Нетиповий «атиповий» оланзапін
страницы: 12-15
Зміст статті:
- Унікальний профіль дії оланзапіну
- Призначення оланзапіну на первинній ланці та вузькими спеціалістами
- Профіль безпеки низькодозованого оланзапіну
- Висновки
Тривога, що супроводжується виразним порушенням функціонування, — це поширений симптом порушення психічного здоров’я, який уражає мільйони людей у всьому світі. Хоча з підвищеним рівнем тривоги можна впоратися за допомогою терапії та зміни способу життя, часто в клінічній практиці, щоб полегшити симптоми, призначають ліки. У загальній популяції тривожні розлади є найпоширенішою категорією психічних захворювань (до 33,7 %) протягом життя (Bandelow and Michaelis, 2005). Попри наявність ефективних методів фармакотерапії, як-от селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (СІЗЗСН) і бензодіазепіни, близько 30–40 % пацієнтів не досягають достатньої ремісії симптомів (Bystritsky etal., 2013).
Одним із таких препаратів є оланзапін, атиповий антипсихотичний засіб, який продемонстрував багатообіцяючі результати в лікуванні пацієнтів із тривожними розладами. Незважаючи на те, що першою лінією терапії лишаються СІЗЗС і бензодіазепіни, останні мають значні обмеження, зокрема через ризик розвитку залежності, порушення когнітивних функцій та синдрому відміни (Lader etal., 2011). У зв’язку із цим виникає потреба у використанні альтернативних методів лікування, зокрема застосування атипових антипсихотиків, як-от оланзапін.
Але передусім ми маємо утримуватися в правових межах, коли збираємося призначати ліки поза затвердженими показаннями (off-label use). В Україні діє Закон 3911-IX від 21.08.2024 «Про внесення змін до деяких законів України щодо врегулювання окремих питань у сферах охорони здоров’я, реабілітації, соціального захисту та державної реєстрації окремих об’єктів санітарних заходів», у статті 44–2 якого «Застосування зареєстрованого лікарського засобу не за призначенням (off-label use)» описано відповідні умови щодо призначення ліків поза затвердженими показаннями.
Унікальний профіль дії оланзапіну
вгоруАтиповий антипсихотик оланзапін традиційно застосовують для лікування пацієнтів із шизофренією та біполярним афективним розладом (БАР) у дозах 10–20 мг/добу. Оланзапін є одним із найбільш вивчених атипових антипсихотиків, проте його потенціал у лікуванні тривожних розладів залишається недостатньо затребуваним у загальній практиці. Зростаючий обсяг доказових даних свідчить про те, що суттєво нижчі дози можуть бути ефективними за тривожних розладів, одночасно мінімізуючи побічні ефекти, особливо метаболічні. Феномен «низькодозованої терапії» оланзапіном викликає особливий інтерес для клініцистів, які стикаються з резистентними формами тривожних розладів. Вказаний препарат може бути основою практичного його застосування для лікування пацієнтів із тривожними розладами, які звертаються до психіатрів, сімейних лікарів чи неврологів.
Структура молекули та взаємодія з рецепторами
Оланзапін належить до тієнопіримідинів, є похідним діазепіну з тієно- та бензодіазепіновими кільцями, що саме собою цікаво. Може виникати думка, що він має спільні властивості з бензодіазепінами, проте вони мають різні хімічні структури, хоча обидва чинять вплив на центральну нервову систему, демонструючи анксіолітичні властивості. Крім того, оланзапін може бути ефективним у лікуванні тривожних розладів, особливо за резистентності до стандартної терапії. Тієно-кільце в структурі оланзапіну сприяє його високій афінності до серотонінових і дофамінових рецепторів, що підсилює антипсихотичні та анксіолітичні ефекти препарату. Завдяки модифікації структури тієно-кільцем оланзапін чинить менший вплив на дофамінові (D2) рецептори, що знижує ризик розвитку екстрапірамідних симптомів (ЕПС) порівняно з традиційними антипсихотиками. Окрім оланзапіну, тієно-кільце в структурі таких антипсихотичних препаратів, як клозапін та кветіапін, сприяє їхній ефективності за психотичних розладів, але цієї дії недостатньо з точку зору лікування тривожних розладів.
Як відомо, оланзапін є антагоністом серотонінових (5-HT2A) та дофамінових (D2) рецепторів, він сприяє зменшенню рівня тривожності та поліпшенню настрою. Його здатність блокувати ці рецептори може пояснювати ефективність у лікуванні тривожних розладів. На початку 2000-х років проводили дослідження саме для з’ясування механізму впливу оланзапіну в низьких дозах на рецепторні системи мозку. Так, дані дослідження S. Kapur etal. (2001) із використанням позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) засвідчили, що низькі дози оланзапіну (2,5–5 мг/добу) забезпечують: окупацію серотонінових 5-HT2A-рецепторів > 80 %, що достатньо для анксіолітичного ефекту; помірну окупацію дофамінових D2-рецепторів (40–60 %), що знижує ризик розвитку екстрапірамідних побічних ефектів; достатню взаємодію з H1-гістаміновими рецепторами для седативного ефекту (> 70 %), що частково пояснює седативну дію та позитивний вплив на інсомнію, яка часто супроводжує тривожні розлади, та мінімальний вплив на мускаринові холінергічні рецептори, що зменшує антихолінергічні побічні ефекти (Kroeze etal., 2003).
За даними інших досліджень із застосуванням ПЕТ, низькі дози оланзапіну (2,5–5 мг) ефективно нормалізували гіперактивність мигдалеподібного тіла — ключової структури в нейроанатомії тривожних розладів (Paulus and Stein, 2006).
Особливості фармакокінетики
Важливим аспектом застосування низькодозованого оланзапіну є його особлива фармакокінетика. Біодоступність оланзапіну становить приблизно 60 % незалежно від дози, проте для низьких доз характерна лінійна фармакокінетика, тоді як за високих доз можлива її нелінійність (Callaghan etal., 1999). Період напіввиведення препарату становить 30–60 год, що дає змогу призначати його раз на добу, підвищуючи в такий спосіб прихильність пацієнта до лікування (Markowitz etal., 2006).
Метаболізм оланзапіну переважно відбувається шляхом глюкуронідації (UGT1A4) та окислення (CYP1A2, CYP2D6), причому генетичний поліморфізм цих ферментів може чинити суттєвий вплив на індивідуальну варіабельність фармакокінетики, особливо в разі застосування низьких доз (Söderberg and Dahl, 2013). Призначаючи оланзапін у низьких дозах, необхідно зважати на потенційні побічні ефекти. Для оланзапіну характерна логістична крива: за низьких дозувань імовірність розвитку небажаних реакцій є мінімальною. Тобто оланзапін можна застосовувати при різноманітних тривожних розладах, зокрема при коморбідних і резистентних станах.
Спектр показань для застосування оланзапіну
Дані контрольованих досліджень продемонстрували ефективність низькодозованого оланзапіну для лікування пацієнтів із панічними розладами. У дослідженні M. Hollifield etal. (2005) оланзапін (2,5–5 мг/день) значно знижував частоту та інтенсивність панічних атак порівняно з плацебо (р < 0,01) після восьми тижнів терапії. Зниження показників за шкалою тяжкості панічного розладу (PDSS) становило 7,8 ± 2,3 бала в групі застосування оланзапіну проти 3,6 ± 1,9 бала в групі приймання плацебо (Hollifield etal., 2005).
Примітно, що у випадках резистентного захворювання додавання низькодозованого оланзапіну (1,25–5 мг/добу) до СІЗЗС сприяло ремісії у 62 % пацієнтів, які раніше не відповідали на монотерапію СІЗЗС протягом щонайменше восьми тижнів (Pollack etal., 2006). Результати метааналізу A. Garakani etal. (2020), що охоплював сім рандомізованих контрольованих досліджень із загальною кількістю 1166 пацієнтів, засвідчили, що оланзапін у дозі 2,5–10 мг/добу (найчастіше застосовувались 2,5–5,0 мг) достовірно перевершував плацебо за ефективністю в лікуванні генералізованого тривожного розладу (ГТР). Середня різниця показників за шкалою Гамільтона для оцінювання тривожності (HAM-A) становила -3,71 бала (95 % довірчий інтервал [ДІ] від –5,12 до –2,30; p < 0,001).
За даними дослідження R. Lorenz etal. (2010), низькодозований оланзапін (середня доза 3,8 мг/добу) ефективно знижував соматичні ознаки тривожності при ГТР, зокрема м’язову напругу, вегетативні симптоми та інсомнію, що особливо важливо для пацієнтів, яких спостерігають неврологи та сімейні лікарі.
У відкритих дослідженнях було продемонстровано помірний ефект низькодозованого оланзапіну (2,5–7,5 мг/добу) при розладі соціальної тривоги. Так, у дослідженні S. D. Barnett etal. (2002) 12-тижневе лікування оланзапіном у середній дозі 5,4 мг/добу сприяло значному зниженню балів за шкалою соціальної тривоги Лейбовіца (LSAS) у 65 % пацієнтів із резистентною соціальною фобією (Barnett etal., 2002). Особливо перспективним виявилося застосування низькодозованого оланзапіну як засобу ад’ювантної терапії до СІЗЗС, що сприяло досягненню ремісії у 70 % пацієнтів із частковою відповіддю на СІЗЗС (Van Ameringen etal., 2007).
Використання низьких доз оланзапіну було ефективним у лікуванні пацієнтів із посттравматичним стресовим розладом (ПТСР), особливо за симптомів гіперзбудження та інтрузивних спогадів.
За даними дослідження M. B. Stein etal. (2002), призначення оланзапіну (5 мг/добу) протягом 12 тижнів сприяло зниженню показників за шкалою для клінічної діагностики ПТСР (CAPS) на 30,1 ± 7,8 бала порівняно з 14,8 ± 6,5 бала у групі приймання плацебо (p < 0,01). Низькодозований оланзапін, як зазначають дослідники, був особливо ефективний за нічних кошмарів і порушеннях сну, пов’язаних із ПТСР, що підвищує якість життя таких пацієнтів (Krystal etal., 2018).
Призначення оланзапіну на первинній ланці та вузькими спеціалістами
вгоруВійна в Україні, що триває 11 років, та повномасштабне вторгнення привели до великої потреби у фахових спеціалістах (зокрема, психіатрах і психотерапевтах), яких, на жаль, зараз бракує в нашій державі. Тож освіта сімейних лікарів за програмою дій із подолання прогалин у сфері психічного здоров’я (Mental Health Gap Action Programme — mhGAP) сприяє залученню медпрацівників первинної ланки та сімейних лікарів до надання послуг пацієнтам із психічними розладами.
Часто сімейні лікарі є першою ланкою надання допомоги пацієнтам із тривожними розладами. За епідеміологічними даними, близько 70 % пацієнтів із тривожними розладами первинно звертаються саме до сімейних лікарів (Vermani etal., 2011). Оптимальна тактика застосування низькодозованого оланзапіну в практиці сімейного лікаря передбачає: можливість короткострокового призначення (до чотирьох тижнів) низьких доз оланзапіну (1,25–2,5 мг/добу) пацієнтам із гострими тривожними станами, резистентними до стандартної терапії першої лінії. До початку терапії та через чотири тижні обов’язковим є моніторинг базових метаболічних параметрів пацієнта (глюкоза крові, ліпідний профіль, маса тіла) (Citrome etal., 2009). У разі тривалого застосування оланзапіну (> 4 тижні) або за браком ефекту за низьких доз його використання слід звернутися за консультацією до психіатра. Також є можливість використовувати низькодозований оланзапін (1,25–2,5 мг на ніч) для корекції інсомнії, пов’язаної з тривожними розладами.
Неврологи часто стикаються з пацієнтами, у яких тривожні розлади поєднуються з неврологічною симптоматикою або маскуються під неї. В одному з досліджень було встановлено, що до 35 % пацієнтів неврологічних відділень мають коморбідні тривожні розлади (Kushner etal., 2020). Можливості застосування низькодозованого оланзапіну в неврологічній практиці достатньо широкі. Так, призначення оланзапіну в дозі 2,5–5 мг/добу пацієнтам із функціональними неврологічними розладами та супутньою тривогою; 1,25–2,5 мг/добу — за пароксизмальних станів, що потребують диференційної діагностики з епілепсією, але супроводжуються виразною тривожністю (Stone etal., 2020).
Цікавою є можливість використання низьких доз оланзапіну (2,5 мг/добу) як засобу ад’ювантної терапії для лікування рефракторної мігрені з коморбідними тривожними розладами, що допомагає знизити частоту та інтенсивність нападів, та призначення дози 2,5–5 мг/добу пацієнтам із постінсультною тривожністю, особливо за неефективності стандартної терапії СІЗЗС (Silberstein etal., 2017; Campbell Burton etal., 2011).
Оскільки психіатри мають ширший досвід застосування оланзапіну, вони можуть використовувати більш гнучкі схеми його призначення за тривожних розладів у більш складних випадках. Наприклад, при застосуванні оланзапіну в діапазоні доз 2,5–7,5 мг/добу за терапевтично резистентних форм тривожних розладів після невдачі принаймні двох ліній стандартної терапії або комбіноване застосування з антидепресантами першої лінії (переважно СІЗЗС або СІЗЗСН) за коморбідної депресії та тривожності, з особливою увагою до потенційних фармакокінетичних взаємодій (Bandelow and Michaelis, 2015; Komossa etal., 2010).
Профіль безпеки низькодозованого оланзапіну
вгоруСтосовно профілю безпеки низькодозованого оланзапіну та ведення пацієнтів із побічними реакціями необхідно звернути увагу на метаболічні ефекти. Навіть у низьких дозах оланзапін може призводити до метаболічних порушень, хоча їхня частота та виразність значно нижчі порівняно із застосуванням препарату в стандартних дозах. Результати метааналізу L. Hirsch etal. (2017) підтвердили, що ризик клінічно значущого збільшення маси тіла (> 7 %) в разі застосування оланзапіну в дозі ≤ 5 мг/добу становить 11 % проти 24 % при дозах > 5 мг/добу (p < 0,001). Існують стандартні рекомендації щодо моніторингу метаболічних параметрів, а саме: вимірювання маси тіла, окружності талії, глюкози крові натщесерце та ліпідного профілю до початку терапії, через 4, 8 і 12 тижнів відповідно, а потім щоквартально (ADA, 2004). У разі потреби, зокрема при виявленні метаболічних порушень, застосовують інші втручання, як-от рекомендації щодо дієти, збільшення фізичної активності та фармакологічної корекції (Lieberman etal., 2005). Але варто зауважити, що такі рекомендації доцільні за призначення більшості атипових антипсихотиків, а не лише оланзапіну.
Седація є одним із найчастіших побічних ефектів використання оланзапіну (навіть у низьких дозах), що пов’язано з його потужним антагонізмом до H1-рецепторів. Зниження рівня когнітивних функцій спостерігається значно рідше при застосуванні низьких доз (Hori etal., 2006). Нині існують деякі правила менеджменту таких ефектів, а саме приймання препарату перед сном для зменшення денної сонливості та поступове титрування дози, починаючи з 1,25 мг. Так, у разі застосування низьких доз оланзапіну (≤ 5 мг/добу) ризик розвитку ЕПС мінімальний завдяки помірній окупації D2-рецепторів (< 60 %). У дослідженні K. Komossa etal. (2010) частота ЕПС при застосуванні оланзапіну в діапазоні дозувань 2,5–5 мг/добу становила 3,2 % проти 12,8 % у дозі > 10 мг/день (p < 0,01) (Komossa etal., 2010).
Оптимальними кандидатами для терапії низькодозованим оланзапіном є пацієнти з резистентними до стандартної терапії тривожними розладами (без відповіді на ≥ 2 адекватні курси терапії першої лінії), із виразними соматичними ознаками тривожності, що не піддаються корекції СІЗЗС / СІЗЗСН, із тривожними розладами і коморбідною інсомнією та з тривожністю в межах ПТСР, особливо з нічними кошмарами та флешбеками.
Звісно, є стандартні для більшості антипсихотиків протипоказання та застереження, зокрема їх не рекомендовано призначати пацієнтам із декомпенсованим цукровим діабетом або виразною дисліпідемію; вагітним жінкам і які годують грудьми; із пролонгованим інтервалом QT або іншими значущими серцево-судинними порушеннями; особам з ожирінням (індекс маси тіла > 30) без попереднього ретельного аналізу співвідношення ризику / користі.
Висновки
вгоруНизькодозований оланзапін є ефективною опцією для лікування пацієнтів із резистентними формами тривожних розладів із унікальним профілем дії, що робить можливим застосовувати вказаний препарат у практиці сімейних лікарів, неврологів і психіатрів. Дані досліджень підтверджують його особливу ефективність при панічному розладі, ГТР та ПТСР, особливо коли традиційна терапія виявляється неефективною.
Ключовими перевагами застосування низькодозованого режиму оланзапіну є його поліпшений профіль безпеки, можливість одноразового приймання та ефективність щодо соматичних ознак тривожності. Водночас необхідний регулярний моніторинг метаболічних параметрів пацієнта та тісна міждисциплінарна співпраця для досягнення оптимальних результатів лікування.
Перспективними напрямами досліджень є розробка предикторів індивідуальної відповіді на низькодозований оланзапін, оцінювання його довгострокової безпеки в клінічній практиці та ефективності, а також вивчення потенційних комбінацій із немедикаментозними методами терапії тривожних розладів.
Серед обмеженої кількості лікарських засобів, доступних сьогодні на українському фармацевтичному ринку, заслуговує на увагу препарат Оласін® (оланзапін) (виробник ТОВ «ACIНO Україна») – у формі таблеток по 5 і 10 мг, що диспергуються в ротовій порожнині. Ці таблетки розчиняються без необхідності ковтання, їх зручно ділити для забезпечення низькодозованої терапії. Швидший початок дії порівняно зі звичайними таблетками чи капсулами та можливість точного дозування роблять Оласін® оптимальним вибором, особливо з точки зору балансу ефективності та безпеки лікування.
/thumbs/widget_nn25_2-157_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn25_1-156_titul-1.jpg)
