evid Based Complement Alternat Med. 2019.

11. De Silva D. D., Rapior S., Hyde K. D., Bahkali A. H. Medicinal mushrooms in prevention and control of diabetes mellitus — A review. Fungal Divers. 2012. Vol. 56. Р. 1-29.

12. Yang B. K., Park J. B., Song C. H. Hypolipidemic Effect of an Exo-biopolymer Produced from a Submerged Mycelial Culture of Hericium erinaceus. Biosci. Biotech. Bioch. 2003. Vol. 67. Р. 1292-1298.

13. Ratto D., Corana F., Mannucci B., Priori E. C., Cobelli F., Roda E., Ferrari B., Occhinegro A., Di Iorio C., De Luca F., et al. Hericium erinaceus improves recognition memory and induces hippocampal and cerebellar neurogenesis in frail mice during aging. Nutrients. 2019. Vol. 11. 715 р.

14. Mori K., Inatomi S, Ouchi K., Improving Effects of the Mushroom Yamabushitake (Hericium Erinaceus) on Mild Cognitive Impairment: A Double-Blind Placebo-Controlled Clinical Trial. Phytother Res. 2009 Mar. Vol. 23, № 3. Р. 367-72.

15. Friedman M. Chemistry, nutrition, and health-promoting properties of Hericium erinaceus (Lion’s Mane) mushroom fruiting bodies and mycelia and their bioactive compounds. J. Agric. Food Chem. 2015. Vol. 63. Р. 7108-7123.

16. Kawagishi H., Shimada A., Shirai R., Okamoto K., Ojima F., Sakamoto H., Ishiguro Y., Furukawa S. Erinacines A, B and C strong stimulators of nerve growth factor (NGF)-synthesis from the mycelia of Hericium erinaceum. Tetrahedron Lett. 1994. Vol. 35. Р. 1569-1572.

17. Ma B. J., Yu H. Y., Shen J. W., Ruan Y., Zhao X., Zhou H., Wu T. T. Cytotoxic aromatic compunds from Hericium erinaceum. J. Antibiotics. 2010. Vol. 63. Р. 713-715.

18. Kawagishi H., Ando M., Mizuno T. Hericenone A and B as cytotoxic principles from the mushroom Hericium erinaceum. Tetrahedron Lett. 1990. Vol. 31. Р. 373-376.

19. Keong C. Y., Rashid B. A.A., Ing Y. S., Ismail Z. Quantification and identification of polysaccharide contents in Hericium erinaceus. Nutr. Food Sci. 2007. Vol. 37. Р. 260-271.

20. Ma B. J., Shen J. W., Yu H. Y., Ruan Y., Wu T. T., Zhao X. Hericenones and erinacines: Stimulators of nerve growth factor (NGF) biosynthesis in Hericium erinaceus. Mycology. 2010. Vol. 1. Р. 2-92.

21. Kawagishi H., Ando M., Sakamoto H., Yoshida S., Ojima F., Ishiguro Y., Ukai N., Furukawa S. C. Hericenones C, D and E, stimulators of nerve growth factor (NGF)-synthesis, from the mushroom Hericium erinaceum. Tetrahedron Lett. 1991. Vol. 32. Р. 4561-4564.

22. Lee D. G., Kang H. W., Park C. G., A Y.S., Shin Y. Isolation and identification of pyotochemicals and biological activities of Hericium erinaceus and their contents in Hericium strains using HPLC/UV ana­lysis. J. Ethnopharmacol. 2016. Vol. 184. Р. 219-225.

23. Tang H. Y., Yin X., Zhang C. C., Jia Q., Gao J. M. Structure diversity, synthesis, and biological activity of cyathanediterpenoids in higher fungi. Curr. Med. Chem. 2015. Vol. 22. Р. 2375-2391.

24. Kawagishi H., Shimada A., Hosokawa S., Mori H., Sakamoto H., Ishiguro Y., Sakemi S., Bordner J., Kojima N., Furukawa S. Erinacines E, F, and G, stimulators of nerve growth factor (NGF) synthesis from the mycelia of Hericium erinaceum. Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. Р. 7399-7402.

25. Kawagishi H., Simada A., Shizuki K., Mori H., Sakamoto H., Furukawa S. Erinacine D, a stimulator of NGF-synthesis from the mycelia of Hericium erinaceum. HeterocyclCommun. 1996. Vol. 2. Р. 51-54.

26. Lee E. W., Shizuki K., Hosokawa S., Suzuki M., Suganuma H., Inakuma T., Kawagishi H. Two novel diterpenoids, erinacines H and I from the mycelia of Hericium erinaceum. Biosci. Biotech. Biochem. 2000. Vol. 64. Р. 2402-2405.

27. Kenmoku H., Sassa T., Kato N. Isolation of erinacine P, a new parental metabolite of cyathane-xylosides from Hericiumerinaceus and its biomimetic conversion into erinacines A and B. Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. Р. 4389-4393.

28. Kenmoku H., Shimai T., Toyomasu T., Kato N., Sassa T. Erinacine Q, a new erinacine from Hericiumerinaceus, and its biosynthetic route to erinacine C in the basidiomycete. Biosci. Biotech. Biochem. 2002. Vol. 66. Р. 571-575.

29. Kawagishi H., Masui A., Tokuyamab S., Nakamurac T. Erinacines J and K from the mycelia of Hericium erinaceum. Tetrahedron Lett. 2006. Vol. 62. Р. 8463-8466.

30. Ma B. J., Zhou Y., Li L. Z., Li H. M., Gao Z. M., Ruan Y. A new ­cyathanexyloside from the mycelia of Hericium erinaceum. Z Naturforsch. 2008. Vol. 63. Р. 241-1242.

31. Bernicchia A., Gorjon S. P. Corticiaceaes.l. Fungi europaei. Volume 12. Candusso; Alassio, Italy: Hericium erinaceus. 2010. Р. 318-319.

32. Cesaroni V., Brusoni M., Cusaro C. M., Girometta C., Perini C., Picco A. M., Rossi P., Salerni E., Savino E. Phylogenetic Comparison between Italian and Worldwide Hericium Species (Agaricomycetes) Int. J. Med. Mushrooms. 2019: accepted.

33. PubChem. [(accessed on 26 September 2019)]; Available online: http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/

34. Arnone A., Cardillo R., Nasini G., De Pava O. V. Secondary mold metabolites: Part 46. Hericenes A-C and erinapyrone C, new metabolites produced by the fungus Hericium erinaceus. J. Nat. Prod. 1994. Vol. 57. Р. 602-606.

35. Kobayashi S., Hamada Y., Yasumoto T., Hashino Y., Masuyama A., Nagai K. Total syntheses and endoplasmic reticulum stress suppressive activities of hericenes A-C and their derivatives. Tetrahedron Lett. 2018. Vol. 59. Р. 1733-1736.

36. Wasser S. P. Medicinal Mushroom Science: Current Perspectives, Advances, Evidences, and Challenges. Biomed. J. 2014. Vol. 37. Р. 345-356.

37. Krzyczkowski W., Malinowska E., Herold F. Erinacine A biosynthesis in submerged cultivation of Hericium erinaceum: Quantification and improved cultivation. Eng. Life Sci. 2010. Vol. 10. Р. 446-457.

38. Zhang G., Sun Z., Ren A., Shi L., Shi D., Li X., Zhao M. The mitogen-activated protein kinase GlSlt2 regulates fungal growth, fruiting body development, cell wall integrity, oxidative stress and ganoderic acid biosynthesis in Ganodermalucidum. Fungal Genet. Biol. 2017. Vol. 104. Р. 6-15.

39. Xie C., Gong W., Zhu Z., Yan L., Hu Z., Peng Y. Comparative transcriptomics of Pleurotuseryngii reveals blue-light regulation of carbohydrate-active enzymes (CAZymes) expression at primordium differentiated into fruiting body stage. Genomics. 2018. Vol. 110. Р. 201-209.

40. Stamets P. Growing Gourmet and Medicinal Mushrooms. 3rd ed. Ten Speed Press; Berkeley, Toronto: The lion’s mane mushroom. 2000. Р. 387-394.

41. Stalpers J. A. Identification of wood-inhabiting Aphyllophorales in pure culture. Stud. Mycol. 1978. Vol. 16:114.

42. Sturini M., Girometta C., Maraschi F., Savino E., Profumo A. A preliminary investigation on Metal Bioaccumulation by Perenniporiafraxinea. Bull. Environ. Contam. Toxicol. 2017. Vol. 98. Р. 508-512.

43. Ko H. G., Park H. G., Park S. H., Choi C. W., Kim S. H., Park W. M. Comparative study of mycelial growth and basidiomata formation in seven different species of the edible mushroom genus Hericium. Bioresource Technol. 2005. Vol. 96. Р. 439-1444.

44. Hassan F. R.H. Cultivation of the Monkey Head Mushroom (Hericium erinaceus) in Egypt. J. App. Sci. Res. 2007. Vol. 3. Р. 1229-1233.

45. Savino E., Girometta C., Baiguera R. M., Cesaroni V., Guglielminetti M. L., Rodolfi M., Rossi P., Picco A. M. Different approaches for Hericium erinaceus spawn in the perspective of gluten free products. ISMS. 2016. Vol. 19. 106 р.

46. Gerbec B., Tavčar E., Gregori A., Kreft S., Berovic M. Solid State Cultivation of Hericium erinaceus Biomass and Erinacine: A Production. J. Bioproces. Biotech. 2015. Vol. 5. Р. 1-5.

47. Phan C.-W., Lee G.-S., Hong S.-L., Wong Y.-T., Brklja a R., Urban S., Abd Malek S. N., Sabaratnam V. Hericium erinaceus (Bull.: Fr) Pers. cultivated in tropical conditions: Isolation of hericenones and demonstration of NGF-mediated neurite outgrowth in PC12 cells via MEK/ERK and PI3K-Akt signaling pathways. Food & Function. 2014. Vol. 5. Р. 3160-69.

48. Зозуля І. С. Епідеміологія цереброваскулярних захворювань в Україні. Український медичний часопис. 2011. № 5. С. 38-41.

49. Мищенко Т. С. Эпидемиология цереброваскулярных заболеваний и организация помощи больным с мозговым инсультом в Украине. Український вісник психоневрології. 2017. Т. 25, вип. 1. С. 22-24.