Застосування неопіоїдних аналгетиків для лікування пацієнтів із хронічним болем

Хронічний біль зазвичай триває 3–6 місяців, він чинить суттєвий негативний вплив на якість життя пацієнтів і пов’язаний зі значним навантаженням на систему охорони здоров’я. Лікування хронічного болю — складний процес, пацієнти часто висловлюють занепокоєння щодо безпеки й довготривалої ефективності опіоїдів. Останнім часом активно досліджують альтернативні методи терапії. До вашої уваги представлено короткий огляд результатів порівняльного аналізу ефективності неопіоїдних аналгетиків при хронічному болю щодо їхнього впливу на функціонування, якість життя пацієнтів і несприятливих явищ, який було здійснено під егідою Агентства досліджень та оцінювання якості надання медичних послуг (AHRQ, 2020) для задоволення нагальної потреби в розумінні переваг/шкоди фармакологічного лікування неопіоїдними аналгетиками.

Хронічний біль може бути наслідком широкого спектра хвороб, серед яких основні соматичні ­стани чи захворювання, запалення у ­пошкодженій тканині та нейропатичний біль унаслідок ураження сомато­­­сенсорного компонента нервової системи.

Найпоширенішими неопіоїдними аналгетиками для фармакологічного лікування болю є нестероїдні протиза­пальні препарати (НПЗП), селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну (­СІЗЗСН), трициклічні антидепресанти, ацетамінофен, міорелак­санти та мемантин, ліки для місцевого застосування, ­як-от диклофенак, капсаїцин і лідокаїн, а також протисудомні засоби та антидепресанти.

Для ­відображення реальних клінічних ситуацій важливим є порівняння неопіоїдних аналгетиків між собою та з плацебо щодо ефекту різних дозувань і тривалості лікування при хронічних больових станах, зокрема нейро­патичного болю, фіброміалгії, запального артри­ту (як-от ревматоїдний), остеоартрозу, болю у попереку, ­хронічного головного болю, серпоподібно­клітинної анемії тощо.

Матеріали та методи дослід­жен­ня

Робоча група Агентства досліджень та ­оцінювання ­якості надання медичних послуг (AHRQ) ­виконала пошук матеріалів в електронних базах даних Ovid MEDLINE, Embase, PsycINFO, CINAHL, ­Центральному кокранівсь­кому реєстрі та Кокранівській базі даних систе­матичних оглядів із моменту їхнього ­створення до вересня 2019 р. Критерії включення передбачали дані рандомізованих конт­рольованих досліджень (РКД) трива­лістю не менш ніж три місяці. Наявні ­систематичні огляди досліджень меншої тривалості були переглянуті для узагальнення доказових даних. Результати досліджень оцінювали як «хороші», «задовільні» та «погані».

«Хороші» мали найнижчий ризик систематичної похибки та вважалися достовірними, «задовільні» — середню ймовірність систематичної похибки, але недостатню, щоб не брати до уваги результати, «погані» — суттєві ­недоліки, що передбачали наявність система­тичних похибок різного типу, які могли трансформувати отримані дані як недійсні.

Рівень доказовості оцінювали для кожного клінічного результату як «високий», «помірний», «низький» або «недостатній» (табл. 1).

Таблиця 1. Інтерпретація доказовості даних

Таблиця 1. Інтерпретація доказовості даних

Дослідники вивчали користь та шкоду від лікування тривалістю 3–6, 6–12 та ≥ 12 місяців відповідно. Також експерти аналізували демо­графічні характеристики учасників, ступінь і базові показники болю, країну випробування тощо.

Показники болю оцінювали за допомогою візуальної аналогової шкали (ВАШ) або числової рейтингової ­шкали (NRS) та зіставляли з іншими інструментами, як-от індекс виразності остеоартрозу Університетів Західного ­Онта­ріо та Макмастера. Зокрема, первинне поліпшення стану (зменшення болю) становило ≥ 30 %, вторинне — ­понад 30 % (або ≥ 50 %). Також брали до уваги комплекс­ний показник для конкретного клінічного стану за крите­ріями Американського коледжу ревматології (ACR), Міжнародного товариства з вивчення спондилоартриту (ASAS) та шкалою загального клінічного враження про вплив ліку­вання (CGIC).

Стан пацієнтів порівнювали за допомогою Європей­ського опитувальника щодо якості життя (EQ-5D) і сумарного показника для фізичного і психічного ­компонентів (PCS і MCS) анкети SF-36.

Результати дослід­жен­ня

Аналіз охоплював 184 РКД (із 217 публіка­цій) і п’ять систематичних оглядів, до яких ­увійшли 47 випробувань. Дані «низької», «задовільної» та «високої» якості ­отримали у 30, 129 і 25 дослід­жен­нях відповідно. Задовільні та хороші результати мали у 128 короткотривалих випробуваннях (від 3 міс. до < 6 міс.), 18 дослід­жен­­­­нях середньої тривалості (від 6 міс. до < 1 року) і дев’ятьох короткострокових (≥ 1 року). Було включено 32 РКД за ­участю осіб із нейро­патичним ­болем, 26 — із фіброміалгією, 59 — з остео­артрозом, 21 — із запальним артритом, сім — із ­болем у попереку та по ­одномуіз хронічним головним болем і серпо­подібноклітинною анемією. Додатково увійшли сім досліджень із залученням пацієнтів як із остео­артрозом, так із запальним артри­том, де оцінювали шкоду від лікування.

Переваги терапії

У пацієнтів із нейропатичним болем, переважно діабетичною периферичною нейропатією та/або постгерпетичною невралгією, у короткочасних РКД (n = 31) ефективності протисудомних препаратів габапентину енакарбілу, прегабаліну та оскарбазепіну виявили незначне зменшення болю без різниці між варіантами лікування (низький/недостатній рівень доказовості). Застосування антидепре­санту дулоксетину сприяло незначному полегшенню болю, ­поліпшенню функціонування та якості життя пацієнтів із діабетичною периферичною нейропатією (помірний/низький рівень дока­зовості). Пероральний спрей із тетрагідрокана­бінолом і кана­бідіолом мав суперечливий вплив на біль в осіб із розсіяним склерозом або алодинією (низький рівень доказо­вості). Зменшення болю за місцевого застосування капсаї­цину не було значущим (помірний рівень доказовості).

Дані РКД (n = 24) за участю ­пацієнтів із фіброміалгією продемонстрували незначне коротко- та середньострокове полегшення болю та поліпшення якості життя пацієнтів (і лише короткочасне поліпшення функціонування) при застосуванні СІЗЗСН мілнаципрану та дулоксетину. Використання антиконвульсантів прегабаліну і габапентину асоціювалося з короткочасним зменшенням болю та поліпшен­ням функцій, але не якості життя пацієнтів (помірний рівень доказовості). Порівняння дозувань не виявило різниці в результатах щодо полегшення болю. Коротко- та середньострокове лікування мемантином сприяло помірному зменшенню болю, поліпшенню функціонування та якості життя пацієнтів порівняно з плацебо (низький рівень доказовості).

У пацієнтів з остеоартрозом лікування НПЗП у коротко­строковій перспективі (44 РКД) було пов’язане з ­незнач­ним зменшенням болю (середній рівень доказовості) та поліпшенням функцій (високий рівень доказовості). Застосуван­ня топічного диклофенаку сприяло несуттєвому ­зниженню тяжкості болю. Терапія дулоксетином мала незначне зменшення виразності болю, поліпшення ­функціонування та якості життя пацієнтів (високий рівень доказовості). За використання ацетамінофену в будь-яких дозуваннях полегшення болю або ­поліпшення функцій не ­спостерігали (низький рівень доказовості). В осіб із запальним артри­том (30 РКД) НПЗП обмежено зменшили ознаки болю та поліп­шили функціонування (помірний рівень доказо­вості). У пацієнтів із болем у попереку (сім РКД) фіксува­ли незначне зменшення болю (помірний рівень ­доказовості).

Безпека лікування

Під час використання всіх класів препаратів ­частота серйозних несприятливих явищ була низькою. ­Шкоду від лікування антидепресантами оцінювали у 40 випробу­ваннях хорошої чи помірної якості. У 27 коротко- та серед­ньо­строкових дослід­жен­нях терапія згаданими препаратами призвела до помірного підвищення частоти абстинентного синдрому через несприятливі явища. Застосування СІЗЗСН було пов’язане з помірним і суттєвим зростанням частоти нудоти (незалежно від дозування) та надмірним потовиділенням. Приймання дулоксетину асоціювалося зі значущим дозозалежним посиленням седативного ефекту (помірний/низький рівень доказовості).

Безпеку під час короткочасного лікування антиконвульсантами аналізували у 32 дослід­жен­нях. Оксарбазепін призводив до суттєвого підвищення ризику абстинентного синдрому через несприятливі явища. Прегабалін і габапентин також були пов’язані з незначним зростанням ризику розвитку синдрому відміни через побічні реакції (вищий ризик в разі висхідного титрування дозування прегабаліну) та суттєвого збільшення розмитості зору, запаморочення, збільшення ваги, вплив на когнітивне функціонування. Застосування габапентину енакарбілу корелювало з нижчою ­ймовірністю помутніння зору, збільшенням маси тіла або впливом на когнітивну функцію. Використання ­прегабаліну зумовлювало значне підвищення ризику периферичного ­набряку та седації (помірний/низький рівень доказовості). Оцінювали безпеку під час лікування НПЗП у 79 досліджен­­нях у короткостроковій перспективі. Частота ­синдро­му скасування через несприятливі явища була ­незначно вищою за використання ібупрофену та диклофенаку, ­помірно вищою — за терапії напроксеном. Ризик розвитку серцево-­судинних подій не був суттєво більшим під час тера­пії НПЗП, але в разі застосування диклофенаку у вищих ­дозах дещо зростав, особливо за перші 6 місяців. Імовірність серйозних коронарних ускладнень була помірно вищою під час лікування диклофенаком і целекоксибом та суттєво вищою за терапії ібупрофеном. Різниці щодо серцево-судинних ­подій за призначення целекоксибу та неселективних НПЗП у середньо- та довгостроковій перспективі не вияв­лено (серед­ній рівень доказовості). Із боку верхніх відділів шлунково-­кишкового тракту ризик ­серйозних ускладнень помірно зростав при застосуванні диклофенаку та ­суттєво — за ібупрофену або напроксену, особ­ливо впродовж перших шести місяців. У середньостроко­вій перспективі виявлено ­знач­не збільшен­ня частоти випадків ураження печінки за тера­пії диклофенаком і напроксеном (помір­ний/низький рівень дока­зовості).

Ацетамінофен у коротко- або середньостроковій перспективі не чинив вплив на підвищення частоти синдрому скасування через несприятливі явища (три РКД) (низький рівень доказовості). Застосування пластиру з ­капсаїцином (8 %) протягом 60 хв у короткостроковій перспективі (три РКД) призводило до помірного збільшення ­випадків серйоз­них несприятливих явищ порівняно з 30 хв. Також викорис­тання капсаїцину корелювало зі значущим зростанням ризику виникнення болю в місці нанесення та несуттєвим збільшенням імовірності розвитку еритеми (помірний/низький рівень доказовості). Використання перорального розчину дронабінолу асоціювалося зі значним підвищенням частоти запаморочень, а перорального спрею з тетрагідроканабінолом і канабідіолом — синдромом скасування, запамороченням і нудотою (два РКД) (низький рівень доказовості).

Обговорення

Дослідники проаналізували та узагальнили дані щодо користі та шкоди застосування неопіоїдних аналгетиків у пацієнтів із хронічним болем неракового поход­жен­ня. Отримані висновки, згруповані залежно від больового синдрому, наведено у таблицях 2–5. У пацієнтів із нейропатичним болем, зокрема діабетичною периферичною нейро­патією та постгерпетичною неврал­гією, протисудом­ні засоби габапентин, прегабалін та окскарбазепін забезпе­чували незначне зменшення болю у короткостроковій перспективі. За використання габапентину функціонування не поліпшилося, а якість життя пацієнтів лишилася без змін при застосуванні всіх трьох препаратів. В осіб із діабе­тичною периферичною нейро­патією дулоксетин сприяв незначному полегшенню болю, поліпшував функції та якість життя пацієнтів. Пластир із капсаїцином чинив вплив на вираженість болю, проти ­незначного ефекту в разі постгерпетичної невралгії та невралгії, пов’язаної з ВІЛ. ­Обмежені дані про перо­ральний розчин дронабінолу та спрей із тетрагідрокана­бінолом/канабідіолом свідчили про суперечливі ­результати щодо впливу на біль (залежно від дозування) у пацієнтів із нейро­патією, асоційованою з розсіяним склерозом чи алодинією, та відсутність ефекту на функціонування або якість життя пацієн­тів у короткостроковій перспективі.

Таблиця 2. Ефекти антидепресантів, продемонстровані у контрольованих плацебо та прямих порівняльних дослідженнях

Таблиця 2. Ефекти антидепресантів, продемонстровані у контрольованих плацебо та прямих порівняльних дослідженнях

Таблиця 3. Ефекти антиконвульсантів, продемонстровані у контрольованих плацебо та прямих порівняльних дослідженнях

Таблиця 3. Ефекти антиконвульсантів, продемонстровані у контрольованих плацебо та прямих порівняльних дослідженнях

Таблиця 4. Ефекти нестероїдних протизапальних препаратів у контрольованих плацебо та прямих порівняльних дослідженнях

Таблиця 4. Ефекти нестероїдних протизапальних препаратів у контрольованих плацебо та прямих порівняльних дослідженнях

Таблиця 5. Ефекти інших препаратів, продемонстровані у контрольованих
плацебо дослідженнях

Таблиця 5. Ефекти інших препаратів, продемонстровані у контрольованих
плацебо дослідженнях

В осіб із фіброміалгією СІЗЗСН дулоксетин та мілнаципран зумовлювали несуттєве зменшення болю в ­коротко- та середньостроковій перспективі. Функціонування пацієнтів дещо поліпшувалося у коротко-, але не середньостроковій перспективі. Короткочасне лікування антиконвульсантами прегабаліном і габапентином сприяло незначному полегшенню болю та поліпшенню функцій, але не якості життя пацієнтів. Дані аналізу підгруп не підтвердили вплив ­конкретного препарату, дозування або якості дослід­жен­ня на ­отримані клінічні наслідки. Коротко- чи середньотривала терапія мемантином асоціювалася з помірним зменшенням болю, поліпшенням функціонування та якості життя пацієнтів. Результати щодо застосування циклобензаприну не продемонстрували вплив на біль у короткостроковій перспективі.

Пероральні НПЗП зменшували біль і поліпшували функціонування у пацієнтів з остеоартрозом у короткі терміни. Водночас наявні дані про те, що ці ефекти зберігаються за середньострокового лікування ­целекоксибом. Так, у випробуваннях за участю пацієнтів лише з болем у коліні та дослід­жен­нях належної якості спостерігався менший ефект терапії, натомість в осіб із сильнішим ­болем на вихідному рівні було виразніше його зменшення. ­Пряме порівняння НПЗП між собою виявило незначну різницю щодо впливу на біль чи функції у пацієнтів з ­остеоартрозом у коротко-, середньо- або ­довгостроковій ­перспективі. ­Винятком був диклофенак, що помірно полегшував біль і поліп­шував функціонування порівняно із целекоксибом у короткостроковій перспективі. У разі місце­вого застосування диклофенаку фіксували невелике зменшення болю в короткостроковій перспективі. СІЗЗСН дулоксетин сприяв незначному полегшенню болю, поліпшенню функціонування та якості життя пацієнтів. За даними аналізу підгруп, зменшення болю було виразнішим у літніх осіб (> 65 років) та осіб з остеоартрозом колінного ­суглоба.

Ацетамінофен не мав істотного впливу щодо ­зменшення болю протягом коротко- або середньотривалого періоду ліку­вання. У пацієнтів із ревматоїдним артритом або анкілозуючим спондилітом короткочасне використання пероральних НПЗП сприяло незначному зниженню виразності болю та поліпшенню, але дані про якість життя пацієнтів були суперечливими. Докази про середньо- та ­довгострокові результати обмежувалися одним дослід­жен­ням для кожного, у яких спостерігали зменшення болю, але без впливу на функціонування пацієнтів. Порівняння різних дозувань або різних НПЗП не виявило суттєвих відмін­ностей. ­Результати аналізу підгруп окремого ­препарату, дозу­вання, року публікації, типу запального артриту і ­якості досліджен­ня суттєво не позначалися на висновках. Трициклічний анти­депресант амітриптилін не знижував виразності болю. Доказові дані щодо пацієнтів із хронічним головним болем або серпоподібноклітинною анемією були надто обмежени­ми, щоб зробити належні висновки.

Висновки

На думку дослідників, отримані результати демонструють, що неопіоїдні аналгетики (переважно СІЗЗСН, прегабалін/габапентин і НПЗП) асоційовані з низьким і помірним зменшенням болю та поліпшенням функціонуван­ня в короткостроковій перспективі у пацієнтів із певними типами хроніч­ного болю, із невеликою різницею між ­досліджуваними препаратами або дозуваннями. Несприят­ливі явища, ­характерні для класу ліків, можуть призводити до ­відмови від лікування у деяких пацієнтів; під час застосу­вання НПЗП можливі серйозні небажані реакції з боку серцево-­судинної системи або шлунково-кишкового тракту. У разі вибору неопіоїдного аналгетика слід зважати на індивідуальні особливості пацієнта, зокрема супутні захворювання.

В останніх рекомендаціях Центрів із конт­ролю та профілактики захворювань у США (CDC) і канадських настановах щодо використання опіоїдів за хронічного болю неракового генезу йдеться про доцільність віддання переваги терапії неопіоїдними аналгетиками при хронічному болю (CDC Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain, 2016; Canadian Guideline for Opioids for Chronic Non-Cancer Pain, 2017).

Представлені дані можуть стати підґрунтям до ­оновлення настанов для лікування загальних, специфічних, хронічних больових станів, а також користі та шкоди ­препаратів у ­коротко-, середньо- та довгостроковій перспективі. ­Також дослідники надали докази, які можуть допомогти ­клініцистам і пацієнтам у прийнятті рішень щодо пріоритетності терапії неопіоїдними аналгетиками.

Підготувала Олена Коробка

Оригінальний текст документа читайте на сайті www.effectivehealthcare.ahrq.gov