Антидепресанти: темний бік сили

Антидепресанти є одними із найчастіше вживаних медикаментів. За даними досліджень, застосу­вання антидепресантів швидко збільшується остан­німи десятиліттями. У деяких країнах світу протягом останніх кількох років використання цих засобів зросло більш ніж удвічі [1-3]. Кожен десятий житель США ­віком від 12 років приймає антидепресанти, причому дві третини з них не мають симптомів депресії [4].

Тривожні та стрес-зумовлені розлади, фобії та ­розлади ­харчової поведінки, функціональні розлади шлунково-­кишкового тракту та сечовипускання, численні больові синдроми (зокрема мігрень, нейропатичний і хронічний біль), пору­шення сну — ось далеко не повний перелік показань до застосування антидепресантів [5-9].

Попри те, що ці лікарські ­засоби є третіми за частотою в списку призначень і посідають четверту позицію серед найбільш продаваних, побутують певні дискусії й ­сумні­ви щодо ефективності та клінічної значущості анти­депресан­тів за симптомів депресії [1, 4, 10-14].

Відомий психофармаколог S. Stahl зазначив із цього приводу: «Якою б не була причина конт­раверсій щодо ефективності в дослід­жен­нях, навіть короткий час, прове­дений у клінічній практиці, переконає, що ­антидепресанти є потужними терапевтичними засобами для багатьох пацієнтів» [15].

Масштабні метааналізи останніх років підтверджують цю думку, доводячи, що антидепресанти — ефективніші за плацебо, а недостатній клінічний ефект, най­імовірніше, зумовлений недосконалим відбором пацієнтів і поганою прихильністю до лікування [16, 17].

Хоча сучасні антидепресанти — достатньо дієві та непогано переносяться пацієнтами, брак комплаєнсу та частота передчасного припинення лікування викликають певне занепокоєння. Як відомо, у 70 % пацієнтів виникають проблеми з прихильністю до лікування; третина осіб припиняє приймання антидепресантів протягом уже першого місяця і майже половина — протягом перших трьох місяців [18, 19]. Відмова від лікування ймовірніша за використання трициклічних антидепресантів (ТЦА), яка може сягати 44 %, та інгібіторів зворотного захоплення серотоніну-норадреналіну (ІЗЗСН), хоча і в дослідженнях більш «безпечних» селективних інгібіторів ­зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) майже що четвертий пацієнт припиняє таке лікування [16, 20-22].

Незважаючи на появу нових, більш селективних і фармакологічно спроєктованих засобів, антидепресанти досі лишаються далекими від ідеалу. Адже поява бажаних ефектів потребує щонайменше двох тижнів застосування, натомість побічні дії виникають майже одразу. Ця особ­ливість спричиняє втрату комплаєнсу, призводить до перед­часного припинення лікування, що, своєю чергою, унеможливлює досягнення клінічного ефекту. Лікар може ­передбачити небажані побічні явища, переконати ­пацієнта щодо їх добро­якісного чи тимчасово характеру і в такий спосіб поліпшити прихильність до лікування.

Мета цієї статті — ознайомити читача із сучасними уявленнями про те, як і чому виникають побічні дії антидепресантів, задля їх ефективного використання в клінічній практиці. Більшість досліджень розглядають ­побічну дію ліків із клінічної точки зору чи статистики, ми ­спробуємо простежити також нейробіологічні аспекти цих ефектів для повнішого розуміння причин їхнього виникнення, а отже, і можливості запобігання їм, зменшення їх ­частоти чи навіть використання на користь пацієнту.

Антидепресанти: ефект та його тіні

Загальний шлях дії антидепресантів можна ­зобразити як блокування транспортерів чи зворотного ­захоплення серотоніну, норадреналіну та/або допаміну, що призводить до підвищення їхнього рівня в синаптичній щілині та подовження тривалості їх впливу на постсинаптичні терміналі. У 50-х роках минулого століття було ­відкрито анти­депресивну дію іпроніазиду та «батька ­трициклічних антидепресантів» — іміпраміну [23-28]. J. Glowinski та J. Axelrod у 60-х роках підтвердили, що ці препарати здатні інгібувати пресинаптичне захоп­лення норадрена­ліну [29]. Відтоді набула розвитку «моноамінова гіпо­теза депресії» та синтез молекул, що чинять вплив на рівень певних моноамінів. Синтез і затверд­ження флуоксетину 1978 р. стали початком «вибуху» нового поко­ління антидепресантів із селективним інгібуванням зворотного захоп­лення серотоніну [30]. Так, відсутність помітного ­впливу на інші рецептори й електро­літні ­канали, на відміну від першого покоління, значно поліпшила профіль безпеки та переносимість нових препаратів [31, 32].

Моноамінова гіпотеза в первинному вигляді є значно спрощеною, оскільки важливим чинником є не просто підвищення рівня певних трансмітерів, а й адаптація ­кількості та чутливості рецепторів внаслідок експресії генів із подаль­шими більш глибокими нейропластичними ­змінами [15, 33-35]. Ці механізми пояснюють вище­­­зазначену особ­ливість антидепресантів: рівні медіаторів зростають відносно швидко й одразу зумовлюють побічні явища, позаяк для досягнення бажаних ефектів необхідний час для регуляції рецепторів, експресії генів і перебудови ­нейронних кіл [15, 36-38].

В одному з перших великих метааналізів щодо переносимості антидепресантів, що охоплював огляд 84 клінічних досліджень, автори виділили понад п’ятнадцять не­бажаних ефектів та згрупували їх за частотою виникнення (табл. 1) [39].

Таблиця 1. Найчастіші побічні ефекти за використання «моноамінових» антидепресантів

 

Таблиця 1. Найчастіші побічні ефекти за використання «моноамінових» антидепресантів

Головний біль, тремор і гіпотензія виявилися найне­специфічнішими та виникали однаково часто, ­незалежно від отримуваного препарату. Другу групу побічних ефектів частіше фіксували серед пацієнтів, які приймали ТЦА: сухість у роті, закрепи, двоїння в очах, запаморочення та серцебиття. Такі симптоми, як нудота, втрата апетиту, неспокій, тривога та безсоння частіше виникали в разі застосування СІЗЗС.

Більшість побічних реакцій логічно пояснюється хімічною структурою препаратів і впливом на певні рецептори (рис. 1, табл. 2).

Рисунок 1. Структура «моноамінових» антидепресантів

 

Рисунок 1. Структура «моноамінових» антидепресантів

Таблиця 2. Побічні ефекти антидепресантів залежно від механізму дії

 

Таблиця 2. Побічні ефекти антидепресантів залежно від механізму дії

Зокрема, ТЦА мають найширший спектр побічних реакцій внаслідок мультимодального впливу на клітинні структури (рис. 1). Блокада М1-ацетил­холінових рецепторів є причиною сухості в роті, закрепів і затримки сечовиділення, двоїння в очах та частково седації. Потуж­ний швидкий седативний ефект, збільшення маси тіла та подовження інтервалу QT — наслідки блокади Н1-гістамінових рецепторів. Вплив на потенціалзалежні натрієві ­канали є причиною кардіотоксичності, серцевих дизритмій або навіть летального ефекту в разі передозування. Орто­статична гіпотензія провокується блокадою α1-адрено­рецепторів.

Цікаво, що пароксетин, єдиний СІЗЗС, котрий блокує мускаринові рецептори (М3), спричиняє найвираженіший у своєму класі седативний ефект і більшу ­тенденцію до підвищення маси тіла. Натомість R-енантіомер циталопраму чинить вплив на Н1-гістамінові рецептори, тому у великих дозуваннях є більш небезпечним щодо подовження інтервалу QT, аніж інші СІЗЗС. Виокремлення S-енантіомеру в окремий препарат (есциталопрам) ­сприяє послабленню антигістамінового впливу, що робить цю молекулу «найбільш селективним» інгібітором захоплення серотоніну [15].

Рисунок 2. Блокада транспортера серотоніну (SERT) веде до збільшення кількості серотоніну; вплив серотоніну на різні групи рецепторів є причиною як бажаних, так і побічних ефектів

 

Рисунок 2. Блокада транспортера серотоніну (SERT) веде до збільшення кількості серотоніну; вплив серотоніну на різні групи рецепторів є причиною як бажаних, так і побічних ефектів

Якими б селективними не були сучасні антидепресанти, вважається, що 80 % пацієнтів відчувають хоча б одну побічну дію, а майже що другий пацієнт — кілька побічних ефектів одночасно [41]. Найчастіші побічні ефекти інгібіторів зворотного захоплення серотоніну є, так би мовити, тінню основної дії. Підвищення рівня серотоніну призводить до активації рецепторів серотонінергічних нейронів; поступове підвищення нейротрансмісії медіаторів цими нейронами зумовлює антидепресивний чи анксіолітичний ефект, однак активація серотоніном «небажаних» підтипів рецепторів викликає побічні реакції [35, 36, 42, 43] (рис. 2).

Механізм дії антидепресантів інших груп здебільшого пов’язаний не лише з блокадою транспортерів ­серотоніну та/або норадреналіну, але й безпосереднім впливом на рецептори самою молекулою [44, 45]. Наприклад, тразодон, окрім блокади зворотного захоплення серотоніну, безпосередньо блокує 1А/2С серотонінові рецептори, а також α1-адрено- та Н1-гістамінові рецептори, що є причиною, зокрема, снодійного та анксіолітичного ефектів.

Агомелатин є агоністом мелатонінових рецепторів та анта­гоністом серотонінових рецепторів 2А/2С типів, що визначає хороший снодійний ефект і легкий антидепресивний. Міансерин і міртазапін взагалі не чинять вплив на транспортери моноамінів, але блокують α2- та Н1-рецептори: перший механізм провокує виділення норадреналіну та стимуляцію серотонінергічних нейронів, другий, як уже відомо, поліпшує засинання та зменшує тривогу. Детальніше ефекти цих «атипових» антидепресантів і можливості використання їхніх побічних дій на користь буде розглянуто далі.

Огляд побічних дій розпочнемо з тих, які є найчастішими причинами відмови від продовження лікування та втрати комплаєнсу [46].

Гастроінтестинальні ефекти та нудота

Неприємні симптоми з боку шлунково-кишкового тракту — одні з найчастіших скарг під час застосування антидепресантів, особливо на початку лікування (виникають у понад третини пацієнтів).

Сухість у роті та закрепи характерні для всіх трицикліч­них антидепресантів та пароксетину у великих дозуваннях, що є наслідком зменшення виділення секретів і сповільнення перистальтики (блокада М-холінорецепторів). Найвираженіші антихолінергічні ефекти притаманні амітриптиліну, іміпраміну та доксепіну, дещо менші — нортриптиліну та дезіпраміну [47].

Власне, нудота є одним із перших небажаних симпто­мів підвищення рівня серотоніну, яка характерна для початкового періоду лікування всіма СІЗЗС, а також селективними інгібіторами зворотного ­захоплення серо­тоніну/норадреналіну. Активація серотонінових рецепто­рів ­третього типу (5-НТ3) як у центральній нервовій ­системі (area postrema), так і на периферії (парасимпатичні тер­­мі­налі кишки) є ключовим патофізіологічним ­механізмом виникнення нудоти та блювання.

Ці ефекти мають тимчасовий характер і є ­дозозалежними: поступова десенситизація 5-НТ3-рецепторів (до двох ­тижнів) ­зменшує негативні гастроінтестинальні ефекти серотоніну, а їх блокаду застосовують, наприклад, для купірування нудоти та блювання в післяопераційному пе­ріоді чи під час хіміо­терапії [48]. Сертралін і флувоксамін викликають нудоту та транзиторну діарею дещо ­частіше, ніж інші анти­депресанти [49, 50]. Втім, зазвичай достатньо прос­тих рекомендацій щодо зменшення дозування або приймання ліків разом із їжею для ­зменшення цих побічних ефектів.

Вплив на апетит/приймання їжі та масу тіла

Транзиторна втрата апетиту відносно часто виникає на початку лікування серотонінергічними препаратами, хоча є не настільки загрозливою побічною дією, як збільшення маси тіла чи метаболічний синдром. Поряд із нудотою саме збільшення маси тіла — одна з найчастіших причин припинення лікування антидепресантами [38]. Саме посилення апетиту і зростання ваги за тривалого застосування антидепресантів пов’язують із блокадою 5-НТ2С- і Н1-рецепторів, хоча їх активація (5-НТ1А-, 1В-рецепторів) призводить до втрати апетиту [51, 52].

За даними дослід­жен­ня, збільшення маси тіла за тривалого приймання СІЗЗС та ІЗЗСН (6-36 місяців) спосте­рігається у половини пацієнтів, причому здебільшого приріст ваги сягає понад 7 % ­порівняно з початком ­терапії. Найбільш значний ефект мали есциталопрам, ­пароксетин, сертралін, венлафаксин і міртазапін; найменший — флуоксетин [53].

У конт­рольованих плацебо клінічних дослід­жен­нях пацієнти, які отримували дуло­ксетин протягом дев’яти тижнів, втрачали вагу (приблизно 0,5 кг) [54]. Незалежними чинниками ризику є низький індекс маси тіла та обтяжений сімейний анам­нез щодо надмірної ваги.

Також є дані, що застосування антидепресантів може провокувати розвиток метаболічного синдрому чи цукрового діабету [55]. Якщо моніторинг змін обміну речовин став рутинним за застосування сучасних ­антипсихотиків, то за терапії антидепресантами він часто ­ігнорується. Крім того, ще одним негативним явищем щодо ­клінічного ведення таких пацієнтів є те, що збільшення маси тіла може бути віддаленим у часі. З іншого боку, ­збільшення ваги на початку лікування антидепресантами — достовірний предиктор подальшого зростання цього показ­ника [56]. Щодо інших класів антидепресантів, то блокада Н1-рецепторів є потужним додатковим механізмом посилення апетиту та збільшення ваги, що характерне, наприклад, для ТЦА [52, 56].

Вищезгадані механізми можливо застосовувати для корекції втрати апетиту чи для збільшення маси тіла. У ­такому разі міртазапін, як блокатор 5-НТ2С- та Н1-рецепторів, є препаратом вибору [57-59]. У дітей і підлітків із розладами харчової поведінки часто рекомендованим є флуоксетин (йому притаманний прямий антагонізм щодо 5-НТ2С-рецеп­торів, але без впливу на Н1-рецептори) завдяки наявності більшої доказової бази, а також тому, що він не зумовлює антигістамінові побічні ефекти [60].

Сексуальна дисфункція

Зниження лібідо, порушення ерекції та відстрочення еякуляції — характерні побічні реакції антидепресантів, особливо інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Погіршення якості життя та відмова від лікування ­значно частіше виникає серед пацієнтів із побічною ­сексуальною дисфункцією [46, 61]. Варто зазначити, що втрата лібідо також є одним із характерних симптомів депресивного розладу, тому часто ігнорується багатьма клініцистами, які не асоціюють її з лікуванням [37, 62, 63].

Щоб зрозуміти причину та шляхи корекції ­сексуальних розладів під час застосування моноамінергічних анти­депресантів, слід звернутися до основ фізіології та нейрофармакології сексуальної функції (табл. 3).

Таблиця 3. Моноамінові рецептори, що регулюють сексуальну функцію

 

Таблиця 3. Моноамінові рецептори, що регулюють сексуальну функцію

Сексуальне бажання — складний феномен, який контро­люють гормони (тестостерон та естрогени), а також нейро­трансмітери, переважно — допамін. Власне, саме ­допамін, активуючи мезокортиколімбічний і тубероінфундибулярний шляхи, посилює сексуальне бажання [64]. Натомість селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну пригнічують лібідо, блокуючи допамінергічні нейрони вентральної ділянки та ­покришки, які дають початок мезо­кортиколібічному шляху [63].

Зокрема, сексуальне збуд­жен­ня неможливе без акти­вації вегетативної нервової системи, вивільнення ацетил­холіну та монооксиду азоту (NO) як вазодилатувальних агентів, що стимулюють приплив крові до геніталій [64]. Підвищений рівень серотоніну та антихолінергічні ­впливи блокують виділення NO, релаксацію непосмугованої мус­ку­латури та, відповідно, збуд­жен­ня [15, 38].

Оргазм зумовлюється активацією низхідних ­спінальних норадренергічних шляхів і симпатичною ­іннервацією гені­талій. Допамін також посилює оргазм. Натомість акти­вація низхідних серотонінергічних шляхів, імовірно, ­через 5-НТ1В/2А/2C-рецептори, пригнічує оргазм і сповільнює еякуляцію. Варто зауважити, що агоністи серото­нінових рецепторів 1А не мають негативного впливу на ­сексуальну функцію, оскільки часто є також ­агоністами допамінових рецепторів підтипу D2 [65, 66].

Загальна частота сексуальної дисфункції значно різниться, залежно від дизайну досліджень, наявності спонсорування чи конфлікту інтересів, методів конт­ролю (само­звітування чи стандартизовані опитувальники) тощо [67]. Цікаво, що частота аноргазмії як побічного ефекту антидепресантів, є майже однаковою як у ­чоловіків, так і у жінок [68].

Для розуміння загальних тенденцій розвитку сексуальної дисфункції зручно користуватися адаптованими даними S. H. Kennedy etal. (2007) (табл. 4).

Таблиця 4. Частота сексуальної дисфункції під час лікування різними антидепресантами

 

Таблиця 4. Частота сексуальної дисфункції під час лікування різними антидепресантами

У багатьох проспективних мультицентрових дослід­жен­нях було підтверджено, що найчастіше сексуальну дисфункцію викликає пароксетин, трохи рідше — інші СІЗЗС, дулоксетин і венлафаксин, ще рідше — бупропіон і міртазапін [70-72]. A. Serretti та A. Chiesa (2009) продемонстрували, що агомелатин, бупропіон і міртазапін спричиняли рівень сексуальної дисфункції, ­порівнянний із таким для плацебо [73].

Тразодон значно вирізняється щодо впливу на сексуальну функцію, оскільки може застосовуватися саме для її корекції [74, 75]. Антагонізм рецепторів 5-НТ2А/2C сприяє поліпшенню лібідо та збуд­жен­ня, натомість ­адренолітичні властивості (α1-антагонізм) покращують еректильну функцію внаслідок релаксації непосмугованих м’язів і збільшення кровонаповнення (табл. 3) [15]. ­

Окрім тразодону, для корекції сексуальних розладів, спровокованих антидепресантами, також часто застосовують бупропіон (інгібує транспортери норадреналіну та допаміну), силденафіл (потенціює периферичну дію NO), амантадин (агоніст допамінових рецепторів), або призначають терапію антидепресантом, який із меншою частотою спричиняє відповідні побічні ефекти (бупро­піон, міртазапін). Вибір «антидоту» зазвичай залежить від антидепресанту, що спровокував побічну дію, безпо­серед­нього типу дисфункції, побажань пацієнта та клініч­ного досвіду лікаря [67].

У деяких випадках антидепресанти можливо застосовувати як симптоматичну терапію сексуальної ­дисфункції у пацієнтів без депресивного розладу чи з іншими пока­заннями щодо цих препаратів. Вважається, що ­активація 5-НТ2С-рецепторів і стимуляція 5-НТ1А-­рецепторів є однією з причин аноргазмії та подовження часу еяку­ляції в пацієнтів, які приймають серотонінергічні антидепресанти [65, 76]. Таку побічну дію ­використовують як терапев­тичну, зокрема, в разі передчасної еякуляції: СІЗЗC (паро­ксетин, сертралін), дулоксетин чи навіть кломіпрамін (як найбільш серотонінергічний ТЦА) часто ­признача­ють за таких випадків поза показаннями (off-label) [77].

Побічні ефекти з боку центральної нервової системи

Терапія антидепресантами нерідко може супроводжуватися розвитком сонливості чи безсоння, тривоги, ажитації, або навпаки, седації [39, 41, 47].

Як уже зазначалося, блокада Н1-гістамінових і мускаринових ацетилхолінових рецепторів є причиною ­седації, сонливості та полегшення засинання при застосуванні багатьох антидепресантів, зокрема ТЦА (табл. 2). Доксепін має найвираженіший антигістамінний ефект із-­поміж усіх представників класу. Серед СІЗЗС дещо більший ­седативний ефект виявляє пароксетин (­антихолінергічний вплив) [49].

Інші антидепресанти, які часто ­застосовують за ін­сомнії та мають потужний «снодійний» ефект, ­характеризуються саме впливом на Н1-рецептори: міансерин, міртазапін та тразодон.

Дещо осторонь за механізмом снодійного ефекту ­стоїть агомелатин. Агонізм мелатонінових рецепторів МТ1 і МТ2, а також блокада 5-НТ2С-рецепторів супрахіаз­мального ядра гіпоталамуса (яке є «пейсмейкером ­мозку») ­зумовлює нормалізацію циклу «сон-неспання» без вираженої денної сонливості та інших побічних ефектів, прита­манних «антигістаміновим» антидепресантам [45, 78].

Так, інсомнія та посилення тривоги — доволі часті ­скарги на початку застосування СІЗЗС [39]. ­Здебільшого ці ефекти тимчасові та дозозалежні [49, 79-81].

Серцево-судинні ускладнення, артеріальний тиск і ризик кровотеч

Ризики застосування антидепресантів щодо впливу на серцево-судинну систему добре відомі ще із часів широкого використання ТЦА [82]. Звісно, вплив на електролітні канали, адренергічну та холінергічну системи не може бути абсолютно безпечним і такі загрозливі ускладнення, як подовження інтервалу QT та аритмії, стали суттєвим обмеженням до застосування антидепресантів «старого покоління». Блокада α-адренергічних рецепторів ТЦА часто провокує ортостатичну гіпотензію та рефлекторну тахікардію (характерне також для тразодону).

Сучасні СІЗЗС вважають безпечнішими, хоча для них описані випадки тих самих побічних дій, здебільшого в разі застосування високих дозувань [83]. Згідно з базою ­даних, отриманих у дослід­жен­нях із конт­ролем плацебо, дулоксетин не пов’язаний із розвитком клінічно значущих порушень, які виявляють під час ­електрокардіографічного дослід­жен­ня [54]. Рекомендовано виконувати це дослід­жен­ня всім пацієнтам перед застосуванням антидепресантів, приділяючи особливу увагу пацієнтам старшого віку, а також у разі титрування та підвищення дозування [84].

Артеріальну гіпертензію, потенціювання пресорних впливів і провокування гіпертензивних кризів описано як побічні дії під час застосування інгібіторів ­захоплення серотоніну та норадреналіну. Венлафаксин має ­потенційно найбільш несприятливий профіль щодо цієї групи ­ефектів, тому потребує постійного моніторингу артеріального тиску та з обережністю застосовують у пацієнтів, які стражда­ють на артеріальну гіпертензію [85]. Останніми десятиліттями з’являються повідомлення про збільшення ризику кровотеч при застосуванні СІЗЗС [86, 87]. Так, за дослід­жен­ням бази даних загальної практики ­охорони здоров’я Сполученого Королівства, антидепресанти із серото­нінергічним впливом значно підвищують ризик гастро­інтестинальних кровотеч. Найбільший такий ризик спостерігали під час застосування ­сертраліну, есцита­лопраму та венлафаксину — щонайменше вдвічі вищий порівняно з конт­рольною групою. Супутнє приймання нестероїдних протизапальних засобів чи стероїдів підвищує ризик ще вдвічі, натомість використання антацидів чи інгібіторів протонної помпи має протективний ефект. За результатами цього дослід­жен­ня, ризик кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту серед паці­єнтів, які приймають СІЗЗС, становить один випадок на 2 тис. пролікованих, водночас супутнє приймання нестероїдних протизапальних засобів підвищує цей показник до одного випадку на 250 осіб, а аспірину в низьких дозуваннях — до одного випадку на 500 пацієнтів [88].

Ефективність антидепресантів

Нині на фармацевтичному ринку наявний широкий спектр препаратів для терапії депресивних розладів, але їхня дієвість нерідко стає предметом широких ­дискусій. У ­зв’язку з цим A. Cipriani etal. (2018) порівняли ефективність і склали рейтинг ­антидепресантів, які засто­совують для купірувальної терапії уніполярної депресії у дорослих.

Було здійснено систематичний огляд і мере­жевий мета­аналіз даних досліджень конт­рольованих плацебо і досліджень із прямим зіставленням ­ефективності 21 анти­депресанту, проведених упродовж 1979-2016 рр. Загалом виявлено 28 тис. 552 пуб­лікації, із них 522 дослід­жен­ня охоплювали 116 тис. 477 учасників (табл. 5) [89].

Таблиця 5. Мережевий метааналіз досліджень ефективності антидепресантів порівняно з плацебо

 

Таблиця 5. Мережевий метааналіз досліджень ефективності антидепресантів порівняно з плацебо

Щодо ефективності — всі антидепресанти були дієвішими за плацебо. До першої трійки найефективніших антидепресантів увійшли амітриптилін, міртазапін і дулоксетин. Нашу увагу привернув дулоксетин — найсучас­ніший антидепресант із кращим профілем безпеки.

Дулоксетин (англ. Duloxetine, лат. Duloxetinum) — синтетичний лікарський засіб, що за хімічним складом є похід­ним пропанаміну та належить до групи селективних інгі­біторів зворотного захоплення серотоніну та нор­адреналіну. 2004 р. дулоксетин схвалений для ­клінічного засто­сування у США, а саме для гострого та підтриму­вального ­лікування великого депресивного розладу, ­гострого лікування генера­лізованого тривожного розладу і терапії діабе­тичного пери­феричного нейро­патичного болю та фіброміалгії у пацієнтів віком від 18 років.

У дозуванні 60 мг/добу дулоксетин демонстрував ­статистично значущу перевагу за сумарним ­балом ­згідно з 17-пунктовою шкалою Гамільтона для оцінювання ­депресії (HAMD-17) порівняно з плацебо і есциталопрамом (10 мг/добу) впродовж восьми тижнів лікування ­пацієнтів із депресією [90]. Дулоксетин (60 мг/добу) ­перевершив за ефективністю прегабалін (300 мг/добу) щодо зменшення болю у пацієнтів із діабетичною нейропатією [91].

Перший дулоксетин, представлений на фармацевтичному ринку України, зареєстрований 2016 р. під торговельною назвою Симода, для якого накопичено найбільший ­досвід застосування. Наявність даних дослід­жен­ня клінічної біо­еквівалентності препарату Симода дає ­змогу ­отримати всі переваги дулоксетину та робить його препаратом вибору в психіатричній та неврологічній практиці.

Замість висновків: за межами нейробіології…

Вплив на серотонінергічну систему, норадреналін і допамін, на численні рецептори нервової системи та за її межами визначає як позитивний терапевтичний ефект застосування анти­депресантів, так і їхні побічні дії. ­Навіть найбільш селективні інгібітори зворотного захоп­лення серотоніну мають численні побічні ефекти, ­безпосередньо зумовлені основним механізмом дії. Можливо, «анти­депресанти майбутнього» мають чинити вплив лише на ­певні рецептори без загального підвищення рівня медіа­торів чи дії на «побічні цілі», але й у цьому, здава­лося, ідеальному випадку в такій цілісній системі, як мозок, з’явля­ється дисбаланс нейронних кіл і шляхів, що неминуче призводить до небажаних наслідків [92].

На жаль, рівень доказовості та можливості імплементу­вати «прямі» дані досліджень у практику ­обмежується кількома чинниками. Передусім, багато симптомів основного розладу (наприклад, депресії) та клінічних ознак ­побічних дій дуже схожі між собою [93].

Рисунок 3. Спільне між симптомами депресії та проявами побічної дії антидепресантів

 

Рисунок 3. Спільне між симптомами депресії та проявами побічної дії антидепресантів

Іноді важко розрізнити скарги пацієнта та пов’язати їх із побічними ефектами або симптомами, що були до початку лікування (рис. 3). Одним із найбільш неприємних фено­менів у фармакотерапії є ефект ноцебо [94]. ­Негативні очікування ­пацієнта щодо лікування, які часто базуються на ­попередньому досвіді, а також соматичні симптоми, що мімікрують побічні дії, загальний рівень тривоги, сома­тизації та невро­тичності — усі ці чинники мають знач­ний вплив на успішність чи на неуспішність терапії.

Важливо пам’ятати, що призначення препарату, особ­ливо з групи психотропних, це лише частина терапевтичних взаємовідносин лікаря та пацієнта. У кожного з них є своє бачення хвороби, очікування успіху чи невдачі, страх побічних реакцій чи впевненість у їх відсутності. Тому надважливим чинником є не лише психофармако­логія чи нейробіологія, але й ­індивідуальна психологія пацієнта, адже насамперед якість взаємовідносин і прихильність до лікування визначають його кінцевий успіх.

Література

1. Davey C. G., Chanen A. M. The unfulfilled promise of the antidepressant medications. Med J Aust. 2016. Vol. 204, № 9. Р. 348-350.

2. Olfson M., Blanco C., Wang S. et al. National Trends in the Mental Health Care of Children, Adolescents, and Adults by Office-Based Physicians. JAMA Psychiatry. 2014. Vol. 71, № 1. Р. 81-90. DOI: 10.1001/jamapsychiatry. 2013. 3074.

3. Mojtabai R., Olfson M., Han B. National Trends in the Prevalence and Treatment of Depression in Adolescents and Young Adults. Pediatrics. 2016. Vol. 138, № 6. DOI: 10.1542/peds.2016-1878

4. Pratt L. A., Brody D. J., Gu Q. Antidepressant use in persons aged 12 and over: United States,2005-2008. NCHS Data Brief. 2011. Vol. 76. Р. 1-8.

5. Chen H., Reeves J. H., Fincham J. E. et al. Off-label use of antidepressant, anticonvulsant, and antipsychotic medications among Georgia medicaid enrollees in 2001. J Clin Psychiatry. 2006. Vol. 67, № 6. Р. 972-82.

6. Schneider J., Patterson M., Jimenez X. F. Beyond depression: Other uses for tricyclic antidepressants. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2019. Vol. 86, № 12. Р. 807-814.

7. Skapinakis P, Caldwell DM, Hollingworth W, et al. Pharmacological and psychotherapeutic interventions for management of obsessive-compulsive disorder in adults: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2016;3(8):730-739. doi:10.1016/S2215-0366(16)30069-44.

8. Locher C, Koechlin H, Zion SR, et al. Efficacy and safety of selective serotonin reuptake inhibitors, serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, and placebo for common psychiatric disorders among children and adolescents: a systematic review and meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2017;74(10):1011-1020. doi:10.1001/jamapsychiatry.2017.24325.

9. Bighelli I, Castellazzi M, Cipriani A, et al. Antidepressants versus placebo for panic disorder in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2018;4: CD010676. doi:10.1002/14651858.CD010676.pub2

10. Andrews G, Sanderson K, Corry J, Lapsley HM. Using epidemiological data to model efficiency in reducing the burden of depression. J Ment Health Policy Econ2000; 3:175-186.

11. Le Noury J, Nardo JM, Healy D, et al. Restoring Study 329: efficacy and harms of paroxetine and imipramine in treatment of major depression in adolescence. BMJ2015; 351: h4320.

12. Walsh BT, Seidman SN, Sysko R, Gould M. Placebo response instudies of major depression: variable, substantial, and growing. JAMA 2002; 287: 1840-1847.

13. Sinyor M, Levitt AJ, Cheung AH, et al. Does inclusion of a placebo arm influence response to active antidepressanttreatment in randomized controlled trials? Results frompooled and meta-analyses.J Clin Psychiatry2010; 71: 270-279

14. Moncrieff J, Kirsch I. Efficacy of antidepressants in adults. BMJ. 2005 Jul 16; 331(7509): 155-157. doi: 10.1136/bmj.331.7509.155

15. Stephen M. Stahl. Stahl’s Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications, 4th Edition. University of California, San Diego. April 2013 (p. 286).

16. Cipriani A, Furukawa T, Salanti G. Comparative Efficacy and Acceptability of 21 Antidepressant Drugs for the Acute Treatment of Adults With Major Depressive Disorder: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Lancet 2018; 391 (10128), 1357-1366. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)32802-7

17. Davidson SK, Romaniuk H, Chondros P, et al. Antidepressant treatment for primary care patients with depressive symptoms: Data from the diamond longitudinal cohort study. Aust N Z J Psychiatry. 2020;4867419898761. doi:10.1177/0004867419898761

18. Lin EH, Von Korff M, Katon W, et al. The role of the primary care physician in patients’ adherence to antidepressant therapy. Med Care 1995;33:67-74.

19. Zajecka JM. Clinical issues in long term treatment with antidepressants. J Clin Psychiatry 2000; 61(suppl l2):20-25

20. Cohen JB, Wilcox C. Comparison of fluoxetine, imipramine and placebo inpatients with major depressive disorder. J Clin Psychiatry 1985; 46:26-31.

21. Dunbar G, Cohen JB, Fabre LF, et al. A comparison of paroxetine, imipramine and placebo in depressed outpatients. Br J Psychiatry 1991;159:394-398

22. Furukawa T, Cipriani A, Cowen PJ, Leucht S, Egger M, Salanti G. Optimal dose of selective serotonin reuptake inhibitors, venlafaxine and mirtazapine in major depression: systematic review and dose-response meta-analysis.Lancet Psychiatry. 2019; doi: 10.1016/S2215-0366(19)30217-2

23. Kline NS. Clinical experience with iproniazid (Marsilid). J Clin Exp Psychol 1958;6(suppl1):72-9.

24. Loomer MP, Saunders JC, Kline NS. Iproniazid, an amine oxidase inhibitor, as an exemple of psychic energizer. Am Psychiat Assoc Res Rep 1957;8:129-41.

25. Crane JE. Iproniazid (Marsilid) phosphate, a therapeutic agent for mental disorders and debilitating disease. Am Psychiat Assoc Res Rep 1957;8:142-52.

26. Kuhn R. Du traitement des états dépressifs par un dérivé de l’iminodibenzyle (G 22355). J Suisse Méd 1957;89: 35-6.

27. Kuhn R. The treatment of depressive states with G-22355 (imipramine hydrochloride). Am J Psychiatry 1958; 115:459-64.

28. Kuhn R. The imipramine story. Ayd F editor. Philadelphia: JB Lippincott; 1970.p. 205-17.

29. Glowinski J, Axelrod J. Inhibition of uptake of triated noradrenaline in the intact rat brain by imipramine and structurally related compounds. Nature 1964;204:1318-9.

30. Wong, D. T., Perry, K. W., & Bymaster, F. P. (2005). The Discovery of Fluoxetine Hydrochloride (Prozac). Nature Reviews Drug Discovery, 4(9), 764-774. doi:10.1038/nrd1821

31. Zarifian E, Loo H. Les antidépresseurs. Aspects biologiques, cliniques et thérapeutiques. Neuilly-sur-Seine: Laboratoires Roche; 1982.

32. Leonard BE. Second generation of antidepressants. Adv. Biol Psychiatry 1981;7:173-86.

33. Salomon RM, Miller HL, Krystal JH, Heninger GR &Charney DS: Lack of behavioral effects of monoaminedepletion in healthy subjects. Biological Psychiatry 1997;41:58-64

34. D’Sa C, Duman RS. Antidepressants and neuroplasticity. Bipolar Disord 2002: 4: 183-194.

35. David DJ, Gardier AM. The pharmacological basis of the serotonin system: application to antidepressant response. Brain 2016http://dx.doi.org/ 10.1016 / j.encep.2016.03.012.

36. Joshi A. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors: An Overview. Psychiatr Danub 2018; 30 (Suppl 7), 605-609

37. Ferguson JM. SSRI antidepressant medications: adverse effects and tolerability. J Clin Psychiatry 2001;3:22-7.

38. Stahl SM, Grady MM, Moret C, et al. SNRIs: their pharmacology, clinical effi-cacy, and tolerability in comparison with other classes of antidepressants. CNS Spectrums 2005;10:732-47.

39. Trindade E, Menon D, Topfer LA, et al. Adverse effects associated with selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants: a meta-analysis. CMAJ 1998;159:1245-52

40. Richelson E. Interactions of Antidepressants With Neurotransmitter Transporters and Receptors and Their Clinical Relevance. J Clin Psychiatry. 2003;64 Suppl 13:5-12.

41. Hu XH, Bull SA, Hunkeler EM Ming E et al. Incidence and duration of side effects and those rated as bothersome with selective serotonin reuptake inhibitor treatment for depression: patient report versus physician estimate. The Journal of clinical psychiatry 2004; 65:959-965

42. Taciak P, Lysenko N, Mazurek PA, Drugs which influence serotonin transporter and serotonergic receptors: pharmacological and clinical properties in the treatment of depression (2010), http://dx.doi.org/10.1016/j.pharep.2017.07.011

43. Artigas F. Serotonin receptors involved in antidepressant effects. Pharmacol Ther 2013;137:119-31

44. M Bourin et al. Mechanism of Action of Antidepressants and Therapeutic Perspectives. Therapie 57 (4), 385-96. Jul-Aug 2002.

45. Stahl S. Novel mechanism of antidepressant action: norepinephrine and dopamine disinhibition plus melatonergic agonism. Int J Neuropsychopharm 2007;10:575-8.

46. Rosenzweig-Lipson S, Beyer CE, Hughes ZA, et al. Differentiating antidepressants of the future: efficacy and safety. Pharmacol Ther 2007;113:134-53.

47. Richelson E. Pharmacology of antidepressants. Mayo Clin Proc 2001;76:511-527

48. Kovac AL. Comparative Pharmacology and Guide to the Use of the Serotonin 5-HT3 ReceptorAntagonists for Postoperative Nausea and Vomiting. Drugs 2016;76:1719-35

49. Khawam EA, Laurencic G, Malone DA Jr. Side effects of antidepressants: an overview. Cleve Clin J Med. 2006 Apr;73(4):351-3, 356-61.

50. Greist J, McNamara RK, Mallinckrodt CH, et al. Incidence and duration of antidepressant-induced nausea: duloxetine compared with paroxetine and fluoxetine. Clin Ther 2004;26:1446-55.

51. De Vry J, Schreiber R. Effects of selected serotonin 5-HT(1) and 5-HT(2) receptor agonists on feeding behavior: possible mechanisms of action. Neurosci Biobe-hav Rev 2000;24:341-53.

52. Wysokinski A, Kloszewska I. Mechanisms of increased appetite and weight gain induced by psychotropic medications. J Adv Clin Pharmacol 2014;1: 12-33.

53. Uguz F, Sahingoz M, Gungor B, et al. Weight gain and associated factors in patients using newer antidepressant drugs. Gen Hosp Psychiatry.

54. David J Goldstein. Duloxetine in the treatment of major depressive disorder. Neuropsychiatr Dis Treat. 2007 Apr; 3(2): 193-209.

55. Kivimaki M, Hamer M, Batty GD, et al. Antidepressant medication use, weight gain, and risk of type 2 diabetes: a population-based study. Diabetes Care 2010;33:2611-6.

56. Himmerich H, Schuld A, Haack M, et al. Early prediction of changes in weight during six weeks of treatment with antidepressants. J Psychiatr Res 2004;38:485-9.

57. Jaafar, N. R. N., Daud, T. I. M., Abdul Rahman, F. N., & Baharudin, A. Mirtazapine for Anorexia Nervosa with Depression. Australian & New Zealand Journal of Psychiatry, 2007 41(9), 768-769. doi:10.1080/00048670701517983

58. Safer DL et al. Use of Mirtazapine in an Adult With Refractory Anorexia Nervosa and Comorbid Depression: A Case Report Int J Eat Disord 44 (2), 178-81. Mar 2011. PMID20127940.

59. Fox CB et al. Megestrol Acetate and Mirtazapine for the Treatment of Unplanned Weight Loss in the Elderly. Pharmacotherapy 29 (4), 383-97. Apr 2009. PMID19323618.

60. Couturier J et al. A Review of Medication Use for Children and Adolescents With Eating Disorders. J Can Acad Child Adolesc Psychiatry 16 (4), 173-6. Nov 2007. PMID18392170.

61. Spector IP, Carey MP. Incidence and prevalence of the sexual dysfunctions: a critical review of the empirical literature. Arch Sex Behav 1990;19:389-408.

62. Lisitsyna O, Ansseau MWP. Dysfonctions sexuelles et antidépresseurs. Rev Med Liege 2011;66:61-3.

63. Graf H, Walter M, Metzger CD, et al. Antidepressant-related sexual dysfunction — perspectives from neuroimaging. Pharmacol Biochem Behav, 2014;121:138-45.

64. Briki M, Haffen E, Sechter D, et al. Effets sur la libido. In: Corruble E, editor. Les Antidépresseurs. Médecine Sciences Publications/Lavoisier; 2013. p. 219-28.

65. Bijlsma EY, Chan JS, Olivier B, et al. Sexual side effects of serotonergic antidepressants: mediated by inhibition of serotonin on central dopamine release? Pharmacol Biochem Behav 2014;121:88-101.

66. Chan JS, Olivier B, de Jong TR, et al. Translational research into sexual disorders: pharmacology and genomics. Eur J Pharmacol 2008;585:426-35.

67. Robert Taylor S, Balon R. Antidepressant-induced sexual dysfunction in men. Pharmacology Biochemistry and Behavior 121 (2014): 132-137.

68. Rosen RC, Lane RM, Menza M. Effects of SSRIs on sexual function: a critical review. J Clin Psychopharmacol 1999;19:67-85.

69. Kennedy SH, Lam RW, Nutt J, Thase ME. Treating Depression Effectively. 2nd ed. Oxfordshire, UK: Informa Healthcare; 2007.

70. Montejo-Gonzalez AL, Llorca G, Izquierdo JA, Ledesma A, Bousono M, Calcedo A, et al.SSRI-induced sexual dysfunction: fluoxetine, paroxetine, sertraline, and fluvoxamine in a prospective, multicenter and descriptive clinical study of 344 patients. J Sex Marital Ther 1997;23:176-94.

71. Clayton AH, Pradko JF, Croft HA, Montano CB, Leadbetter RA, Bolden-Watson C, et al. Prevalence of sexual dysfunction among newer antidepressants. J Clin Psychiatry 2002;63:357-66.

72. LaTorre A, Giupponi G, Duffy D, Conca A. Sexual dysfunction related to psychotrophic drugs: a critical review-part 1: antidepressants. Pharmacopsychiatry 2013;46:191-9.

73. Serretti A., Chiesa A. Treatment-emergent sexual dysfunction related to antidepressants. A meta-analysis. J Clin Psychopharmacol 2009;29:259-66.

74. Fink H A, MacDonald R, Rutks I R, Wilt T J. Trazodone for Erectile Dysfunction: A Systematic Review and Meta-Analysis. BJU Int 92 (4), 441-6 Sep 2003.

75. Stryjer R, Spivak B, Strous R D et al. Trazodone for the Treatment of Sexual Dysfunction Induced by Serotonin Reuptake Inhibitors: A Preliminary Open-Label Study. Clinical neuropharmacology 32(2):82-4, Mar-Apr 2009.

76. Waldinger MD. The neurobiological approach to premature ejaculation.J.Urol.2002;168: 2359-67.

77. Martin, C., Nolen, H., Podolnick, J., & Wang, R. (2016). Current and emerging therapies in premature ejaculation: Where we are coming from, where we are going. International Journal of Urology, 24(1), 40-50. doi:10.1111/iju.13202.

78. Taylor D et al. Antidepressant efficacy of agomelatine: Meta-analysis of published and unpublished studies. BMJ 2014 Mar 19. doi:10.1136/bmj.g1888

79. Drago A. SSRIs impact on sleep architecture: guidelines for clinician use. Clin Neuropsychiatry 2008;5:115-31.

80. Mayers AG, Baldwin DS. Antidepressants and their effect on sleep. Hum Psychopharmacol 2005;20:533-59.

81. Орос ММ, Орос СВ, Смоланка ВІ, Іваньо ТВ. Депресія та інсомнія: виявлення причинно-наслідкових зв’язків з метою вибору тактики лікування. «Міжнародний неврологічний журнал» 2017, 7 (93). DOI: 10.22141/2224-0713.7.93.2017.116550.

82. Roose SP, Glassman AH. Cardiovascular effects of tricyclic antidepressants in depressed patients with and without heart disease. J Clin Psychiatry 1989; 7:1-18.

83. Kahl, K. G. Direct and indirect effects of psychopharmacological treatment on the cardiovascular system. Hormone Molecular Biology and Clinical Investigation 2018. 36(1). doi:10.1515/hmbci-2018-0054

84. Dodd S, Malhi GS, Tiller J, et al. A consensus statement for safety monitoring guidelines of treatments for major depressive disorder. Aust N Z J Psychiatry. 2011;45(9):712-725. doi:10.3109/00048674.2011.595686

85. Thase ME. Effects of venlafaxine on blood pressure: a meta-analysis of original data from 3744 depressed patients. J Clin Psychiatry. 1998;59(10):502-508. doi:10.4088/jcp.v59n1002

86. Paton CFerrier IN SSRIs and gastrointestinal bleeding. BMJ 2005;331 (7516) 529-530PubMedGoogle ScholarCrossref

87. Turner MSMay DBArthur RRXiong GL Clinical impact of selective serotonin reuptake inhibitors therapy with bleeding risks. J Intern Med 2007;261 (3) 205-213

88. de Abajo FJ, García-Rodríguez LA. Risk of Upper Gastrointestinal Tract Bleeding Associated With Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Venlafaxine Therapy: Interaction With Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Effect of Acid-Suppressing Agents. Arch Gen Psychiatry. 2008;65(7):795-803. doi:10.1001/archpsyc.65.7.795

89. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, Leucht S, Ruhe HG, Turner EH, Higgins JPT, Egger M, Takeshima N, Hayasaka Y, Imai H, Shinohara K, Tajika A, Ioannidis JPA, Geddes JR. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2018 Apr 7;391(10128):1357-1366. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32802-7. Epub 2018 Feb 21.

90. Duloxetine Versus Escitalopram and Placebo in the Treatment of Patients With Major Depression CT Registry ID#7978.

91. Robert J. Tanenberg. Mayo Clin Proc. 2011; 86 (7): 615-624.

92. Carvalho AF, Sharma MS, Brunoni AR, Vieta E, Fava GA. The Safety, Tolerability and Risks Associated with the Use of Newer Generation Antidepressant Drugs: A Critical Review of the Literature. Psychother Psychosom. 2016;85(5):270-288. doi:10.1159/000447034

93. Goldberg JF, Ernst CL, Managing the side effects of psychotropic medications. 1st ed. American Psychiatric Publishing. Washington, DC: American Psychiatric Pub; 2012.

94. Planes S, Villier C, Mallaret M. The nocebo effect of drugs. Pharmacol Res Perspect 2016;4: e00208.