скрыть меню

Новое в эпилептологии

страницы: 10-12

Ю.А. Бабкина, к.мед.н., врач функциональной диагностики, Лужицкий медицинский центр, г. Любань (Польша). Научный сотрудник медицинского центра «НЕЙРОН», г. Харьков.
babkina-229x300.jpg

Ю.А. Бабкина

Материал публикуется при поддержке Украинской противоэпилептической лиги.

Адрес для корреспонденции: paraboloid@i.ua

Уважаемые коллеги, предлагаем вашему вниманию продолжение обзора статьи «Cannabis for Pediatric Epilepsy» авторов R. J. Huntsman, R. Tang-Wai, A. E. Shackelford, опубликованной в журнале Journal ofClinical Neurophysiology (2020 January; 37 (1): 2–8). Начало этого обзора изложено в предыдущем номере журнала «Нейро­News» (2020; 3 (114): 8–10).

Доклад доктора S. W. Gupta в издании Cable News Network привел к возрождению интереса к применению каннабиса у детей с фармакорезистентной эпилепсией. В результате было осуществлено несколько недавних исследований, посвященных оценке эффективности каннабиса у пациентов этой популяции, но большинство из них были ретроспективными, проводились без ослепления или без конт­роля. В частности, проведено лишь несколько проспективных двойных слепых исследований с конт­ролем плацебо, в кото­рых использовался высокоочищенный ­каннабидиол фарма­цевтического класса Эпидиолекс (Epidiolex). Сообщалось о возможном предвзятом отношении родителей к вли­янию каннабиса на детей с эпилепсией, поскольку результаты тера­пии гораздо чаще оце­нивались как ­положительные родителями, пере­ехавшими с детьми в Колорадо, чем теми, кто изна­чально там проживал (Press etal., 2015).

Недавно были опубликованы результаты рандомизированных контро­лированных плацебо клинических ­испытаний эффек­тивности каннабидиола фар­мацевтической категории (Epidiolex, GWPharma) у детей с синдромами Драве и Леннокса–Гасто. Они показали общее преимущество канна­бидиола фармацевтического качества, хотя наблюдался также значительный эффект плацебо. Первая публикация была посвящена результатам открытого исследования эффективности препарата Эпидиолекс у пациентов с фармако­резистентной эпилепсией, в котором участвовали взрослые и дети (многие с синдро­мом Драве или Леннокса–Гасто). А именно зарегистрировано 162 участника, кото­рым был назначен Эпидиолекс в возрастающих дозах (до 50 мг канна­бидиола в день) в до­полнение к ранее использованной противоэпилептической терапии.

После 12 недель лече­ния каннабидиолом (по сравнению с исходным уровнем) авторы сообщили о сниже­нии проявле­ний моторных судорог в сред­нем на 36,5 %— меж­квартильный интервал 0–64 (Devinsky etal., 2016).

В ходе этого изучения 48 пациентов были привлечены к участию в исследовании балльной оценки изме­нений ­качества жизни при детской эпилепсии. Данная оценка, по мнению лиц, обеспечивающих уход за детьми, повысилась в диапазоне от 8,2 до 9,9 балла во время исследования с улучшениями в нескольких подклассах, включая память, когнитив­ные функции, энергию/усталость, социальное взаимодействие и поведение. Прогресс в показателях качества жизни при детской эпилепсии не коррелировал с уменьшением час­тоты приступов (Rosenberg etal., 2017).

O. Devinsky etal. (2017) сообщили о результатах двойного слепого рандомизированного исследования контролированного плацебо, в котором оценивали эффективность препарата Эпидиолекс для конт­роля судорог у пациентов с синдромом Драве. В этом исследовании приняли участие 120 детей и лиц молодого возраста. Они были рандомизированы для получения плацебо или каннабидиола фармацевтической категории (Эпидиолек).

У лиц, которые получали каннаби­диол, средняя частота ежемесячных приступов снизилась с 12,4 в начале исследова­ния до 5,9 при получении каннабидиола в полной дозе. Тогда как у участников в группе плацебо не наблюдалось значительного снижения средней ежемесячной частоты приступов — 14,9 в начале и 14,1 в конце исследования. Скорректированная разница медиан для каннабидиола и плацебо составила -22 (р = 0,01). Доля пациентов, у которых час­тота припадков снизилась по меньшей мере на 50 %, составила 43 % в группе принимавших каннабидиол и 27 % в группе плацебо (отношение шансов 2,00; доверительный интервал 95 % 0,93–4,30; p = 0,08) (Devinsky et al., 2017).

Еще одно исследование было посвящено оценке эффективности препарата Эпидиолекс при атонических припадках у пациентов с синдромом Ленокса–Гасто. В этои двойном слепом исследовании с конт­ролем плацебо был задействован 171 пациент: 86 полу­чали каннабидиол, а 85 — плацебо. Средняя величина снижения частоты атонических припадков по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения составила 43,9 % участников, принимавших каннабидиол, и 21,8 % — плацебо (Thiele etal., 2018).

Кроме того, в обоих клинических испытаниях с использованием препарата Эпидиолекс было зафиксировано значительное количество участников, ­сообщавших о побочных эффектах, а именно: сонливости, усталости, диарее, рвоте и снижении аппетита (Devinsky etal., 2017; Thiele etal., 2018).

Это могло быть следствием короткой продолжительности фазы тит­рования в начале каждого из указанных исследований. Систематический обзор данных 17 наблюдательных исследований показал, что каннабидиол в дозе 20 мг/кг в день был более эффективен, чем плацебо. В частности, у 48,5 % пациентов фиксировалось снижение проявлений судорог на 50 %, а показатели качества жизни при детской эпилепсии улучшились на 55,8 %. Серьезные нежелательные явления отмечались у 2,2 % пациентов (Stockings et al., 2018).

В другом систематическом обзоре были проанализированы данные четы­рех клинических испытаний препарата Эпидиолекс у детей с фармакорезистентными синдромами Леннокса — Гасто и Драве. Средняя разница частоты приступов между пациентами, принимавшими плацебо и каннабидиол в дозе 20 мг/кг в день, составила 19,9 % в пользу последнего. Кроме того, снижение частоты приступов на 50 % (для всех типов приступов) составило 37,2 % на фоне терапии каннабидиолом и 21,2 % — на фоне приема плацебо (Lattanzi etal., 2018).

Из-за финансовых или нормативных ограничений многие пациенты не могут получить доступ к каннабидиолу фармацевтического качества, и поэтому ­вынуждены использовать масляные экстракты каннабидиола или кустарные продукты.

A. Suraev etal. (2018) сообщили, что большинство кустарных экстрактов каннабиса, используемых в австралийских семьях для лечения детей с эпилепсией, содержали низкие концен­трации каннабидиола, тогда как Δ9-тетрагидроканнабинол присутствовал почти в каждом образце. Ни в одном из исследований не определяли сывороточные уровни каннабидиола.

Большинство исследований, в которых изучалась эффективность экстракта всего растения каннабиса (whole-plant extract) при эпилепсии, показали его эффективность в снижении проявлений судорог и улучшении качества жизни у детей с эпилепсией.

M. Tzadok etal. (2016) при исследовании 74 детей с фармакорезистентной эпилепсией сообщили, что применение экстракта всего растения каннабиса, содержащего каннабидиол и Δ9-тетра­гидроканнабинол в соотношении 20:1, вызвало уменьшение частоты приступов у 89 % лиц, при этом у 43 % снижение составляло более 50 %. Пять участников сообщили об обострении судорог, что привело к их выходу из исследования. Также улучшения были отмечены в отно­шении качества сна, поведения, речи, общения и моторики (Tzadok etal., 2016).

Результаты ретроспективного иссле­дования эффективности кустарных препаратов каннабидиола у детей с эпилепсией продемонстрировал, что добавление данного вещества способствовало уменьшению частоты припадков более чем на 50 % у 39 % пациентов, а у 10 % был достигнут конт­роль припадков (Porcari etal., 2018).

При анализе подгрупп выявлено, что одновременное применение клобазама и каннабидиола не потенцировало противоэпилептического действия, но сопровождалось меньшим улучшением состояния внимания и вербальных ­взаимодействий у пациентов по сравнению с теми, кто не принимал клобазам (8 против 14 %).

Так, в проспективном открытом исследовании B. McCoy etal. (2018) при использовании экстракта всего растения каннабиса с соотношением Δ9-тетрагидроканнабинола и каннабидиола 2:100 у 20 детей с синдромом Драве отмечалось среднемесячное снижение количества моторных припадков на 70,6 % в течение 20-недельного периода наблюдения. Авторы также сообщили об улучшении показателей качества жизни и электроэнцефалографической (ЭЭГ) картины. Неблагоприятные события в течение периода титрования были аналогичны тем, о которых свидетельствовали результаты других исследований (McCoy etal., 2018). В настоящее время в Саскачеване (провинция Канады) проводится многоцентровое проспективное открытое исследование фазы 1 с повышением дозы, в котором изучают эффективность экстракта всего растения каннабиса с соотношением Δ9-тетрагидроканнабинола и каннабидиола 1:20 при фармакоре­зистентной эпилептической энцефало­патии (Reithmeier etal., 2018). Предварительные данные семи участников показали, что все они имели улучшения по показателям частоты припадков и качества жизни при детской эпилепсии, а также по ЭЭГ картине.

Даже при максимальной дозе экстракта всего растения каннабиса концентрации Δ9-тетрагидроканнабинола в сыворотке крови оставались ниже токсических. Предварительные данные свидетельствуют о том, что эффективная и переносимая начальная целевая доза каннабидиола составляет от 5 до 6 мг на кг массы тела в сутки. У большинства участников наблюдалась линейная фармако­кинетика каннабидиола не­зависимо от дозы, и только у одного — нелинейная, когда дозы каннабидиола превышали 8–9 мг на кг массы тела в день, что предполагает осторожность при использова­нии более высоких доз данного вещества. В частности, продолжение уменьшения частоты приступов и улучшения показателя качества жизни при детской эпилепсии у трех участников после прекращения применения экстракта всего растения каннабиса позволяет предположить возможный устойчивый противосудорожный эффект препарата (Huntsman et al., 2019).

C. Chiron etal. (2000) исследовали эффекты стипентола у пациентов с синдромом Драве в двойном слепом рандо­мизированном исследовании с контро­лем плацебо и показали, что час­тота ответов на стипентол была выше, чем в исследованиях с при­менением препарата Эпидиолекс, при гораздо более низком уровне ответа на плацебо. В двойном слепом рандо­мизированном исследовании с конт­ролем плацебо у пациентов с синдро­мом Леннокса–Гасто руфинамид способствовал уменьшению частоты атонических припадков, аналогичному тому, которое наблюдалось при исследовании эффективности препарата Эпидиолекс. При этом медиана показателя снижения судорог в группе плацебо была высокой, что указывает на значительное влияние предвзятости наблюдателей (Glauser etal., 2008).

К примеру, B. McCoy etal. (2018) сообщили о гораздо более высокой, чем ожида­лось, частоте ответов при использова­нии экстракта всего растения канна­биса с низким содержанием Δ9-тетрагидроканнабинола у детей с ­фармакорезистентной эпилептической энцефалопатией.

Очевидное превосходство эффективности такого экстракта дает осно­вания предполагать наличие синерге­тического действия различных каннабиноидов, обусловливающего больший клинический эффект по сравнению с использованием каннабидиола фармацевти­ческого уровня (Russo and Taming, 2011; Williamson, 2001).

Метаанализ, посвященный сравне­нию эффективности каннабидиола фармацевтического уровня и экстракта всего растения каннабиса, согласно результатам клинических исследований, по­лученных на сегодняшний день, пока­зал, что у детей, принимавших экстракт всего растения каннабиса, снижение ­частоты приступов было более значимым по сравнению с теми, кто ­использовал каннабидиол фармацев­тического уровня (71 против 46 %; p < 0,0001) (Pam­plona etal., 2007).

В настоящее время врачи и регулирующие органы по-прежнему испытывают серьезную обеспокоенность по поводу потенциальных вредных воздействий производных каннабиса у детей. Так, особую озабоченность вызывает потенциал интоксикации Δ9-тетрагидроканнабинолом и его влияние на развитие мозга. Хотя в большинстве педиатрических исследований эпилепсии отмечали высокую частоту побочных эффектов у детей, принимающих каннабис (51 %), эти побочные явления были незначительными. Они включали сонливость, усталость и желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота, диарея и снижение аппетита. К редким, но потенциально серьезным побочным реакциям относились повышение уровня активности ферментов печени (особенно у детей, одновременно принимающих вальпроевую кислоту), ухудшение проявлений судорог и изме­нения в формуле крови.

Исследователи к тому же отмечают удивительный факт: частота побочных эффектов была выше у пациентов, принимающих каннабидиол фармацевтического уровня, по сравнению с теми, кто использовал экстракт всего растения каннабиса (Pamplona etal., 2007). Кроме того, среди исследователей высказывались предположения о том, что это могло быть следствием быстро­го титрования дозы, используемого в изучениях действия каннабидиола фармацевтического уровня (Devinsky etal., 2017; Thiele etal., 2018).

Из шести участников, кото­рые ­завершили прием каннабидиола в ­рам­­ках исследования CARE-E (Cannabidiol in Children with Refractory Epileptic Encephalopathy study), только у двух установлено устойчивое состояние плазмы. Концентрации Δ9-тетрагидроканнабинола оставались низкими даже при соотношении Δ9-тетрагидроканнабинол: каннабидиол = 1: 20 в экстракте всего растения каннабиса при дозировании от 10 до 12 мг на кг массы тела в сутки. Интоксикация от Δ9-тетрагидро­каннабинола маловероятна при использовании каннабидиола фармацевтического качества или экстрактов с низким содержанием Δ9-тетрагидроканнабинола, поскольку считается, что каннабидиол ослабляет потенциальные интоксикационные ­эффекты Δ9-тетрагидроканнабинола (Hu­estis, 2007).

На данный момент нет опубликованных данных исследований долгосрочной безопасности использования каннабидиола фармацевтического уровня или экстракта всего растения каннабиса с преобладанием канна­бидиола у детей, поэтому авторы отме­чают, что необходимо провести углубленный анализ потенциальных ­последствий приема каннабиноидов и потенциального вреда для развития нервной системы от неконт­ролируемых приступов.

К примеру, только в рамках трех ­исследований, посвященных оценке ­эффективности каннабидиола у детей с фармакорезистентной эпилепсией, на сегодняшний день использовали данные электроэнцефалографии (ЭЭГ). В открытых исследованиях с участием детей с синдромом Драве B. McCoy etal. (2018) проводили по две 24-часовых записи в рамках видео-ЭЭГ-­мониторинга 16 участникам. Одну делали до начала приема экстракта всего растения каннабиса, а другую — при использовании максимальной дозы такого экстракта. Записи показали, что индекс спайков в секунду снизился с 0,09 до 0,06 (р = 0,022), причем у 10 участников наблюдалось значимое ­снижение. По мнению авторов, су­ществует корреляция между снижением индекса спайков в секунду на ЭЭГ и снижением частоты приступов. Было отмечено незначительное уменьшение проявлений электрографических паттернов припадков.

Так, в ретроспективном обзоре данных детей с фармакорезистентной эпилепсией, принимающих каннабидиол фармацевтического уровня, были проанализированы ЭЭГ-записи 20 участников. Как сообщают авторы, каннабидиол может улучшать или не улучшать фоновую активность ЭЭГ и частоту эпилептиформных разрядов. При этом улучшение записи ЭЭГ не обязательно коррелирует с уменьшением частоты клинических приступов (Neubauer, 2018).

R. J. Huntsman etal. (2019) сообщили, что у шести из семи участников, которые принимали экстракт всего растения каннабиса с соотношением Δ9-тетрагидроканнабинола и каннабидиола 1: 20 в рамках исследования эффективности каннабидиола у детей с фармако­резистентной эпилептической энцефалопатией, отмечалось улучшение фоновой активности ЭЭГ. У трех участников также улучшился индекс спайков ЭЭГ с исчезновением паттерна непрерывной спайк-волновой активности во время сна.

В заключение авторы отмечают, что хотя все исследования с использованием каннабиса при эпилепсии были многообещающими, их резуль­таты следует интерпретировать очень осторожно. На данный момент фармако­кинетика, долгосрочные побочные ­эффекты, указанные типы эпилеп­сии и приступов, дозирование каннабидиола и других каннабиноидов остаются не­определенными. По имеющимся на текущий момент данным, каннабидиол, вероятно, эффективен при лечении различных форм эпилепсии, но нет ­достоверных данных о том, ­является ли он более безопасным, чем стандартные медицинские методы терапии. Результаты наблюдения врачей XIX и начала XX веков показывают, что экстракты цельного растения конопли могут быть эффективными в борьбе с эпилепсией. А в сочетании с данными недавно проведенных открытых исследований это может указывать на более высокую эффективность сложных комби­наций различных каннабиноидов, чем одного каннабидиола, в качестве противоэпилептических средств.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2020 Год

Содержание выпуска 10 (121), 2020

  1. Ю. А. Бабкина

  2. І. Я. Пінчук, М. Ю. Полив’яна

  3. В. Я. Пішель, Т. Ю. Ільницька, С. А. Чумак, Н. М. Степанова, Ю. В. Ячнік

  4. Т. Ю. Ільницька, Ю. М. Ящишина, Жерард Батчер, Ольга Сушко

  5. Ю. О. Сухоручкін

  6. Т. М. Слободін, Н. О. Михайловська

Содержание выпуска 9 (120), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Т.І. Негрич

  3. В. И. Харитонов, Д. А. Шпаченко, Т. И. Бочарова

  4. P. Fusar-Poli, M. Solmi, N. Brondino et al.

Содержание выпуска 8 (119), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Т. Скрипник

  3. Л. О. Герасименко

  4. Я. Є. Саноцький, Т. М. Слободін, Л. В. Федоришин, В. В. Білошицький, І. Р. Гаврилів, А. В. Гребенюк, І. Б. Третяк, С. В. Фєдосєєв

  5. Г. М. Науменко

  6. С. А. Мацкевич, М. И. Бельская

Содержание выпуска 7 (118), 2020

  1. Герхард Дамманн, Вікторія Поліщук

  2. М. М. Орос, О. О. Орлицький, О. С. Вансович, С. Р. Козак, В. В. Білей

  3. С. Г. Бурчинський

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 6 (117), 2020

  1. Ю.А. Бабкіна

  2. Д. А. Мангуби

  3. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. В. І. Коростій, І. Ю. Блажіна, В. М. Кобевка

  5. Т. О. Студеняк, М. М. Орос

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Выпуски текущего года