Лікування депресії в літніх пацієнтів:
вплив на патофізіологію розладу, ефективність та безпека

Депресія — психічний розлад, якому притаманна клінічна тріада (пригнічений настрій, втрата інтересу і задоволення від діяльності, зниження активності). Він є одним із найпоширеніших психічних ­порушень, особливо серед осіб похилого віку. За ­різними ­джерелами, глобальна поширеність депресії становить 28,4 %, а у США цей показник сягає 32 % (Huetal., 2022; Zenebe etal., 2021). Так, згідно з даними масштабного дослі­дження, здійсненого за ініціативи Всесвітньої організації охорони здоров’я, розлади депресивного спектра наявні в кожного п’ятого паці­єнта (21 %) (Katon and Schulberg, 1992). Але серед представників старших вікових груп цей показник є ­майже вдвічі вищим, ніж в осіб молодого і середнього віку (Gottfries, 2001; Тaqui etal., 2007). В осіб похилого віку порівняно з представниками молод­ших вікових категорій перебіг депресії має специфічні риси. Для неї характерні: соматизована симптоматика; порушення когнітивних функцій; апатія й ­астенічні прояви; підвищена тривога й ­іпохондрична фіксація; ­больові синдроми; відчуття самотності й безпорад­ності; розлад комунікативних функцій; виразна соці­альна дез­адаптація; тенденція до рецидивного / хронічного перебігу (Taylor etal., 2013; Чистик, 2024).

За даними різних дослідників, поширеність депресії ­серед пацієнтів похилого віку дуже різниться: пост­інсультна депресія — 20–50 %; депресія в осіб із судинною деменцією — 30–71 %, із хворобою Паркінсона — 50 %, із хворобою Альцгеймера (ХА) — 30 % (Gilliam etal., 2006). Великий депресивний розлад (ВДР) належить до найпоширеніших психіатричних захворювань і є критичною «мішенню» втручань у сфері надання психі­атричної допомоги. Проте депресія досі лишається недостатньо діагностованою, а отже, лікованою (McLaug­hlin etal., 2011; Kraus etal., 2019).

Сьогодні препаратами вибору для лікування депресії є антидепресанти (АД): селективні інгібітори ­зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та селективні ­інгібітори зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну (­СІЗЗСН). Переваги цих препаратів полягають у широкому спектрі їх клінічної ­ефективності; сприятливому профілі побічних дій, хорошій переносимості, ­можливості застосування в геронтологічних пацієнтів, мінімальних лікарських взаємодіях (Wang etal., 2018).

Одним із СІЗЗСН, схваленим для ­лікування осіб із ВДР, є дулоксетин. Його ефективність для лікування пацієнтів із депресією і профіль безпеки було оцінено в масштабному систематичному огляді на підставі отриманих даних 32 дослі­джень, що ­охоплювали 21 406 пацієнтів віком від 18 до 97 років, які отримували дулоксетин (20–120 мг), тривалість лікування — 12 ± 14,39 тижнів (Rodrigues-Amorim etal., 2020).

Ефективність дулоксетину ­вивчали за шкалою оцінювання депресії Гамільтона (HAMD), гері­атричною шкалою оцінювання депресії (GDS), шкалою оцінювання депресії Монтгомері–Асберг (MADRS) або короткою шкалою оцінювання болю (BPI), якщо ВДР і больовий синдром мали коморбідний характер.

У 26 дослі­дженнях було продемонстровано перевагу застосування дулоксетину над плацебо чи іншими АД (­як-от сертралін, флувоксамін, венлафаксин, пароксетин, есциталопрам, флуоксетин і бупропіон). Безпеку та пере­носимість оцінювали за наявністю побічних ефектів, найпоширенішими з яких були нудота, сонливість, сухість у роті, закрепи і гіпергідроз, які із часом зменшуються та зникають за продовження терапії дулоксетином.

Частка ­вибуття паці­єнтів із дослі­джень становила близько 10 %, у більшості випадків цей результат не був значущим, що дало змогу зробити висновок про безпеку й хорошу переносимість застосування дулоксетину в клініч­ній практиці.

Дослідники оцінювали дулоксетин як ефективний і безпечний АД, що добре переносився навіть ­пацієнтами із серцево-судинними захворюваннями, а також особами літнього віку (Park etal., 2020; Raskin etal., 2008).

Застосування дулоксетину належить до монотерапев­тичного підходу, який може бути корисним для ­лікування супутніх станів із паралельними патофізіологічними шляхами, як-от генералізований тривожний розлад (ГТР), нейропатичний біль, фіброміалгія, що є пере­вагою для пацієнтів (допомагає уникнути проб­лем полі­терапії) та успішною економічно ефективною альтер­нативою (Rodrigues-Amorim etal., 2020).

Вплив дулоксетину на рівні прозапальних цитокінів у пацієнтів із великим депресивним розладом

Оскільки депресія є основною причиною інвалідизації у світі, останнім часом дедалі більше уваги вчені приділяють дослі­дженню патофізіології цього тяжкого психічного розладу. У масштабних дослі­дженнях було продемонстровано, що в пацієнтів із депресією часто спостерігається активація процесів запалення. ­

Вважається, що надмірна експресія прозапальних факторів є одним із чинників розвитку депресії (McCarron etal., 2021; Huang etal., 2019). За даними проведених метааналізів, інтерлейкін-6 (ІЛ-6), С-реактивний білок (СРБ) і фактор некрозу пухлини α (ФНП-α) належать до чинників запалення, що найтісніше пов’язані з розвитком депресії (Osimo etal., 2019; Dowlati etal., 2010).

Як зазначають дослідники, підвищені плазмові рівні запальних маркерів (ІЛ-1 та ІЛ-6) в осіб похилого віку нале­жать до прогностичних ознак розвитку симптомів депресії протягом 6-річного періоду (Talarowska etal., 2016). Було продемонстровано ефективність нестероїдного протизапального препарату целекоксибу для полегшення ознак ­післяпологової депресії (Esalatmanesh etal., 2023).

Потенційна кореляція між запаленням і ­депресією дає можливість впливати на перебіг захворювання ­завдяки впрова­дженню протизапальних стратегій, спрямо­ваних на імунну систему людини. Є дані на користь того, що як тривале, так і ­невідкладне ­лікування АД чинить протизапальну дію. За даними дослі­дження на тваринах, селективні інгі­бітори ­зворотного ­захоплення серотоніну (СІЗЗС), ­як-от пароксетин і сертралін, ­можуть пригнічувати ­збільшення індукованої ­інтерфероном-γ (ІФН-γ) експресії ФНП-α та оксиду ­азоту, а протизапальну дію АД можна ­пояснити їхньою здатністю модулювати ­імунний баланс завдяки пригніченню співвідношення ІФН-γ / ІЛ-1 (Horikawa etal., 2010; Kubera etal., 2001).

СІЗЗСН можуть запобігати як поведінці, подібній до ознак депресії, так і змінам вмісту прозапальних цито­кінів у сироватці крові, індукованих ліпополісахаридом, у мишей (Ohgi etal., 2013).

У клінічному дослі­дженні було продемонстровано, що в пацієнтів із великим депресивним розладом (ВДР), які отримували лікування АД в клінічних умовах, спостерігалася помітна редукція симптомів і зниження ­рівня ФНП-α (Yao etal., 2020).

На думку дослідників, імовірно, що протизапальні влас­тивості АД можуть відігравати певну роль у їхній тера­певтичній ефективності для пацієнтів із ВДР. Із 2004 року СІЗЗСН дулоксетин є одним із АД першої лінії тера­пії депресії, затвер­дженим для ­застосування в ­Європі та США (Ankarfeldt etal., 2021).

Даних щодо дії дулоксетину на рівні прозапальних цито­кінів в осіб із ВДР нині недостатньо. W. Gao etal. (2024) ­здійснили дослі­дження, щоб оцінити цей вплив. Вони вимірювали рівні семи прозапальних цитокінів (ІЛ-1β, ІЛ-2, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-12, ФНП-α та ІФН-γ), а вираз­ність симптомів депресії — за допомогою 24-бальної шкали Гамільтона для оцінювання депресії (HAMD-24). Усі пацієнти отримували лікування дулоксетином у діапазоні доз 40–60 мг/добу протягом чотирьох тижнів. Згодом дослідники порівнювали рівні цитокінів у сироватці до та ­після лікування.

Відповідно до отриманих даних, наведених у таблиці 1, перед початком терапії дуло­ксетином концентрації ІЛ-2, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-12, ФНП-α та ІФН-γ були значно ­вищими в осіб із діагнозом БДР, ніж у контрольній групі; статистично значущих відмінностей в рівнях ІЛ-1β між двома когортами не виявлено.

Таблиця 1. Рівні сироваткових прозапальних цитокінів у здорових осіб групи контролю та з великим депресивним розладом

Після курсу лікування дулоксетином в учасників ­дослідження спостерігалося статистично значуще змен­шення показника за HAMD-24, а також зни­ження сироваткових рівнів ІЛ-8, ІЛ-12 та ІФН-γ. Вміст ІЛ-1, ІЛ-2 та ІЛ-6 також зменшився, проте, на думку дослідників, це не досягло статистичної значущості, а рівень ФНП-α дещо підвищився (табл. 2).

Таблиця 2. Вплив дулоксетину на досліджувані показники в пацієнтів із великим депресивним розладом

Як зазначають W. Gao etal. (2024), для сироваткових рівнів ІЛ-2, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-12 та ІФН-γ було підтвер­джено багатонадійний потенціал як для діагностичних біомаркерів, за допомогою яких можна відрізняти пацієнтів із ВДР від здорових осіб. Також у пацієнтів із діагнозом ВДР було отримано переконливі докази на користь того, що лікування дулоксетином може ефективно знижувати рівні сироваткової концентрації прозапальних цитокінів ІЛ-8, ІЛ-12 та ІФН-γ.

Сьогодні необхідні ­подальші дослі­дження для з’ясу­вання точних механізмів, що лежать в основі цього ­ефекту. Отримані результати є додатковими доказами на під­твер­дження гіпотези про те, що запалення може ­відігравати значну роль у розвитку депресії. Тож можна припустити, що протизапальні властивості АД, зокрема дулоксетину, сприятимуть досягненню терапевтичного ефекту в попу­ляції пацієнтів із ВДР.

Переваги застосування дулоксетину як потужного інгібітора бутирилхолінестерази

Депресія в осіб літнього віку часто є коморбідною з деменцією. Попри появу нових стратегій лікування, інгібітори ацетилхолінестерази (АХЕ) — основного ­ферменту, що каталізує гідроліз нейромедіатора ацетилхоліну до холіну й залишку оцтової кислоти — нині є основним засобом лікування пацієнтів із деменцією.

Накопичено доказові дані про те, що вплив ­інгібування ­іншого ферменту з групи холінестераз, бутирилхолін­естерази (БХЕ), може бути навіть значнішим саме в ­літніх пацієнтів через багатопланову залученість БХЕ до кількох функціональних шляхів. Тобто БХЕ може бути важливим «цільо­вим» ферментом для зменшення різноманітних дефіцитів або дисфункцій, зокрема порушень когнітивної функції в цій когорті осіб (Darreh-Shori etal., 2013). БХЕ задіяна в регуляції холінергічної ­сигналізації так само, як і АХЕ (Nordberg etal., 2013). Дані ­виконаних гене­тичних дослі­джень варіантів гена БХЕ (BCHE) продемонстрували, що носії мутації BCHE-K можуть мати ­затримку роз­витку когнітивних порушень, ­імовірно, ­через те, що активність варіанта ферменту BChE-K становить лише приблизно третину активності ферменту дикого типу (Darreh-Shori etal., 2006).

За даними дослі­дження інгібіторів БХЕ на тваринних моделях, селективне інгібування БХЕ може як поліпшувати когнітивні функції, так і модулювати рівні β-аміло­їдних пептидів у мозку (Greig etal., 2005).

Також підтвер­джено, що БХЕ може ефективно гідролізувати ацетилхолін і значно сприяти холінергічній пере­дачі, ніж вважалося раніше (Sridhar and Gumpeny, 2024). У мозку здорової людини АХЕ є основним ферментом для розщеплення ацетилхоліну, а на активність БХЕ припадає лише до 10 % загальної холінестеразної активності (Perry etal., 1978). Із прогресуванням деменції за ХА відбувається поступове зниження ­активності АХЕ до 45 %, тоді як активність БХЕ зростає до 40–90 % (Sridhar and Gumpeny, 2024).

Саме активність БХЕ, а не АХЕ, корелює з рівнями біо­маркерів астроглії та прозапальних цитокінів у спинномозковій рідині пацієнтів із легкими когнітивними пору­шеннями і початковими стадіями ХА (Darreh-Shori etal., 2013). Накопичені докази акцентують на важливості БХЕ як відповідної терапевтичної мішені за лікування пацієнтів похилого віку з деменцією незалежно від її стадії (Darreh-Shori etal., 2006; Sridhar etal., 2024).

Іншим захворюванням, поширеним серед осіб ­похилого віку, є депресія, яка призводить до інвалідизації та когні­тивного дефіциту, спричиняючи значний тягар як для самих пацієнтів, так і їхніх родин (Gundersen and Bensadon, 2023). Як відомо, АД вибору для лікування депресії є СІЗЗС і СІЗЗСН. Так, за даними проведених до­слі­джень, СІЗЗСН дулоксетин належить до ефективних засобів лікування осіб літнього віку з депресією (Nelson etal., 2005; Raskin etal., 2007).

Сучасні показання до застосування дулоксетину — це лікування ВДР, ГТР, нейропатичного болю (зокрема, пов’язаного з діабетичною периферичною нейропатією), скелетно-м’язових больових синдромів і фіброміалгії (Rodrigues-Amorim etal., 2020). Як зазначають дослід­ники, основний механізм дії дулоксетину опосеред­ковується підвищенням рівня серо­тоніну та/або норадреналіну в мозку.

Оскільки селективне інгібування БХЕ може мати сприятливий ефект за деменції, а також те, що особи ­літнього віку часто страждають на депресію, T. Darreh-Shori etal. (2024) поставили за мету на основі методу комп’ютер­ного моделювання (insilico) ідентифікувати нові ­потужні інгібітори БХЕ серед широко застосовуваних АД: дуло­ксетину, циталопраму й есциталопраму. Дослідники застосували скринінг in vitro та перевірку кінетики БХЕ exvivo з використанням зразків плазми крові людини як ­джерел ферменту. За даними аналізу, дулоксетин інгі­бував БХЕ із селективністю, вищою порівняно з інгібуванням АХЕ (рисунок).

Рисунок. Переваги дулоксетину щодо інгібування холінестераз, що зумовлюють його ефективність за деменції

Два інші АД, циталопрам і есциталопрам, демонстрували активність від слабкої до помірної. Так, за результа­тами кінетичного аналізу, дулоксетин діяв як конкурентний інгібітор БХЕ з константою інгібування (Ki) 210 нМ. Це відповідає концентрації дулоксетину 100–400 нМ за звичних дозувань.

Отже, дулоксетин здатний індукувати ­фармакологічно та біологічно значуще інгібування БХЕ in vivo. Крім того, дослідники вивчали кінетику ­інгібування ­ферментів для етопропазину, відомого потужного селективного інгі­бітора БХЕ. Виявилося, що дулоксетин є потуж­ним інгібітором БХЕ, оскільки його Ki ­порівняна з такою для етопропазину (Ki = 150 нМ).

На підставі отриманих даних T. Darreh-Shori etal. (2024) дійшли висновку, що лікування дулоксетином як високопотужним селективним конкурентним інгібітором БХЕ чинить додаткові клінічно сприятливі ­ефекти за деменції завдяки вторинному способу ­підсилення холін­ергічної дії. Оскільки депресія з когнітивними порушеннями поширена серед осіб похилого віку, ­автори вважають, що дулоксетин може бути АД вибору для ­лікування літніх пацієнтів із симптомами як депресії, так і деменції.

Зменшення ризику падінь і травмування в літніх осіб із депресією

Симптоми, пов’язані з розвитком депресії, як-от порушення виконавчої та когнітивної функцій, розлади сну, недостатність харчування та порушення ходи, підвищують ризик падінь і пов’язаних із ними травм, зокрема пере­ломів і розтягнень (Kvelde etal., 2013, 2015).

За статистичними даними, це призводить до значного тягаря для громадського здоров’я. Наприклад, у США щороку на 1 тис. дорослих віком > 65 ­років фіксують у серед­ньому 714 падінь і 170 пов’язаних із ними травм, що призводить до понад 32 тис. смертей, близько 3 млн відвідувань відділень невідкладної допомоги та 300 тис. випадків госпіталізації (CDCP, 2023).

Як засіб початкового ефективного лікування пацієнтів із депресією Американська колегія терапевтів (ACP, 2023) рекомендує когнітивно-поведінкову терапію (КПТ) або монотерапію АД другого покоління (Qaseem etal., 2023). Проте побічні ефекти АД можуть чинити вплив на концентрацію уваги, дотримання рівноваги та регуляцію арте­ріального тиску, особливо в осіб похилого віку, потен­ційно збільшуючи ризик падінь і травмування (Evans, 2003; Seppala etal., 2018).

Американське геріатричне ­товариство (AGS, 2019) не рекомендує використовувати АД для літніх осіб із падіннями або переломами в ­анамнезі. На думку G. H. Wang etal. (2024), це може бути клінічно невиправданим, зважа­ючи на переваги АД у лікуванні пацієнтів із депресією. Дослідники вважають, що застосування АД, асоційованих із нижчим ризиком падінь і травмування, погіршення якості життя, інвалідності та ранньої смерті, може забезпечити більш безпечні варіанти лікування.

Вчені дослідили зазначений ризик під час застосування КПТ та АД першої лінії для лікування ­пацієнтів похи­лого віку з депресією. Серед дослі­джуваної когорти (101  953 пацієнтів віком > 65 років із депресією) 46 104 (45,2 %) не мали жодного лікування, 14  881 (14,6 %) отри­мували психотерапію. Зокрема, серед тих, кому призначили АД першої лінії, приймали: 9,2 % — сертралін; 9 % — есци­талопрам; 4,7 % — циталопрам; 3,8 % — міртазапін; 3,1 % — дулоксетин; 2,9 % — тразодон; 2,8 % — флуоксетин; 2,3 % — бупро­піон; 1,4 % — пароксетин; 1 % — венлафаксин. ­Порівняно з тими учасниками дослідження, які не отримували належного ліку­вання, у тих, хто проходив курс психотерапії, не ­виявлено підвищення або ­зниження ризику падінь і пов’язаних із ними травм.

Лікування АД, за даними дослідження, сприяло значному зниженню ризику падінь:

• Бупропіон, пароксетин — на 26 % (відношення ризи­ків [ВР] 0,74).
• Венлафаксин — на 25 % (ВР 0,74).
• Дулоксетин, флуоксетин, міртазапін, тразодон — на 22 % (ВР 0,78).
• Циталопрам, сертралін — на 19 % (ВР 0,81).
• Есциталопрам — на 17 % (ВР 0,83).

Отримані результати суперечать даним деяких попередніх дослі­джень, згідно з якими АД можуть підви­щувати ризик падінь і пов’язаних із ними травм через анти­холінергічні побічні ефекти, як-от ортостатична гіпо­тензія, седативний ефект і синкопе. Проте G. H. Wang etal. вважають, що попередні підходи, ймовірно, обмежені невраховуванням того, що падіння можуть бути наслідком самої депре­сії, а не терапії.

Відповідно до отриманих результатів вторинного аналізу, що охоплював лише дані учасників, які почали ліку­вання не пізніше ніж за 30 днів після встановлення ­діагнозу (загальна популяція осіб, у яких період до початку терапії міг стано­вити до 90 днів), застосування АД корелювало з іще більшим зниженням ризику падінь і пов’язаних із ними травм.

Це свідчить про потенційну цінність раннього ­початку ­лікування АД. Терапія АД першої лінії, зокрема дулоксетином, є ефективним для запобігання падінням і травмуванню пацієнтів літнього віку з депресією.

Висновки

Поширеність депресії в осіб літнього віку є вищою, ніж у представників молодших вікових груп, до того ж вона супрово­джується певними коморбідними станами й ризи­ками. Тому до вибору фармакотерапії для цієї популяції пацієнтів слід підходити особливо ретельно, ­віддаючи пере­вагу ефективним і безпечним препаратам із множинними клінічними ефектами, що, своєю чергою, ­допоможе уникнути поліпрагмазії.

Нині накопичено значну доказову базу щодо ефективності лікування дулоксетином у популяції літніх пацієн­тів із депресією, зокрема за коморбідних станів, як-от деменція, тривожні розлади, нейропатичний біль, фіброміалгії. Тривають дослі­дження щодо можливостей ­впливу вказаного препарату на патофізіологічні механізми депресії, зокрема завдяки зменшенню інтенсивності запалення через зниження рівня прозапальних цитокінів.

Завдяки потужному інгібуванню ­бутирилхолінестерази дулоксетин може бути ефективним засобом для лікування пацієнтів із деменцією, яка часто є коморбідною з депресією. Крім того, застосування СІЗЗС і СІЗЗСН, ­зокрема дулоксетину, сприяє зменшенню ризику падінь і травмування літніх осіб із депресією.

Отже, дулоксетину притаманний широкий спектр клінічних ефектів, що зумовлює його ефективність для ліку­вання пацієнтів літнього віку з депресією та супутніми станами.

Підготувала Наталія Купко