Антидепресант із мультимодальною дією:
можливості застосування міансерину в клінічній практиці

Депресія, поширеність якої у світі становить приблизно 5 %, пов’язана з погіршенням якості ­життя, повсякденного функціонування, загальним тягарем захворювання та ризиком самогубства (GBD, 2017). На великий депресивний розлад (ВДР) страждають щонайменше 20 % осіб із соматичними ­захворюваннями (Gold etal., 2020).

Часто депресія супрово­джується тривожними розла­дами. Основним методом фармакотерапії ­таких пацієнтів є застосування антидепресантів, яке допомагає поліп­шити їхній загальний стан і якість життя, проте ­часто супрово­джується побічними ефектами. Значна неоднорідність ­відповіді на терапію є серйозною проблемою ­для сучасної клінічної практики, пов’язаної з лікуванням ­депресії та тривожних розладів. Попри те, що сучасні ­методи терапії є безпечними, нині спостерігається ­значна варіабельність результатів: 20–30 % пацієнтів не реагують на лікування двома або більше ­антидепресантами (Johnston etal., 2019).

Вибір препаратів полегшують результати масштабних мережевих метааналізів, які дають змогу зрозуміти ­тонкі механізми фармакологічної дії. У клінічній практиці нині застосовують ­десятки антидепресантів, причому їх викорис­тання ­останніми роками стрімко збільшується.

На рисунку 1 представлено п’ять анти­депресантів, які най­частіше призначали пацієнтам із ­депресією лікарі ­України в негоспітальному секторі протягом 2022 року (за ­даними проєкту «Rxtest — Моніторинг призначень лікарських ­засобів» компанії «Proxima Research») (Сартакова, 2023).

Рисунок 1. Найчастіше призначувані препарати для лікування депресії в негоспітальному секторі України протягом 2022 р.

До ключових предикторів терапевтичної відповіді, які слід ­брати до уваги, належать:

• Особливості клінічної картини (типова меланхолічна або атипова, із підвищеним апетитом та сонливістю).
• Додаткові симптомокомплекси (психотичні, тривожні).
• Попередній перебіг хвороби (як-от кількість ­епізодів, ефектив­ність терапії).
• Особистісні та демографічні чинники (вік, стать, вік дебюту захворювання, соціальну підтримку або психо­травмувальні події, міжособистісні стосунки тощо) (Kemp et al., 2008).

Особливості призначення антидепресантів

У настановах Американської психіатричної асоціації (APA, 2010) і Королівського австралійського й новозеландського коле­джу психіатрії (2015) надано рекомендації щодо вибору антидепресанту першої лінії, зважаючи на наявні коморбідні симптоми, як-от надмірна тривожність, під­вищена втомлюваність, сонливість, погіршення когнітивних функцій, порушення сну тощо (таблиця).

Таблиця. Вибір антидепресанту першої лінії відповідно до наявних у пацієнта симптомів

Відповідно до настанови Національного інституту здоров’я і клінічної досконалості Великої Британії (NICE, 2009) щодо лікування депресії в дорослих із хронічними соматичними захворюваннями, необхідно брати до ­уваги можливу взаємодію селективних інгібіторів ­зворотного захоплення серото­ніну (СІЗЗС) з іншими ­лікарськими засобами. ­Через підвищений ризик шлунково-кишкових крово­теч не рекомендовано призначати СІЗЗС ­пацієнтам, які приймають нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Натомість слід розглянути можливість призначення анти­депресантів із меншим ризиком взаємо­дії із цими засо­бами або з іншим спектром взаємо­дій, наприклад міансерину, міртазапіну, моклобеміду, ребоксетину або тразодону.

Пацієнтам, які приймають ацетилсаліцилову кислоту (АСК), необхідно з обережністю призначати СІЗЗС. Якщо АСК вико­ристовують як єдиний засіб, ­рекомендовано роз­гля­нути альтернативні варіанти, які можуть бути безпечні­шими, наприклад тразодон, міансерин або ребо­ксетин. Також не рекомендовано призначати СІЗЗС паці­єнтам із мігренню, які приймають терапію ­триптанами, ­натомість слід запропонувати безпечнішу альтернативу, як-от міртазапін, тразодон, міансерин або ребоксетин.

Крім того, не рекомендоване одночасне ­призначення СІЗЗС та інгібіторів моноаміноксидази В (МАО-В), ­як-от ­селегілін та разагілін. У такому разі необхідно запропонувати пацієнту без­печніші варіанти, зокрема міртазапін, тразодон, міансерин або ребоксетин.

Настанову Національного центру співпраці в галузі психіч­ного здоров’я Великої Британії (NCCMH, 2010) щодо лікування дорослих пацієнтів із депресією та хроніч­ними соматичними захворюваннями було розроблено на під­ставі результатів масштабного огляду даних літератури щодо ефективності застосування ­антидепресантів. Як зазначають автори, жоден конкретний препарат не може бути реко­мендований для всіх клінічних станів.

Трициклічним антидепресантам (ТЦА) притаманний широкий спектр взаємодій і вони протипоказані за ­деяких проблем зі здоров’ям, як-от серцево-судинних захворювань. СІЗЗС, зокрема флуоксетин і пароксетин, є ­потужними інгібіторами ферментів, залучених до широкого ­спектра лікар­ських взаємодій, чинять ­антитромбоцитарну дію, що виключає їх застосування за низки серцево-судинних та інших захворювань. Це може потребувати застосування альтернатив СІЗЗС і ТЦА, а саме призначення таких препаратів, як міртазапін, тразодон, міансерин і моклобемід.

Вибір препарату значною мірою може залежати від певних протипоказань, зумовлених проблемами з фізичним здоров’ям пацієнта і потенційною взаємодією з одно­часно вживаними препаратами. Зокрема, на цих питаннях було зосере­джено такі рекомендації:

• Через підвищений ризик шлунково-кишкової кровотечі не пропонуйте СІЗЗС пацієнтам, які приймають нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Розгляньте можливість призначення лікування антидепресантом із меншою схильністю до взаємодій або ­іншим ­спект­ром таких впливів, як-от міансерин, міртазапін, моклобемід або тразодон.
• Пацієнтам, які прийма­­ють АСК , з обережністю призначайте СІЗЗС. Якщо АСК є засобом монотерапії, розгляньте альтернативні препарати, що можуть бути безпечнішими, наприклад тразодон або міансерин.
• Не пропонуйте СІЗЗС пацієнтам, які отримують триптани для лікування ­мігрені. Запропонуйте безпечнішу альтернативу, як-от міртазапін, тразодон або міансерин.
• Одночасно з інгібіторами ­МАО-В, як-от селегілін та разагілін, не призначайте СІЗЗС. Запропонуйте без­печнішу альтернативу, наприклад міртазапін, тразодон або міансерин (NCCMH, 2010).

Переваги міансерину та особливості його застосування

Чотирициклічний антидепресант міансерин є похідним ­піперазино-азепінових сполук і належить до групи блокаторів α2-адренорецепторів, 5НТ2- та 5НТ3-серотонінових рецепторів (Montgomery etal., 2005). Препарат класифікують як нор­адренергічний і специфічний серотонінергічний анти­депресант (NASSA), якому притаманна антидепресивна, анксіо­літична, седативна, снодійна та деякі інші дії.

Міансерин має високу спорідненість до H1-гістамінових, 5-НТ2С-, 5-НТ2В-, 5-НТ2А-серотонінових рецепторів, α2C- та α2A-адренорецепторів; не чинить впливу на дофамінову нейротрансмісію, не зумовлює гіпер­активації цент­ральної нервової системи (ЦНС), ажитації та акатизії; практично не позначається на холінолітичній активності.

Анксіолітичний ефект міансерину є мультимодаль­ним завдяки його впливу на норадренергічну та серотонін­ергічну нейротранс­місію (Danilov etal., 2020).

Порівняно із ­застосуванням антидепресантів інших груп міансерин допомагає швидко досягти антидепресивного ефекту, який помітно вже за два-три тижні лікування. Так, за даними метааналізів результатів лікування пацієнтів із депресією, ефективність терапії міансерином була ­подібною до амітриптиліну, циталопраму, кломіпраміну, доксепіну, флуоксетину, флувоксаміну, іміпраміну, мокло­беміду, нортриптиліну, пароксетину, тразодону (Burgess etal., 1978; Bennie etal., 1984; Muijen etal., 1988; Hamadjida and Nuara, 2018).

Ефективність і переносимість застосування анти­депресантів в осіб, які страждають від соматичних ­станів і депресії вивчали у масштабному огляді з мережевим мета­аналізом B. DeLuca etal. (2025). Первинними результатами науковці вважали середні зміни показників за валідова­ними ­шкалами для оцінювання симптомів депресії та переносимість (частота осіб, які припиняли лікування через ­побічні ефекти до закінчення дослі­дження).

Зокрема, за ефективністю перевершували ­застосування плацебо такі антидепресанти (упорядковано за величиною впливу): ТЦА іміпрамін, нортриптилін, амітрипти­лін, дезипрамін; СІЗЗС сертралін, пароксетин, цитало­прам, флуоксетин, есциталопрам; інші антидепресанти (­міансерин, міртазапін, агомелатин). ­Середні ­нормалізовані рангові ймовірності, що відображають ступінь ­упевненості в тому, що таке лікування є кращим за інші під­ходи (р-показ­ники), було розраховано на підставі точкових ­оцінок і стандартних помилок.

Найефективнішим виявилося лікування іміпраміном, ­потім — міан­серином і нортриптиліном. Так, за ­даними досліджень, було встановлено ­відносно мало ­статистично значу­щих відмінностей між антидепресантами щодо ­їхньої пере­носимості. Згідно з р-показниками, найкращим методом лікування була терапія доксепіном, міансерином і вен­ла­фак­сином (DeLuca etal., 2025).

Точкові оцінки ефективності й переносимості ­застосування ­антидепресантів порівняно з плацебо графічно зображено на рисунку 2. По осі абсцис зазначено ефективність порів­няно з плацебо, вира­жену як стандартизована середня різ­ниця (значення ­< 0 свідчать про кращу дію, ніж у плацебо), по осі орди­нат — переносимість порівняно з плацебо — як відно­шення ­ризиків за логарифмічною шкалою (зна­чення < 0 свідчать про кращу переносимість, ніж плацебо). ­Ефективнішими є ­СІЗЗС та селек­тивні інгібітори зворотного захоп­лення ­серотоніну й норадреналіну (СІЗЗСН), але вони дещо ­гірше пере­носяться, ніж плацебо; для ТЦА та інших антидепресантів результати є більш ­неоднорідними (нортриптилін та іміпрамін високоефективні, але погано пере­носяться). Найкра­щий баланс ефективності й переносимості притаманний ­міансерину (DeLuca etal., 2025).

Рисунок 2. Аналіз балансу ефективності та переносимості антидепресантів

До вторинних результатів належали: частота відповіді на лікування; частота ремісії; частота смертей, спричинених погіршенням фізичного стану; смертність із будь-якої причини; серйозні побічні ефекти; симптоми ­тривожних розладів; якість життя; соціальне ­функціонування. Від­повідь на лікування плацебо (у порядку зменшення ­величини ефекту) перевершували: іміпрамін, нортриптилін, міан­серин, моклобемід, пароксетин, агомелатин, міртазапін, флуо­ксетин, циталопрам, сертралін та есциталопрам. Щодо частоти досягнення ремісії ефективнішими за плацебо були: іміпрамін, ­моклобемід, дезипрамін, міансерин, нортриптилін, паро­ксетин, циталопрам, амітриптилін, флуоксетин, ­сертралін та есциталопрам. Не виявлено відмінностей між жодним анти­депресантом та плацебо щодо показників оціню­вання тривожності; частоти смертей, спричинених сома­тичними станами, та летальних випадків із будь-яких причин. Для ­окре­мих препаратів підтверджено певні переваги щодо ­їхнього ­застосування порівняно з плацебо: для пароксетину — щодо підвищення якості життя; для тразодону — щодо поліп­шення соціального функціонування; для міансерину — щодо зменшення частоти припинення ­лікування з ­будь-якої при­чини; водночас щодо останнього показника ефект за ­приймання плацебо був кращим, ніж за ­використання нортриптиліну. Міан­серин і цита­лопрам пере­вершували вплив плацебо за частотою припинень ­приймання препа­рату через неефек­тивність. ­Результати аналізу симптомів тривожності та соціаль­ного функціону­вання ­продемонстрували ­значну гетерогенність; якості життя — помірну гетерогенність, тоді як решта не мали суттєвої гетерогенності (DeLuca etal., 2025).

У клінічній практиці серйозним викликом для фахівців є адаптація ліку­вання до індивідуальних потреб ­пацієнта з депресією та коморбідними захворюваннями (­баланс ­користь / ризик). Аналіз доступної бази доказових даних може полегшити процес прийняття відповідних рішень і сприяти поліпшенню якості індивідуалізованого лікування.

Загальна низька досто­вірність даних потребує проведення подальших дослі­джень для застосування певних антидепресантів, наприклад ­міансерину, ­міртазапіну та агомелатину, які демонстрували відносно ­великі розміри ефекту. Найкращий баланс щодо ефективності й переносимості ліку­вання був притаманний міансерину. Вказані ­препарати можуть мати ефективний вплив на симптоми тривожних розладів, які зазвичай виникають за деяких соматичних станів (як-от безсоння, відсутність апетиту), а також сприятливий профіль переносимості без прямого пригнічення зворотного ­захоплення серотоніну (нижчий ризик кровотечі та шлунково-кишкових симптомів).

Вплив на сексуальну функцію

Як зазначають дослідники, міансерин набагато ­активніше блокує ­пресинаптичні α-адренорецептори, ніж трицик­лічні антидепресанти (ТЦА) (Petrie etal., 1980). Він є антагоніс­том серотоніно­вих рецепторів, блокуючи які, посилює виділення нор­адреналіну в синаптичну щілину (Marshall, 1983; Maj etal., 2015). Завдяки блокаді серотонінових рецепторів міан­се­рин не викликає сексуальної дисфункції; препарат ­також використовують для корекції сексуальної ­дисфункції, спричиненої прийманням СІЗЗС. Було підтвер­джено в ­клінічних дослі­дженнях, що ­додавання міансерину до терапії ­СІЗЗС сприяло відновленню ­сексуального функціонування та поліп­шенню сексуальної актив­ності. Дода­вання міансе­рину в дозуванні 15 мг/добу до ­лікування СІЗЗС,за даними дослідження, поліп­шувало сексуальне ­функціонування у 88 % чоло­віків і жінок (Aizanberg etal., 1997). У межах дослі­дження A. Higgins andM. Nash (2016) аугмен­тація міансерином терапії антидепресантами ­групи ­СІЗЗС (як-от флуоксетин, пароксетин, есциталопрам, сертра­лін, флувоксамін) завдяки блокаді α2-адренергічних і 5-НТ2А-серотонінових рецепторів, а також нормалізації норадренергічної та серотонінової нейротрансмісії, ­сприяла зменшенню ознак сексуальної дисфункції.

Анксіолітична дія

Застосування міансерину, який є потужним ­анксіолітиком, дає змогу купірувати симптоми тривожності вже впродовж першої доби, а максимальний анксіолітичний ефект (подібний до діазепаму, алпрозаламу та тіанептину) досягається протягом першого тижня лікування (Bucknall etal., 1988). ­

Кращу ефективність міансерину (30 мг/добу) ­порівняно з тіанептином (37,5 мг/добу) і циталопрамом (20 мг/добу) продемонстровано під час лікування ­пацієнтів із ­депресією та тривожними ­розладами, ­больовим синдромом і ­шкірним свербежем, а ­також осіб із ­хронічною нирковою недостатністю, які потребували ­гемодіалізу (Kumar, 2022).

Нормалізація сну

Терапія міансерином допомагає поліпшити процес ­засинання та підтримувати безперервність нічного сну, що ­зумовлено блокадою 5-НТ2А-серотонінових рецепторів (Surendra etal., 2010). Спорідненість до H1-гістамінових рецепторів зумов­лює потужний і швидкий седативний ефект міансерину (впродовж 2–4 годин після приймання першої дози), який є дозозалежним; надлишкова седація, можлива лише протягом перших днів терапії, яка зазвичай зникає через 2–3 доби застосування препарату (Brogden etal., 2012). Снодійний ефект міансерину також є мультимодальним, спричиненим дією на гістамінову, норадрен­ергічну та серотонінову трансмісію. Він спостерігається вже через 2–4 годин після застосування препарату. Оскільки впродовж перших днів лікування міансерином може виникати денна сонливість, рекомендовано ­приймати його перед сном (Nicholson and Stone, 1982; Nakamura etal., 1995).

Дані тривалого рандомізованого подвійного сліпого ­порівняльного клі­нічного дослі­дження ефективності ­лікування пацієнтів із депресією, посттравматичним стресо­вим роз­ладом і порушеннями сну комбінацією антидепресантів (сертралін 25–200 мг/добу і міансерин 10–30 мг/добу) у поєднанні з психо­терапією підтвердили значущу редукцію симптомів депресії, тривожності та поліпшення якості сну (Buhmann etal., 2018).

Безпека і переносимість

Серед ­низки ­найчастіше застосовуваних у клінічній практиці антидепресантів (відповідно до результатів масштабного мережевого аналізу даних літе­ратури) міансерину притаманний найкращий баланс щодо ефективності й переносимості (DeLuca etal., 2025). У рандомізованому контрольованому плацебо ­подвійному сліпому порівняльному дослі­дженні, присвяченому ­вивченню впливу ­міансерину (30–80 мг/добу) і тразо­дону (150–400 мг/добу) на серцево-­судинну без­пеку в пацієнтів із депресією та ­захворюваннями ­серця продемонстровано порівнянний антидепресивний ефект застосування обох препаратів. Частота запаморочень і гіпотензії була вищою у тих, хто отримував тразодон (Bucknall etal., 1988). В іншому дослі­дженні було підтвер­джено відносну безпеку застосування міансерину щодо проаритмічної дії (Taylor, 2008). У матерів, які году­ють грудьми і приймають міансерин (до 60 мг/добу), рівень препарату в ­грудному молоці є низьким і не очікується, що це ­може спричинити будь-які побічні ефекти в немовлят, особливо якщо їхній вік понад два місяці (NICHD, 2025). Це свідчить на користь безпеки застосування міансерину в згаданій когорті осіб.

Висновки

Мультимодальний механізм дії, особливості фармакодинаміки, доведена ефективність і безпека застосування ­міансерину визнача­ють широкі можливості для його застосування в клінічній практиці. Зокрема, анксіолітична дія міансерину є пере­вагою ­лікування пацієнтів із депресією з комор­бідними ­тривожними розладами, а седативний і снодійний ­ефекти препарату сприяють зменшенню збу­дження та норма­лізації сну. Терапія міансерином не призводить до сексуальної дисфункції. Ба більше, вказаний препарат використовують для корекції сексуальної дисфункції, спричиненої прийманням СІЗЗС.

Своєю чергою, антидепресивний ефект ­міансерину, порівнянний із ­таким для більшості антидепресантів, сприятли­вий ­баланс його ефективності й переносимості дають підстави розглядати вказаний препарат як засіб першої ­лінії для лікування ­депресії та тривожних розладів, ­зменшення ажитації й збу­дження, ­корекції первинних і вторинних розладів сну.

Підготувала Наталія Купко