Новое в эпилептологии

Уважаемые коллеги, предлагаем вашему вниманию продолжение обзора статьи «Cannabis for Pediatric Epilepsy» авторов R. J. Huntsman, R. Tang-Wai, A. E. Shackelford, опубликованной в журнале Journal ofClinical Neurophysiology (2020 January; 37 (1): 2–8). Начало этого обзора изложено в предыдущем номере журнала «Нейро­News» (2020; 3 (114): 8–10).

Доклад доктора S. W. Gupta в издании Cable News Network привел к возрождению интереса к применению каннабиса у детей с фармакорезистентной эпилепсией. В результате было осуществлено несколько недавних исследований, посвященных оценке эффективности каннабиса у пациентов этой популяции, но большинство из них были ретроспективными, проводились без ослепления или без конт­роля. В частности, проведено лишь несколько проспективных двойных слепых исследований с конт­ролем плацебо, в кото­рых использовался высокоочищенный ­каннабидиол фарма­цевтического класса Эпидиолекс (Epidiolex). Сообщалось о возможном предвзятом отношении родителей к вли­янию каннабиса на детей с эпилепсией, поскольку результаты тера­пии гораздо чаще оце­нивались как ­положительные родителями, пере­ехавшими с детьми в Колорадо, чем теми, кто изна­чально там проживал (Press etal., 2015).

Недавно были опубликованы результаты рандомизированных контро­лированных плацебо клинических ­испытаний эффек­тивности каннабидиола фар­мацевтической категории (Epidiolex, GWPharma) у детей с синдромами Драве и Леннокса–Гасто. Они показали общее преимущество канна­бидиола фармацевтического качества, хотя наблюдался также значительный эффект плацебо. Первая публикация была посвящена результатам открытого исследования эффективности препарата Эпидиолекс у пациентов с фармако­резистентной эпилепсией, в котором участвовали взрослые и дети (многие с синдро­мом Драве или Леннокса–Гасто). А именно зарегистрировано 162 участника, кото­рым был назначен Эпидиолекс в возрастающих дозах (до 50 мг канна­бидиола в день) в до­полнение к ранее использованной противоэпилептической терапии.

После 12 недель лече­ния каннабидиолом (по сравнению с исходным уровнем) авторы сообщили о сниже­нии проявле­ний моторных судорог в сред­нем на 36,5 %— меж­квартильный интервал 0–64 (Devinsky etal., 2016).

В ходе этого изучения 48 пациентов были привлечены к участию в исследовании балльной оценки изме­нений ­качества жизни при детской эпилепсии. Данная оценка, по мнению лиц, обеспечивающих уход за детьми, повысилась в диапазоне от 8,2 до 9,9 балла во время исследования с улучшениями в нескольких подклассах, включая память, когнитив­ные функции, энергию/усталость, социальное взаимодействие и поведение. Прогресс в показателях качества жизни при детской эпилепсии не коррелировал с уменьшением час­тоты приступов (Rosenberg etal., 2017).

O. Devinsky etal. (2017) сообщили о результатах двойного слепого рандомизированного исследования контролированного плацебо, в котором оценивали эффективность препарата Эпидиолекс для конт­роля судорог у пациентов с синдромом Драве. В этом исследовании приняли участие 120 детей и лиц молодого возраста. Они были рандомизированы для получения плацебо или каннабидиола фармацевтической категории (Эпидиолек).

У лиц, которые получали каннаби­диол, средняя частота ежемесячных приступов снизилась с 12,4 в начале исследова­ния до 5,9 при получении каннабидиола в полной дозе. Тогда как у участников в группе плацебо не наблюдалось значительного снижения средней ежемесячной частоты приступов — 14,9 в начале и 14,1 в конце исследования. Скорректированная разница медиан для каннабидиола и плацебо составила -22 (р = 0,01). Доля пациентов, у которых час­тота припадков снизилась по меньшей мере на 50 %, составила 43 % в группе принимавших каннабидиол и 27 % в группе плацебо (отношение шансов 2,00; доверительный интервал 95 % 0,93–4,30; p = 0,08) (Devinsky et al., 2017).

Еще одно исследование было посвящено оценке эффективности препарата Эпидиолекс при атонических припадках у пациентов с синдромом Ленокса–Гасто. В этои двойном слепом исследовании с конт­ролем плацебо был задействован 171 пациент: 86 полу­чали каннабидиол, а 85 — плацебо. Средняя величина снижения частоты атонических припадков по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения составила 43,9 % участников, принимавших каннабидиол, и 21,8 % — плацебо (Thiele etal., 2018).

Кроме того, в обоих клинических испытаниях с использованием препарата Эпидиолекс было зафиксировано значительное количество участников, ­сообщавших о побочных эффектах, а именно: сонливости, усталости, диарее, рвоте и снижении аппетита (Devinsky etal., 2017; Thiele etal., 2018).

Это могло быть следствием короткой продолжительности фазы тит­рования в начале каждого из указанных исследований. Систематический обзор данных 17 наблюдательных исследований показал, что каннабидиол в дозе 20 мг/кг в день был более эффективен, чем плацебо. В частности, у 48,5 % пациентов фиксировалось снижение проявлений судорог на 50 %, а показатели качества жизни при детской эпилепсии улучшились на 55,8 %. Серьезные нежелательные явления отмечались у 2,2 % пациентов (Stockings et al., 2018).

В другом систематическом обзоре были проанализированы данные четы­рех клинических испытаний препарата Эпидиолекс у детей с фармакорезистентными синдромами Леннокса — Гасто и Драве. Средняя разница частоты приступов между пациентами, принимавшими плацебо и каннабидиол в дозе 20 мг/кг в день, составила 19,9 % в пользу последнего. Кроме того, снижение частоты приступов на 50 % (для всех типов приступов) составило 37,2 % на фоне терапии каннабидиолом и 21,2 % — на фоне приема плацебо (Lattanzi etal., 2018).

Из-за финансовых или нормативных ограничений многие пациенты не могут получить доступ к каннабидиолу фармацевтического качества, и поэтому ­вынуждены использовать масляные экстракты каннабидиола или кустарные продукты.

A. Suraev etal. (2018) сообщили, что большинство кустарных экстрактов каннабиса, используемых в австралийских семьях для лечения детей с эпилепсией, содержали низкие концен­трации каннабидиола, тогда как Δ9-тетрагидроканнабинол присутствовал почти в каждом образце. Ни в одном из исследований не определяли сывороточные уровни каннабидиола.

Большинство исследований, в которых изучалась эффективность экстракта всего растения каннабиса (whole-plant extract) при эпилепсии, показали его эффективность в снижении проявлений судорог и улучшении качества жизни у детей с эпилепсией.

M. Tzadok etal. (2016) при исследовании 74 детей с фармакорезистентной эпилепсией сообщили, что применение экстракта всего растения каннабиса, содержащего каннабидиол и Δ9-тетра­гидроканнабинол в соотношении 20:1, вызвало уменьшение частоты приступов у 89 % лиц, при этом у 43 % снижение составляло более 50 %. Пять участников сообщили об обострении судорог, что привело к их выходу из исследования. Также улучшения были отмечены в отно­шении качества сна, поведения, речи, общения и моторики (Tzadok etal., 2016).

Результаты ретроспективного иссле­дования эффективности кустарных препаратов каннабидиола у детей с эпилепсией продемонстрировал, что добавление данного вещества способствовало уменьшению частоты припадков более чем на 50 % у 39 % пациентов, а у 10 % был достигнут конт­роль припадков (Porcari etal., 2018).

При анализе подгрупп выявлено, что одновременное применение клобазама и каннабидиола не потенцировало противоэпилептического действия, но сопровождалось меньшим улучшением состояния внимания и вербальных ­взаимодействий у пациентов по сравнению с теми, кто не принимал клобазам (8 против 14 %).

Так, в проспективном открытом исследовании B. McCoy etal. (2018) при использовании экстракта всего растения каннабиса с соотношением Δ9-тетрагидроканнабинола и каннабидиола 2:100 у 20 детей с синдромом Драве отмечалось среднемесячное снижение количества моторных припадков на 70,6 % в течение 20-недельного периода наблюдения. Авторы также сообщили об улучшении показателей качества жизни и электроэнцефалографической (ЭЭГ) картины. Неблагоприятные события в течение периода титрования были аналогичны тем, о которых свидетельствовали результаты других исследований (McCoy etal., 2018). В настоящее время в Саскачеване (провинция Канады) проводится многоцентровое проспективное открытое исследование фазы 1 с повышением дозы, в котором изучают эффективность экстракта всего растения каннабиса с соотношением Δ9-тетрагидроканнабинола и каннабидиола 1:20 при фармакоре­зистентной эпилептической энцефало­патии (Reithmeier etal., 2018). Предварительные данные семи участников показали, что все они имели улучшения по показателям частоты припадков и качества жизни при детской эпилепсии, а также по ЭЭГ картине.

Даже при максимальной дозе экстракта всего растения каннабиса концентрации Δ9-тетрагидроканнабинола в сыворотке крови оставались ниже токсических. Предварительные данные свидетельствуют о том, что эффективная и переносимая начальная целевая доза каннабидиола составляет от 5 до 6 мг на кг массы тела в сутки. У большинства участников наблюдалась линейная фармако­кинетика каннабидиола не­зависимо от дозы, и только у одного — нелинейная, когда дозы каннабидиола превышали 8–9 мг на кг массы тела в день, что предполагает осторожность при использова­нии более высоких доз данного вещества. В частности, продолжение уменьшения частоты приступов и улучшения показателя качества жизни при детской эпилепсии у трех участников после прекращения применения экстракта всего растения каннабиса позволяет предположить возможный устойчивый противосудорожный эффект препарата (Huntsman et al., 2019).

C. Chiron etal. (2000) исследовали эффекты стипентола у пациентов с синдромом Драве в двойном слепом рандо­мизированном исследовании с контро­лем плацебо и показали, что час­тота ответов на стипентол была выше, чем в исследованиях с при­менением препарата Эпидиолекс, при гораздо более низком уровне ответа на плацебо. В двойном слепом рандо­мизированном исследовании с конт­ролем плацебо у пациентов с синдро­мом Леннокса–Гасто руфинамид способствовал уменьшению частоты атонических припадков, аналогичному тому, которое наблюдалось при исследовании эффективности препарата Эпидиолекс. При этом медиана показателя снижения судорог в группе плацебо была высокой, что указывает на значительное влияние предвзятости наблюдателей (Glauser etal., 2008).

К примеру, B. McCoy etal. (2018) сообщили о гораздо более высокой, чем ожида­лось, частоте ответов при использова­нии экстракта всего растения канна­биса с низким содержанием Δ9-тетрагидроканнабинола у детей с ­фармакорезистентной эпилептической энцефалопатией.

Очевидное превосходство эффективности такого экстракта дает осно­вания предполагать наличие синерге­тического действия различных каннабиноидов, обусловливающего больший клинический эффект по сравнению с использованием каннабидиола фармацевти­ческого уровня (Russo and Taming, 2011; Williamson, 2001).

Метаанализ, посвященный сравне­нию эффективности каннабидиола фармацевтического уровня и экстракта всего растения каннабиса, согласно результатам клинических исследований, по­лученных на сегодняшний день, пока­зал, что у детей, принимавших экстракт всего растения каннабиса, снижение ­частоты приступов было более значимым по сравнению с теми, кто ­использовал каннабидиол фармацев­тического уровня (71 против 46 %; p < 0,0001) (Pam­plona etal., 2007).

В настоящее время врачи и регулирующие органы по-прежнему испытывают серьезную обеспокоенность по поводу потенциальных вредных воздействий производных каннабиса у детей. Так, особую озабоченность вызывает потенциал интоксикации Δ9-тетрагидроканнабинолом и его влияние на развитие мозга. Хотя в большинстве педиатрических исследований эпилепсии отмечали высокую частоту побочных эффектов у детей, принимающих каннабис (51 %), эти побочные явления были незначительными. Они включали сонливость, усталость и желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота, диарея и снижение аппетита. К редким, но потенциально серьезным побочным реакциям относились повышение уровня активности ферментов печени (особенно у детей, одновременно принимающих вальпроевую кислоту), ухудшение проявлений судорог и изме­нения в формуле крови.

Исследователи к тому же отмечают удивительный факт: частота побочных эффектов была выше у пациентов, принимающих каннабидиол фармацевтического уровня, по сравнению с теми, кто использовал экстракт всего растения каннабиса (Pamplona etal., 2007). Кроме того, среди исследователей высказывались предположения о том, что это могло быть следствием быстро­го титрования дозы, используемого в изучениях действия каннабидиола фармацевтического уровня (Devinsky etal., 2017; Thiele etal., 2018).

Из шести участников, кото­рые ­завершили прием каннабидиола в ­рам­­ках исследования CARE-E (Cannabidiol in Children with Refractory Epileptic Encephalopathy study), только у двух установлено устойчивое состояние плазмы. Концентрации Δ9-тетрагидроканнабинола оставались низкими даже при соотношении Δ9-тетрагидроканнабинол: каннабидиол = 1: 20 в экстракте всего растения каннабиса при дозировании от 10 до 12 мг на кг массы тела в сутки. Интоксикация от Δ9-тетрагидро­каннабинола маловероятна при использовании каннабидиола фармацевтического качества или экстрактов с низким содержанием Δ9-тетрагидроканнабинола, поскольку считается, что каннабидиол ослабляет потенциальные интоксикационные ­эффекты Δ9-тетрагидроканнабинола (Hu­estis, 2007).

На данный момент нет опубликованных данных исследований долгосрочной безопасности использования каннабидиола фармацевтического уровня или экстракта всего растения каннабиса с преобладанием канна­бидиола у детей, поэтому авторы отме­чают, что необходимо провести углубленный анализ потенциальных ­последствий приема каннабиноидов и потенциального вреда для развития нервной системы от неконт­ролируемых приступов.

К примеру, только в рамках трех ­исследований, посвященных оценке ­эффективности каннабидиола у детей с фармакорезистентной эпилепсией, на сегодняшний день использовали данные электроэнцефалографии (ЭЭГ). В открытых исследованиях с участием детей с синдромом Драве B. McCoy etal. (2018) проводили по две 24-часовых записи в рамках видео-ЭЭГ-­мониторинга 16 участникам. Одну делали до начала приема экстракта всего растения каннабиса, а другую — при использовании максимальной дозы такого экстракта. Записи показали, что индекс спайков в секунду снизился с 0,09 до 0,06 (р = 0,022), причем у 10 участников наблюдалось значимое ­снижение. По мнению авторов, су­ществует корреляция между снижением индекса спайков в секунду на ЭЭГ и снижением частоты приступов. Было отмечено незначительное уменьшение проявлений электрографических паттернов припадков.

Так, в ретроспективном обзоре данных детей с фармакорезистентной эпилепсией, принимающих каннабидиол фармацевтического уровня, были проанализированы ЭЭГ-записи 20 участников. Как сообщают авторы, каннабидиол может улучшать или не улучшать фоновую активность ЭЭГ и частоту эпилептиформных разрядов. При этом улучшение записи ЭЭГ не обязательно коррелирует с уменьшением частоты клинических приступов (Neubauer, 2018).

R. J. Huntsman etal. (2019) сообщили, что у шести из семи участников, которые принимали экстракт всего растения каннабиса с соотношением Δ9-тетрагидроканнабинола и каннабидиола 1: 20 в рамках исследования эффективности каннабидиола у детей с фармако­резистентной эпилептической энцефалопатией, отмечалось улучшение фоновой активности ЭЭГ. У трех участников также улучшился индекс спайков ЭЭГ с исчезновением паттерна непрерывной спайк-волновой активности во время сна.

В заключение авторы отмечают, что хотя все исследования с использованием каннабиса при эпилепсии были многообещающими, их резуль­таты следует интерпретировать очень осторожно. На данный момент фармако­кинетика, долгосрочные побочные ­эффекты, указанные типы эпилеп­сии и приступов, дозирование каннабидиола и других каннабиноидов остаются не­определенными. По имеющимся на текущий момент данным, каннабидиол, вероятно, эффективен при лечении различных форм эпилепсии, но нет ­достоверных данных о том, ­является ли он более безопасным, чем стандартные медицинские методы терапии. Результаты наблюдения врачей XIX и начала XX веков показывают, что экстракты цельного растения конопли могут быть эффективными в борьбе с эпилепсией. А в сочетании с данными недавно проведенных открытых исследований это может указывать на более высокую эффективность сложных комби­наций различных каннабиноидов, чем одного каннабидиола, в качестве противоэпилептических средств.