Хвороба Крейтцфельдта–Якоба

 

 

 

Хвороба Крейтцфельдта–Якоба — це прогресуюче нейродегенеративне захворювання, що ­переважно вражає ­структури головного мозку. Її спричинюють пріони, які накопичуються в людському організмі. ­Уперше це захворювання описали 1920 р. німецькі неврологи Ганс Герхард Крейтцфельдт та Альфонс Якоб [4].

Пріони — це особ­ливі патогенні білки, які призводять у людини до таких пато­логічних ­станів, як хвороба Крейтцфельдта–­Якоба, синдром Герстма­на—Штройслера—Шейнкера (GSS), фатальна інсомнія та куру (тремтяча хвороба) [4]. ­Серед пріо­нових ­захворю­вань найпоширеніша хвороба Крейтцфельдта–­Якоба [4, 17]. Як інфекційні агенти білкової ­природи, пріони є збудника­ми цієї патології, вони утворюються з ­білка PrPC, який у нормі міститься в мембранах багатьох ­клітин, переважно нейронів і клітин кровотворної тка­нини. ­Нормальний білок PrPC кодується ­геном PRNP, що розташований на короткому ­плечі ­13-го локусу 20-ї хромосоми (рис. 1) [1, 11].

У разі хвороби Крейтцфельдта–Якоба нормальний білок PrPC змінює свою структуру та перетворюється на пато­логічний пріоновий білок PrPSc, який і спричинює захворювання. Це відбувається внаслідок мутації гена PRNP, що зумовлює ендогенний синтез патологічного пріонового білка PrPSc із подальшим його накопиченням в орга­нізмі та ураженням головного мозку, або внаслідок потрапляння до організму людини білка PrPSc екзогенного поход­жен­ня, під впливом якого нормальний білок PrPC перетворюється на пато­логічний, і його накопичення також призводить до ураження центральної нервової системи (ЦНС).

Рисунок 1. Схема розташування локусу мутантного гена,
який відповідає за синтез патологічного пріонового
білка
PrPSc

 

Рисунок 1. Схема розташування локусу мутантного гена,
який відповідає за синтез патологічного пріонового
білка
PrPSc

Патологічний білок PrPSc (на відміну від нормального PrPC) стійкий до нагрівання, іонізуючого випроміню­вання та багатьох хімічних речовин. Є кілька шляхів потрапляння патологічного пріонового білка до ЦНС людини, що своєю чергою визначається типом хвороби Крейтцфельдта–­Якоба.

Клінічно виділяють спорадичний, ­спадковий, ятрогеновий та новий варіанти захворювання. При спорадичній (класичній) формі патологічний пріо­новий білок PrPSc утворюється в головному ­мозку внаслідок спонтанної мута­ції гена PRNP [20].

Згаданий тип є найчастішим з усіх ­варіантів (­близько 90 % випадків) [14]. Частота хвороби Крейтц­фельдта–­Якоба у світі становить ­приблизно ­1,5-2,0 випадки на 1 млн населення за рік [14]. При спадковій формі мута­ція гена PRNP передається за аутосомно-­домінантним ­типом.

Ятрогеновий варіант зумовлений ­потраплянням до організму пацієнта патологічного пріо­нового білка під час пересадки рогівки інфікованої ­особи, пластики ­твердої мозкової оболонки з використанням ­матеріалу інфікованого донора за нейро­хірургічних втручань, а також у разі введення гормону ­росту, отриманого з гіпофізів зараженої великої рогатої худоби. Ця форма захворювання зараз практично не ­фіксується. ­Новий варіант ­хвороби Крейтцфельдта–Якоба був описа­ний в осіб, які вживали м’ясо та мозок інфікованої пріоно­вим білком PrPSc великої рогатої ­худоби.

Функція нормального білка PrPC достовірно не встановлена, але є гіпотеза, що він залучений до формування ­довгострокової пам’яті [16]. Пріоновий білок PrPSc має здатність змінювати просторову структуру нормального PrPC, перетворюючи його в такий спосіб на патологічний; ­внаслідок чого відбувається «розмноження» білкових молекул [20]. Потрапляючи до клітин головного мозку, пере­важно нейронів кори та базальних ядер, патологічний ­білок PrPSc вбудовується в мембрану клітини, змінюючи її структуру. Клітина, намагаючись ліквідувати патологічний агент на її мембрані, синтезує кисневмісні сполуки, що мають зруйнувати пріон, але останній блокує вихід окиснювальних сполук із клітини і вони починають руйну­вати її зсередини. Після чого кисневмісні речовини, які ­вивільнилися, починають пошкоджувати сусідні клітини. Це призводить до загибелі клітин і розвитку цитотоксичного набряку, що лежить в основі патогенезу ­хвороби Крейт­цфельдта–Якоба [18]. Цей цитотоксичний набряк у клітинах кори головного мозку та базальних ядрах ­легко можна виявити за наявністю обмеження дифузії, що добре помітно під час проведення дифузійно-зваженої магнітно-­резонансної томографії (МРТ) (рис. 3).

Основними клінічними ознаками хвороби Крейтцфельдта–Якоба є неухильно прогресуюча тотальна демен­ція, яка включає кірковий і лобно-підкіровий типи, ураження екстра­пірамідної системи у вигляді міоклоній, ­хореоатетозу. Часто спостерігають і мозочкові розлади у вигляді мозочкової атаксії, дисметрії та інтенційного тремору. Досить типовими є пірамідні розлади у ­вигляді пірамідної недостатності, центральних парезів кінцівок. Але провідний клінічний синдром — деменція, яка ­доволі швидко прогресує та призводить до ­інтелектуального «спустошення» пацієнта. Інколи фіксують зорові порушення, за типом зорової агнозії, звуження чи випадіння полів зору. Кірковий тип деменції виражається у ­вигляді апраксії, акалькулії, аграфії, елементів афазії, дисмнес­тичних порушень, особливо фіксаційної амнезії, зоро­вої ­агнозії. При лобно-підкірковій деменції відбувається зниження уваги, порушення ініціативи та послідовності програми виконання дій. Типовим симптомом також є зниження критики та усвідомлення свого ­захворювання.

Хвороба Крейтцфельдта–Якоба має чотири періоди розвитку симптомів:

1. Продромальний — ­неспецифічні ознаки, такі як загальна слабкість, роздратованість, порушення сну, немотивована агресія чи апатія.
2. Початковий — поява неврологічних розладів, зокрема помірне зниження пам’яті та уваги, зорові порушення, пірамідні ознаки, міоклонії.
3. Розгорнутий — виражені клінічні ознаки ­хвороби, наявність ­швидко прогресуючої тотальної ­деменції, пірамідних, екстра­пірамідних, мозочкових і зорових розладів.
4. Термінальний (провісник швидкої смерті) — повна інвалідизація пацієнта, можливі розлади вітальних функцій.

Діагностичні критерії хвороби Крейтцфельдта–Якоба

Установлення діагнозу хвороби Крейтцфельдта–Якоба

Для хвороби Крейтцфельдта–Якоба характерні:

1) неврологічна та морфологічна, зокрема патоморфологічна та нейрорадіологічна симптоматика;

2) виявлення протеазорезистентної форми білка PrP (за даними імунного блотингу);

3) наявність скрепі-асоційованих фібрил.

Вірогідний діагноз хвороби Крейтцфельдта–Якоба

Для підтвердження діагнозу наявні:

1) прогресуюча деменція;

2) характерний патерн при проведенні електроенцефало­графії (ЕЕГ);

3) щонайменше два симптоми з наведених нижче:

• міоклонії;
• зорові розлади;
• мозочкові порушення;
• пірамідні та екстрапірамідні розлади;
• акінетичний аутизм.

Імовірний діагноз хвороби Крейтцфельдта–Якоба

Найбільш імовірний діагноз за:

1) прогресуючої деменції;

2) нетипових змін при проведенні ЕЕГ (або без ЕЕГ);

3) щонайменше двох симптомів із наведених нижче:

• міоклонії;
• зорові розлади;
• мозочкові порушення;
• пірамідні та екстрапірамідні розлади;
• акінетичний аутизм;
• тривалість хвороби до двох років.

Клінічний випадок

Анамнез життя та захворювання

Чоловік 50 років, водій вантажного ­транспорту. Прибув на обстеження через скарги дружини щодо ­різкого ­зниження пам’яті, порушення впізнавання знайомих, неможливість порахувати невеликі суми грошей та орієнтуватися у власному помешканні.

Ці симптоми виникли близько трьох місяців тому і до моменту звернення до ­медичного закладу, досить швидко прогресували.

Через виражене порушення виконання професійних обов’язків і неможливість керувати автомобілем ­чоловіка ­звільнили з роботи.

Спадковий та епідеміо­логічний анамнез не обтяжені.

Психічний статус

Свідомість ясна, за шкалою Глазго 15 балів. Орієнтування в часі, просторі та власній особистості збережені, пацієнт правильно називає своє прізвище, ім’я, дату (­число, місяць, рік) і місце свого перебування, але перед кожною відповіддю замислюється впродовж кількох ­секунд. Чоловік не в змозі виконати прості математичні завдання (від ста відняти сім, до трьох додати два тощо); наявне виражене порушення запам’ятовування трьох прос­тих слів, які він може повторити за лікарем, проте не може відтворити їх за хвилину. Наявне виражене порушення просторової орієнтації частин тіла, яке проявля­ється неможливістю імітувати за лікарем прості жести рукою за типом «кулак-ребро-долоня».

Під час нейропсихологічного тестування за короткою шкалою оцінювання психічного статусу (MMSE) ­пацієнт мав 10 балів із 30 можливих, а за шкалою «батарея тестів на лобну дисфунк­цію» (FAB) — 5 балів із 18.

Неврологічний статус

Очні щілини симетричні, зіниці округлої форми, відносно симетричні; пряма та співдружня реакція зіниць на світло збережена; акомодація та конвергенція не порушені; рухи очних яблук збережені повною мірою, ністагм не спостерігається.

Мімічні м’язи симетричні з обох боків, їхні рухи збере­жені повною мірою, надбрівний і мигальний ­рефлекси симетричні з обох боків. Язик розташований по серединній лінії, без ознак атрофії та фасцикуляцій. ­Піднебінний і глотковий рефлекси збережені. Позитивний рефлекс Марінеску–Радовичі з обох боків.

Тонус м’язів кінцівок у межах норми. Активні рухи в кінцівках збережені, сила м’язів у руках і ногах становить 5 балів. Сухожильні рефлекси підвищені, наявні пато­логічні стопні рефлекси Бабінського та Росолімо з обох боків і кистьові рефлекси Росолімо–­Вендеровича, Гофмана. Наявний інтенційний тремор у верхніх кінцівках і дисметрія під час виконання пальце-­носової проби. Спос­терігаються раптові міоклонічні гіперкінези в ­м’язах рук. Менінгеальні ознаки негативні.

Результати МРТ-дослід­жен­ня головного мозку

На серіях МР-томограм головного мозку ­візуа­лізується патологічна гіперінтенсивність сигналу переважно від кори лобних і тім’яно-потиличних відділів, а також голо­вок хвостатих ядер і латеральних відділів таламусів на T2/Flair-зважених зображеннях (рис. 2).

Рисунок 2. Результати МРТ головного мозку в режимі Т2/Flair (наявна патологічна гіперінтенсивність сигналу переважно від кори лобних і тім’яно-потиличних відділів, а також головок хвостатих ядер і латеральних відділів таламусів; локальна помірна атрофія кори тім’яно-потиличних відділів у вигляді зменшення об’єму звивин і розширення борозен відповідних часток головного мозку)

 

Рисунок 2. Результати МРТ головного мозку в режимі Т2/Flair (наявна патологічна гіперінтенсивність сигналу переважно від кори лобних і тім’яно-потиличних відділів, а також головок хвостатих ядер і латеральних відділів таламусів; локальна помірна атрофія кори тім’яно-потиличних відділів у вигляді зменшення об’єму звивин і розширення борозен відповідних часток головного мозку)

Гіпер­інтенсивні ділянки демонструють обмеження ­дифузії при дифузійно-зваженій МРТ, що є наслідком ­цитотоксичного набряку внаслідок загибелі клітин під ­впливом пріонів (рис. 3).

Рисунок 3. Результати візуалізації головного мозку в режимі дифузійно-зваженої МРТ (наявне обмеження дифузії переважно від кори лобних і тім’яно-потиличних відділів, а також головок хвостатих ядер і латеральних відділів таламусів)

 

Рисунок 3. Результати візуалізації головного мозку в режимі дифузійно-зваженої МРТ (наявне обмеження дифузії переважно від кори лобних і тім’яно-потиличних відділів, а також головок хвостатих ядер і латеральних відділів таламусів)

Для хвороби Крейтцфельдта–­Якоба також характерна помірна атрофія кори великих півкуль у вигляді зменшення об’єму звивин і розширення борозен відповідних часток головного мозку.

Результати ЕЕГ-дослід­жен­ня

ЕЕГ є важливим додатковим методом дослід­жен­ня біо­електричної активності кори головного мозку в ­пацієнтів із хворобою Крейтцфельдта–Якоба, що допомагає достовірно встановити діагноз. У таких осіб фіксують ­дифузну поліморфну повільно хвильову активність, на тлі якої можуть спостерігатися гострі хвилі (рис. 4).

Рисунок 4. Виражені дифузні зміни біоелектричної активності головного мозку, порушення основного фонового ритму у вигляд нерегулярної повільно хвильової активності, а також наявності білатеральної епілептиформної активності, переважно в лобних, центральних і тім’яних відведеннях, у вигляді спайків та гострих хвиль

 

Рисунок 4. Виражені дифузні зміни біоелектричної активності головного мозку, порушення основного фонового ритму у вигляд нерегулярної повільно хвильової активності, а також наявності білатеральної епілептиформної активності, переважно в лобних, центральних і тім’яних відведеннях, у вигляді спайків та гострих хвиль

Обґрунтування діагнозу

Діагноз — хвороба Крейтцфельдта–Якоба — установлений на підставі анамнезу, скарг, даних об’єктивного ­обстеження пацієнта (оцінювання його неврологічного ­статусу та нейропсихологічного тестування), функціональних методів (ЕЕГ) і методів візуалізації (МРТ голов­ного ­мозку).

Провідним синдромом у пацієнта є швидко прогре­суюча тотальна деменція, яка поєднується з наявними ­неврологічними розладами у вигляді уражень пірамідної та екстрапірамідної систем ЦНС, мозочковими розла­дами. Основним методом діагностики в цьому разі є МРТ головного мозку, яка демонструє типову картину, характерну для хвороби Крейтцфельдта–Якоба. ­Додатковими, проте важливими для діагностування згаданої патології є також дані ЕЕГ.

Висновки

Представлений клінічний випадок ­спорадичного ­варіанта хвороби Крейтцфельдта–Якоба є дуже рідкісним. Тому діагностика цього захворювання потребує від клініцистів — неврологів, радіологів і лікарів інших спеці­альностей — ­знання його симптомів та ­відповідних методів діагностики. Це зумовлено тим, що пацієнти з будь-яким варіантом хвороби Крейтцфельдта–­Якоба становлять потенційну небезпеку, оскільки пріони є пато­генними та вірулентними для людини, до того ж вони дуже ­стійкі до термічної обробки. Зараження людей може ­відбуватися через такі чинники пере­дачі інфекції, як ­медичні інструменти, контаміновані PrPSc і ­контакт­ні лінзи, що можуть містити пріон [21, 22].

Відповідно до правил безпеки інструменти, які контак­тували з пріон-інфекційним матеріалом, мають бути оброб­лені 1 М розчином гідроксиду нат­рію протягом години та автоклавовані за 132 °C упродовж години. ­Надалі вони можуть бути використані лише для ­роботи з тим самим ­пацієнтом чи з пріон-­інфікованими ткани­нами (у патолого­анатомічному бюро). Застосовувати їх для ­роботи з ­іншими пацієнтами заборонено [21, 22].

Література

1. Kovacs G. G., Budka H. Prion diseases: from protein to cell patho­logy. Am J Pathol. 2008.Vol. 172, № 3. Р. 555-565.

2. Kovacs G. G., Budka H. Molecular pathology of human prion ­diseases. Int J Mol Sci. 2009. Vol. 10. Р. 976-999.

3. Cuadrado-Corrales N., Jiménez-Huete A., Albo C. et al. Impact of the clinical context on the 14-3–3 test for the diagnosis of sporadic CJD. BMC Neurol. 2006. Vol. 6. Р. 25-29.

4. Geschwind M. D. Clinical trials for prion disease: difficult ­challenges, but hope for the future. Lancet Neurol. 2009. Vol. 8, № 4. Р. 304-306.

5. Will R. G. Acquired prion disease: iatrogenic CJD, variant CJD, kuru. Br Med Bull. 2003. Vol. 66. Р. 255-265.

6. Hsich G., Kenney K., Gibbs C. J. et al. The 14-3–3 brain protein in cerebrospinal fluid as a marker for transmissible spongiform ence­phalopathies. N Engl J Med. 1996. Vol. 335. Р. 924-930.

7. Chohan G., Pennington C., Mackenzie J. M. et al. The role of cerebro­spinal fluid 14-3–3 and other proteins in the diagnosis of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease in the UK: a 10-year review. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010. Vol. 81. Р. 1243-1248.

8. Collinge G., Gorham M., Hudson F. et al. Safety and efficacy of quinacrine in human prion disease (PRION-1 study): a patient-prefe­rence trial. Lancet Neurol. 2009. Vol. 8. Р. 334-344.

9. Zerr I., Kallenberg K., Summers D. M. et al. Updated clinical diag­nostic criteria for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Brain. 2009. Vol. 132. Р. 2659-2668.

10. Zerr I., Pocchiari M., Collins S. et al. Analysis of EEG and CSF 143-3 proteins as aids to the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology. 2000. Vol. 55. Р. 811-815.

11. Sanchez-Juan P., Bishop M. T., Croes E. A. et al. A polymorphism in the regulatory region of PRNP is associated with increased risk of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. BMC Med Genet. 2011. Vol. 12. 73 р.

12. Safar J., Wille H., Itri V. et al. Eight prion strains have PrP(Sc) molecules with different conformations. Nat. Med. 1998. Vol. 4. Р. 1157-1165.

13. Otto M., Cepek L., Ratzka P. et al. Efficacy of flupirtine on cognitive function in patients with CJD: A double-blind study. Neurology. 2004. Vol. 62. Р. 714-718.

14. Ludewigs H., Zuber C., Vana K. Therapeutic approaches for prion disorders. Expert Rev. Anti Infect Ther. 2007. Vol. 5. Р. 613-630.

15. Will R. G. Acquired prion disease: iatrogenic CJD, variant CJD, kuru. Br Med Bull. 2003. Vol. 66. Р. 255-265.

16. Shorter J., Lindquist S. Prions as adaptive conduits of memory and inheritance. Nature Reviews Genetics: journal. 2005, June. Vol. 6, № 6. Р. 435-450.

17. Зуев В. А., Завалишин И. А., Ройхель В. М. Прионные болез­ни человека и животных. Руководство для врачей. М: Медицина, 1999. 192 с.

18. Румболдт З. КТ и МРТ визуализация головного мезга. Подход на основе изображений: МЕДпресс-Информ, 2016. 424 с.

19. Осборн А. Г., Зальцман К. Л., Завери М. Д. Лучевая диагнос­тика. Головной мозг. Издательство Панфилова, 2016. 1216 с.

20. Eigen M. Prionics or the kinetic basis of prion diseases. Biophy­sical Chemistry. 1996. Vol. 63, № 1. A1-18.

21. Darbord J. Inactivation of prions in dialy medicine practice. Biomed Pharmacother. 1999. Vol. 53, № 1. Р. 34-38.

22. Jackson G. S., Collinge J. The molecular pathology of CJD: Old and new variants. J Clin Pathol Mol Pathol. 2001. Vol. 54. Р. 393-399.