скрыть меню

Лікування депресії в літніх пацієнтів:
вплив на патофізіологію розладу, ефективність та безпека

страницы: 21-25

Депресія — психічний розлад, якому притаманна клінічна тріада (пригнічений настрій, втрата інтересу і задоволення від діяльності, зниження активності). Він є одним із найпоширеніших психічних ­порушень, особливо серед осіб похилого віку. За ­різними ­джерелами, глобальна поширеність депресії становить 28,4 %, а у США цей показник сягає 32 % (Huetal., 2022; Zenebe etal., 2021). Так, згідно з даними масштабного дослі­дження, здійсненого за ініціативи Всесвітньої організації охорони здоров’я, розлади депресивного спектра наявні в кожного п’ятого паці­єнта (21 %) (Katon and Schulberg, 1992). Але серед представників старших вікових груп цей показник є ­майже вдвічі вищим, ніж в осіб молодого і середнього віку (Gottfries, 2001; Тaqui etal., 2007). В осіб похилого віку порівняно з представниками молод­ших вікових категорій перебіг депресії має специфічні риси. Для неї характерні: соматизована симптоматика; порушення когнітивних функцій; апатія й ­астенічні прояви; підвищена тривога й ­іпохондрична фіксація; ­больові синдроми; відчуття самотності й безпорад­ності; розлад комунікативних функцій; виразна соці­альна дез­адаптація; тенденція до рецидивного / хронічного перебігу (Taylor etal., 2013; Чистик, 2024).

За даними різних дослідників, поширеність депресії ­серед пацієнтів похилого віку дуже різниться: пост­інсультна депресія — 20–50 %; депресія в осіб із судинною деменцією — 30–71 %, із хворобою Паркінсона — 50 %, із хворобою Альцгеймера (ХА) — 30 % (Gilliam etal., 2006). Великий депресивний розлад (ВДР) належить до найпоширеніших психіатричних захворювань і є критичною «мішенню» втручань у сфері надання психі­атричної допомоги. Проте депресія досі лишається недостатньо діагностованою, а отже, лікованою (McLaug­hlin etal., 2011; Kraus etal., 2019).

Сьогодні препаратами вибору для лікування депресії є антидепресанти (АД): селективні інгібітори ­зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та селективні ­інгібітори зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну (­СІЗЗСН). Переваги цих препаратів полягають у широкому спектрі їх клінічної ­ефективності; сприятливому профілі побічних дій, хорошій переносимості, ­можливості застосування в геронтологічних пацієнтів, мінімальних лікарських взаємодіях (Wang etal., 2018).

Одним із СІЗЗСН, схваленим для ­лікування осіб із ВДР, є дулоксетин. Його ефективність для лікування пацієнтів із депресією і профіль безпеки було оцінено в масштабному систематичному огляді на підставі отриманих даних 32 дослі­джень, що ­охоплювали 21 406 пацієнтів віком від 18 до 97 років, які отримували дулоксетин (20–120 мг), тривалість лікування — 12 ± 14,39 тижнів (Rodrigues-Amorim etal., 2020).

Ефективність дулоксетину ­вивчали за шкалою оцінювання депресії Гамільтона (HAMD), гері­атричною шкалою оцінювання депресії (GDS), шкалою оцінювання депресії Монтгомері–Асберг (MADRS) або короткою шкалою оцінювання болю (BPI), якщо ВДР і больовий синдром мали коморбідний характер.

У 26 дослі­дженнях було продемонстровано перевагу застосування дулоксетину над плацебо чи іншими АД (­як-от сертралін, флувоксамін, венлафаксин, пароксетин, есциталопрам, флуоксетин і бупропіон). Безпеку та пере­носимість оцінювали за наявністю побічних ефектів, найпоширенішими з яких були нудота, сонливість, сухість у роті, закрепи і гіпергідроз, які із часом зменшуються та зникають за продовження терапії дулоксетином.

Частка ­вибуття паці­єнтів із дослі­джень становила близько 10 %, у більшості випадків цей результат не був значущим, що дало змогу зробити висновок про безпеку й хорошу переносимість застосування дулоксетину в клініч­ній практиці.

Дослідники оцінювали дулоксетин як ефективний і безпечний АД, що добре переносився навіть ­пацієнтами із серцево-судинними захворюваннями, а також особами літнього віку (Park etal., 2020; Raskin etal., 2008).

Застосування дулоксетину належить до монотерапев­тичного підходу, який може бути корисним для ­лікування супутніх станів із паралельними патофізіологічними шляхами, як-от генералізований тривожний розлад (ГТР), нейропатичний біль, фіброміалгія, що є пере­вагою для пацієнтів (допомагає уникнути проб­лем полі­терапії) та успішною економічно ефективною альтер­нативою (Rodrigues-Amorim etal., 2020).

Вплив дулоксетину на рівні прозапальних цитокінів у пацієнтів із великим депресивним розладом

вгору

Оскільки депресія є основною причиною інвалідизації у світі, останнім часом дедалі більше уваги вчені приділяють дослі­дженню патофізіології цього тяжкого психічного розладу. У масштабних дослі­дженнях було продемонстровано, що в пацієнтів із депресією часто спостерігається активація процесів запалення. ­

Вважається, що надмірна експресія прозапальних факторів є одним із чинників розвитку депресії (McCarron etal., 2021; Huang etal., 2019). За даними проведених метааналізів, інтерлейкін-6 (ІЛ-6), С-реактивний білок (СРБ) і фактор некрозу пухлини α (ФНП-α) належать до чинників запалення, що найтісніше пов’язані з розвитком депресії (Osimo etal., 2019; Dowlati etal., 2010).

Як зазначають дослідники, підвищені плазмові рівні запальних маркерів (ІЛ-1 та ІЛ-6) в осіб похилого віку нале­жать до прогностичних ознак розвитку симптомів депресії протягом 6-річного періоду (Talarowska etal., 2016). Було продемонстровано ефективність нестероїдного протизапального препарату целекоксибу для полегшення ознак ­післяпологової депресії (Esalatmanesh etal., 2023).

Потенційна кореляція між запаленням і ­депресією дає можливість впливати на перебіг захворювання ­завдяки впрова­дженню протизапальних стратегій, спрямо­ваних на імунну систему людини. Є дані на користь того, що як тривале, так і ­невідкладне ­лікування АД чинить протизапальну дію. За даними дослі­дження на тваринах, селективні інгі­бітори ­зворотного ­захоплення серотоніну (СІЗЗС), ­як-от пароксетин і сертралін, ­можуть пригнічувати ­збільшення індукованої ­інтерфероном-γ (ІФН-γ) експресії ФНП-α та оксиду ­азоту, а протизапальну дію АД можна ­пояснити їхньою здатністю модулювати ­імунний баланс завдяки пригніченню співвідношення ІФН-γ / ІЛ-1 (Horikawa etal., 2010; Kubera etal., 2001).

СІЗЗСН можуть запобігати як поведінці, подібній до ознак депресії, так і змінам вмісту прозапальних цито­кінів у сироватці крові, індукованих ліпополісахаридом, у мишей (Ohgi etal., 2013).

У клінічному дослі­дженні було продемонстровано, що в пацієнтів із великим депресивним розладом (ВДР), які отримували лікування АД в клінічних умовах, спостерігалася помітна редукція симптомів і зниження ­рівня ФНП-α (Yao etal., 2020).

На думку дослідників, імовірно, що протизапальні влас­тивості АД можуть відігравати певну роль у їхній тера­певтичній ефективності для пацієнтів із ВДР. Із 2004 року СІЗЗСН дулоксетин є одним із АД першої лінії тера­пії депресії, затвер­дженим для ­застосування в ­Європі та США (Ankarfeldt etal., 2021).

Даних щодо дії дулоксетину на рівні прозапальних цито­кінів в осіб із ВДР нині недостатньо. W. Gao etal. (2024) ­здійснили дослі­дження, щоб оцінити цей вплив. Вони вимірювали рівні семи прозапальних цитокінів (ІЛ-1β, ІЛ-2, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-12, ФНП-α та ІФН-γ), а вираз­ність симптомів депресії — за допомогою 24-бальної шкали Гамільтона для оцінювання депресії (HAMD-24). Усі пацієнти отримували лікування дулоксетином у діапазоні доз 40–60 мг/добу протягом чотирьох тижнів. Згодом дослідники порівнювали рівні цитокінів у сироватці до та ­після лікування.

Відповідно до отриманих даних, наведених у таблиці 1, перед початком терапії дуло­ксетином концентрації ІЛ-2, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-12, ФНП-α та ІФН-γ були значно ­вищими в осіб із діагнозом БДР, ніж у контрольній групі; статистично значущих відмінностей в рівнях ІЛ-1β між двома когортами не виявлено.

Таблиця 1. Рівні сироваткових прозапальних цитокінів у здорових осіб групи контролю та з великим депресивним розладом
Таблиця 1. Рівні сироваткових прозапальних цитокінів у здорових осіб групи контролю та з великим депресивним розладом

Після курсу лікування дулоксетином в учасників ­дослідження спостерігалося статистично значуще змен­шення показника за HAMD-24, а також зни­ження сироваткових рівнів ІЛ-8, ІЛ-12 та ІФН-γ. Вміст ІЛ-1, ІЛ-2 та ІЛ-6 також зменшився, проте, на думку дослідників, це не досягло статистичної значущості, а рівень ФНП-α дещо підвищився (табл. 2).

Таблиця 2. Вплив дулоксетину на досліджувані показники в пацієнтів із великим депресивним розладом
Таблиця 2. Вплив дулоксетину на досліджувані показники в пацієнтів із великим депресивним розладом

Як зазначають W. Gao etal. (2024), для сироваткових рівнів ІЛ-2, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-12 та ІФН-γ було підтвер­джено багатонадійний потенціал як для діагностичних біомаркерів, за допомогою яких можна відрізняти пацієнтів із ВДР від здорових осіб. Також у пацієнтів із діагнозом ВДР було отримано переконливі докази на користь того, що лікування дулоксетином може ефективно знижувати рівні сироваткової концентрації прозапальних цитокінів ІЛ-8, ІЛ-12 та ІФН-γ.

Сьогодні необхідні ­подальші дослі­дження для з’ясу­вання точних механізмів, що лежать в основі цього ­ефекту. Отримані результати є додатковими доказами на під­твер­дження гіпотези про те, що запалення може ­відігравати значну роль у розвитку депресії. Тож можна припустити, що протизапальні властивості АД, зокрема дулоксетину, сприятимуть досягненню терапевтичного ефекту в попу­ляції пацієнтів із ВДР.

Переваги застосування дулоксетину як потужного інгібітора бутирилхолінестерази

вгору

Депресія в осіб літнього віку часто є коморбідною з деменцією. Попри появу нових стратегій лікування, інгібітори ацетилхолінестерази (АХЕ) — основного ­ферменту, що каталізує гідроліз нейромедіатора ацетилхоліну до холіну й залишку оцтової кислоти — нині є основним засобом лікування пацієнтів із деменцією.

Накопичено доказові дані про те, що вплив ­інгібування ­іншого ферменту з групи холінестераз, бутирилхолін­естерази (БХЕ), може бути навіть значнішим саме в ­літніх пацієнтів через багатопланову залученість БХЕ до кількох функціональних шляхів. Тобто БХЕ може бути важливим «цільо­вим» ферментом для зменшення різноманітних дефіцитів або дисфункцій, зокрема порушень когнітивної функції в цій когорті осіб (Darreh-Shori etal., 2013). БХЕ задіяна в регуляції холінергічної ­сигналізації так само, як і АХЕ (Nordberg etal., 2013). Дані ­виконаних гене­тичних дослі­джень варіантів гена БХЕ (BCHE) продемонстрували, що носії мутації BCHE-K можуть мати ­затримку роз­витку когнітивних порушень, ­імовірно, ­через те, що активність варіанта ферменту BChE-K становить лише приблизно третину активності ферменту дикого типу (Darreh-Shori etal., 2006).

За даними дослі­дження інгібіторів БХЕ на тваринних моделях, селективне інгібування БХЕ може як поліпшувати когнітивні функції, так і модулювати рівні β-аміло­їдних пептидів у мозку (Greig etal., 2005).

Також підтвер­джено, що БХЕ може ефективно гідролізувати ацетилхолін і значно сприяти холінергічній пере­дачі, ніж вважалося раніше (Sridhar and Gumpeny, 2024). У мозку здорової людини АХЕ є основним ферментом для розщеплення ацетилхоліну, а на активність БХЕ припадає лише до 10 % загальної холінестеразної активності (Perry etal., 1978). Із прогресуванням деменції за ХА відбувається поступове зниження ­активності АХЕ до 45 %, тоді як активність БХЕ зростає до 40–90 % (Sridhar and Gumpeny, 2024).

Саме активність БХЕ, а не АХЕ, корелює з рівнями біо­маркерів астроглії та прозапальних цитокінів у спинномозковій рідині пацієнтів із легкими когнітивними пору­шеннями і початковими стадіями ХА (Darreh-Shori etal., 2013). Накопичені докази акцентують на важливості БХЕ як відповідної терапевтичної мішені за лікування пацієнтів похилого віку з деменцією незалежно від її стадії (Darreh-Shori etal., 2006; Sridhar etal., 2024).

Іншим захворюванням, поширеним серед осіб ­похилого віку, є депресія, яка призводить до інвалідизації та когні­тивного дефіциту, спричиняючи значний тягар як для самих пацієнтів, так і їхніх родин (Gundersen and Bensadon, 2023). Як відомо, АД вибору для лікування депресії є СІЗЗС і СІЗЗСН. Так, за даними проведених до­слі­джень, СІЗЗСН дулоксетин належить до ефективних засобів лікування осіб літнього віку з депресією (Nelson etal., 2005; Raskin etal., 2007).

Сучасні показання до застосування дулоксетину — це лікування ВДР, ГТР, нейропатичного болю (зокрема, пов’язаного з діабетичною периферичною нейропатією), скелетно-м’язових больових синдромів і фіброміалгії (Rodrigues-Amorim etal., 2020). Як зазначають дослід­ники, основний механізм дії дулоксетину опосеред­ковується підвищенням рівня серо­тоніну та/або норадреналіну в мозку.

Оскільки селективне інгібування БХЕ може мати сприятливий ефект за деменції, а також те, що особи ­літнього віку часто страждають на депресію, T. Darreh-Shori etal. (2024) поставили за мету на основі методу комп’ютер­ного моделювання (insilico) ідентифікувати нові ­потужні інгібітори БХЕ серед широко застосовуваних АД: дуло­ксетину, циталопраму й есциталопраму. Дослідники застосували скринінг in vitro та перевірку кінетики БХЕ exvivo з використанням зразків плазми крові людини як ­джерел ферменту. За даними аналізу, дулоксетин інгі­бував БХЕ із селективністю, вищою порівняно з інгібуванням АХЕ (рисунок).

Рисунок. Переваги дулоксетину щодо інгібування холінестераз, що зумовлюють його ефективність за деменції
Рисунок. Переваги дулоксетину щодо інгібування холінестераз, що зумовлюють його ефективність за деменції

Два інші АД, циталопрам і есциталопрам, демонстрували активність від слабкої до помірної. Так, за результа­тами кінетичного аналізу, дулоксетин діяв як конкурентний інгібітор БХЕ з константою інгібування (Ki) 210 нМ. Це відповідає концентрації дулоксетину 100–400 нМ за звичних дозувань.

Отже, дулоксетин здатний індукувати ­фармакологічно та біологічно значуще інгібування БХЕ in vivo. Крім того, дослідники вивчали кінетику ­інгібування ­ферментів для етопропазину, відомого потужного селективного інгі­бітора БХЕ. Виявилося, що дулоксетин є потуж­ним інгібітором БХЕ, оскільки його Ki ­порівняна з такою для етопропазину (Ki = 150 нМ).

На підставі отриманих даних T. Darreh-Shori etal. (2024) дійшли висновку, що лікування дулоксетином як високопотужним селективним конкурентним інгібітором БХЕ чинить додаткові клінічно сприятливі ­ефекти за деменції завдяки вторинному способу ­підсилення холін­ергічної дії. Оскільки депресія з когнітивними порушеннями поширена серед осіб похилого віку, ­автори вважають, що дулоксетин може бути АД вибору для ­лікування літніх пацієнтів із симптомами як депресії, так і деменції.

Зменшення ризику падінь і травмування в літніх осіб із депресією

вгору

Симптоми, пов’язані з розвитком депресії, як-от порушення виконавчої та когнітивної функцій, розлади сну, недостатність харчування та порушення ходи, підвищують ризик падінь і пов’язаних із ними травм, зокрема пере­ломів і розтягнень (Kvelde etal., 2013, 2015).

За статистичними даними, це призводить до значного тягаря для громадського здоров’я. Наприклад, у США щороку на 1 тис. дорослих віком > 65 ­років фіксують у серед­ньому 714 падінь і 170 пов’язаних із ними травм, що призводить до понад 32 тис. смертей, близько 3 млн відвідувань відділень невідкладної допомоги та 300 тис. випадків госпіталізації (CDCP, 2023).

Як засіб початкового ефективного лікування пацієнтів із депресією Американська колегія терапевтів (ACP, 2023) рекомендує когнітивно-поведінкову терапію (КПТ) або монотерапію АД другого покоління (Qaseem etal., 2023). Проте побічні ефекти АД можуть чинити вплив на концентрацію уваги, дотримання рівноваги та регуляцію арте­ріального тиску, особливо в осіб похилого віку, потен­ційно збільшуючи ризик падінь і травмування (Evans, 2003; Seppala etal., 2018).

Американське геріатричне ­товариство (AGS, 2019) не рекомендує використовувати АД для літніх осіб із падіннями або переломами в ­анамнезі. На думку G. H. Wang etal. (2024), це може бути клінічно невиправданим, зважа­ючи на переваги АД у лікуванні пацієнтів із депресією. Дослідники вважають, що застосування АД, асоційованих із нижчим ризиком падінь і травмування, погіршення якості життя, інвалідності та ранньої смерті, може забезпечити більш безпечні варіанти лікування.

Вчені дослідили зазначений ризик під час застосування КПТ та АД першої лінії для лікування ­пацієнтів похи­лого віку з депресією. Серед дослі­джуваної когорти (101  953 пацієнтів віком > 65 років із депресією) 46 104 (45,2 %) не мали жодного лікування, 14  881 (14,6 %) отри­мували психотерапію. Зокрема, серед тих, кому призначили АД першої лінії, приймали: 9,2 % — сертралін; 9 % — есци­талопрам; 4,7 % — циталопрам; 3,8 % — міртазапін; 3,1 % — дулоксетин; 2,9 % — тразодон; 2,8 % — флуоксетин; 2,3 % — бупро­піон; 1,4 % — пароксетин; 1 % — венлафаксин. ­Порівняно з тими учасниками дослідження, які не отримували належного ліку­вання, у тих, хто проходив курс психотерапії, не ­виявлено підвищення або ­зниження ризику падінь і пов’язаних із ними травм.

Лікування АД, за даними дослідження, сприяло значному зниженню ризику падінь:

  • Бупропіон, пароксетин — на 26 % (відношення ризи­ків [ВР] 0,74).
  • Венлафаксин — на 25 % (ВР 0,74).
  • Дулоксетин, флуоксетин, міртазапін, тразодон — на 22 % (ВР 0,78).
  • Циталопрам, сертралін — на 19 % (ВР 0,81).
  • Есциталопрам — на 17 % (ВР 0,83).

Отримані результати суперечать даним деяких попередніх дослі­джень, згідно з якими АД можуть підви­щувати ризик падінь і пов’язаних із ними травм через анти­холінергічні побічні ефекти, як-от ортостатична гіпо­тензія, седативний ефект і синкопе. Проте G. H. Wang etal. вважають, що попередні підходи, ймовірно, обмежені невраховуванням того, що падіння можуть бути наслідком самої депре­сії, а не терапії.

Відповідно до отриманих результатів вторинного аналізу, що охоплював лише дані учасників, які почали ліку­вання не пізніше ніж за 30 днів після встановлення ­діагнозу (загальна популяція осіб, у яких період до початку терапії міг стано­вити до 90 днів), застосування АД корелювало з іще більшим зниженням ризику падінь і пов’язаних із ними травм.

Це свідчить про потенційну цінність раннього ­початку ­лікування АД. Терапія АД першої лінії, зокрема дулоксетином, є ефективним для запобігання падінням і травмуванню пацієнтів літнього віку з депресією.

Висновки

вгору

Поширеність депресії в осіб літнього віку є вищою, ніж у представників молодших вікових груп, до того ж вона супрово­джується певними коморбідними станами й ризи­ками. Тому до вибору фармакотерапії для цієї популяції пацієнтів слід підходити особливо ретельно, ­віддаючи пере­вагу ефективним і безпечним препаратам із множинними клінічними ефектами, що, своєю чергою, ­допоможе уникнути поліпрагмазії.

Нині накопичено значну доказову базу щодо ефективності лікування дулоксетином у популяції літніх пацієн­тів із депресією, зокрема за коморбідних станів, як-от деменція, тривожні розлади, нейропатичний біль, фіброміалгії. Тривають дослі­дження щодо можливостей ­впливу вказаного препарату на патофізіологічні механізми депресії, зокрема завдяки зменшенню інтенсивності запалення через зниження рівня прозапальних цитокінів.

Завдяки потужному інгібуванню ­бутирилхолінестерази дулоксетин може бути ефективним засобом для лікування пацієнтів із деменцією, яка часто є коморбідною з депресією. Крім того, застосування СІЗЗС і СІЗЗСН, ­зокрема дулоксетину, сприяє зменшенню ризику падінь і травмування літніх осіб із депресією.

Отже, дулоксетину притаманний широкий спектр клінічних ефектів, що зумовлює його ефективність для ліку­вання пацієнтів літнього віку з депресією та супутніми станами.

Підготувала Наталія Купко

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски текущего года

2 (157)

Содержание выпуска 2 (157), 2025

  1. Д. О. Мангубі

  2. Є. Д. Єгудіна

  3. Анастасія Токарчук, Ірина Коваль

1 (156)