Заміщення оригінальних протиепілептичних препаратів генеричними: як діяти лікареві-практику

Питання щодо доцільності заміни оригінальних медичних препаратів на генеричні є одним з актуальних у сучасній медицині. Чи є підтверджена біоеквівалентність гарантією того, що генеричні препарати будуть так само ефективними, як оригінальні, особливо коли йдеться про лікування такого захворювання, як епілепсія?До вашої уваги представлено огляд статті M. Privitera «Generic substitution of antiepileptic drugs. What’s a clinician to do?», опублікованої у виданні Neurology Clinical Practice (2013; 3: 161-164), де автор намагається дати відповідь на поставлене запитання.

Можливість заміщення оригінальних проти­епілептичних препаратів генеричними залишається суперечливим питанням, щодо якого поки що немає чітких рекомендацій для клініцистів.

Управління з конт­ролю за ­якістю харчових продуктів та лікарських засобів Сполучених Штатів Америки (FDA) вимагає ­проведення ретельних досліджень генериків і заявляє, що всі зареєстровані препарати є взаємозамінними. ­Проте дослід­жен­ня FDA охоплюють одноразове застосування таких препаратів у здорових осіб, тому, на думку автора, їхні ­результати можуть не повністю відобра­жати ефективність застосування генеричних засобів в осіб з епілепсією.

Результати анкетування лікарів, повідомлення про клінічні випадки та ретроспективні аналізи фармацевтичних баз даних свідчать про те, що заміна оригінальних протиепілептичних препаратів на генеричні пов’язана з більшою кількістю проб­лем зі здоров’ям і високою частотою повернення до попередніх схем терапії, але ці дослід­жен­ня не дають достатню інформацію про конт­роль епілептичних нападів і концентрацію препаратів у крові. Для отримання додаткових даних щодо прийняття рішень, як зазначає автор, необхідні результати декількох поточних проспективних рандомізованих досліджень із використанням точних фармакокінетичних методів.

M. Privitera повідомляє, що в Сполучених Штатах Америки щодня пацієнти з епілепсією приймають, напевно, більше одного мільйона таблеток генеричних протиепілептичних ­препаратів. Багато з них уже декілька років представлені на ринку, проте все ще залишається безліч ­спірних питань щодо еквівалентності та «взаємозамін­ності» оригінальних і генеричних препаратів або різних генериків.

Лікарі-практики стикаються із суперечливими публікаціями, редакційними статтями та ­заявами FDA; пацієнти, своєю чергою, також ­занепокоєні з цього приводу.

Більшість погоджуються з тим, що масове замі­щення оригінальних препаратів генеричними є важливим способом припинення зростання ­багатомільярдних чеків за рецептурні лікарські засоби, які доводиться оплачувати системі охорони здоров’я [1].

Оригінальні та генеричні препарати — чи є різниця?

вгору

На думку автора, результати ретроспективних дослід­жень та вивчення серій клінічних випадків наводять на роздуми про те, наскільки генеричні ­протиепілептичні препарати відповідають оригінальним за ефективністю та частотою побічних реакцій. FDA заявляє: немає ­достовірних даних, що генеричні препарати ­спричиняли проблеми зі здоров’ям у пацієнтів з епілеп­сією [2].

Зокрема, навіть Сенат США втрутився в цю си­туацію — 2009 року Бюджетна комісія доручила FDA скласти звіт про фінансування досліджень для вирішення питань щодо еквівалентності генеричних протиепілептичних препаратів [3].

Втім, якими ж є підстави для таких заяв і як можна вирішитии наявні суперечки? Як зазначає FDA, ­методи, які вони використовують для досліджень генеричних препаратів перед їх реєстрацією, є достатньо ­надійними, щоб пацієнти та медичні працівники могли очікувати від біоеквівалентних генеричних препаратів такого ­самого терапевтичного ефекту, як і від оригінальних лікарських засобів [2].

Для вдалої реєстрації генерик має містити таку саму кількість діючої речовини і в тій самій лікарській ­формі, що й референтний препарат. Так, для визначення біоеквівалентності використовують два показники фармако­кінетики: площа під фармакокінетичною кривою (AUC) «концентрація–час» (оцінка загальної експозиції лікарського засобу) та максимальна концентрація препарату в плазмі (Cmax).

Генеричний і референтний препарат вважаються еквівалентними, якщо 90 %-ий довірчий інтервал для ­їхнього співвідношення за параметрами AUC і Cmax потрапляє в діапазон від 80 до 125 %. Дослід­жен­ня біоеквівалентності in vivo, як правило, проводять за ­участю 24-36 здорових дорослих добровольців [4].

FDA проаналізувало результати понад 2000 дослід­жень біоеквівалентності, проведених до 1997 року, і повідомило, що середня різниця між референтними та генеричними лікарськими засобами становила всього 4,35 % за Cmax і 3,56 % за AUC [5].

Зважаючи на ці достовірні результати досліджень, FDA стверджує, що під час лікування можна заміню­вати оригінальні препарати генеричними або одні гене­рики іншими, не турбуючись про зменшення терапев­тичного ефекту або збільшення токсичності. До того ж немає необхідності додатково обстежувати ­пацієнтів, які у такий спосіб змінюють схему терапії.

Критики цієї точки зору зазначають, що:

• випробування генеричних протиепілептичних ­препаратів не проводяться з участю пацієнтів з епілеп­сією;
• експериментальна група не отримує інших лікарських засобів, які потенційно можуть взаємодіяти з протиепілептичними препаратами;
• учасники отримують тільки одну дозу генеричних протиепілептичних препаратів;
• не враховуються такі показники, як конт­роль ­епілептичних нападів або частота побічних ре­акцій [6].

Ще одна проблема, на думку автора, полягає в тому, що такі правила для реєстрації генеричних препаратів стосуються всіх фармакотерапевтичних груп лікарських засобів, незалежно від того, де вони застосовуються: при незначних інфекціях; при лікуванні небезпечних для життя захворювань, як-от серцеві аритмії; для ­проведення імуносупресивної терапії при трансплантації органів або для конт­ролю судомних нападів.

Своєю чергою, FDA попросило в експертної комісії допомоги у визначенні групи препаратів із «вузьким терапевтичним індексом», для яких різниця між терапевтичним та токсичним дозуванням невелика, і для цієї категорії лікарських засобів FDA розгляне можливість зміни стандартів.

Один із запропонованих варіантів полягає у використанні методу масштабованої середньої біоеквівалентності, який може звужувати діапазон 80-125 %, якщо оригінальний препарат продемонструє низьку варіативність показників під час фармакокінетичного дослід­жен­ня [7].

Повернення з генеричного до оригінального препарату

вгору

Які дані свідчать про те, що заміщення оригінальних препаратів генеричними спричиняє певні проблеми? У багатьох публікаціях автори припускають, що ­конт­роль епілептичних нападів і частота побічних реакцій можуть змінитися після заміни протиепілептичних препаратів на генеричні.

M. Privitera наголошує, що здебільшого ці ­дослід­жен­ня проведені достатньо ретельно, але вони ґрунтуються на ретроспективних аналізах результатів масштабних баз даних пацієнтів або відкритих серій клінічних випадків і не містять точно зафіксованих концентрацій протиепілептичних препаратів у крові.

У канадському дослід­жен­ні 2007 року було продемонстровано, що для протиепілептичних препаратів частота повернення з генеричного до оригінального ­препарату в 5-10 разів вища, ніж для інших класів лікарських засобів [8].

Зокрема, у США в дослід­жен­ні бази даних результатів дослід­жень типу «випадок-конт­роль» було проаналізовано зв’язок між заміною протиепілептичних препаратів і ускладненнями епілепсії. Автори ­виявили, що особи, які викликали швидку медичну допомогу або потрапляли до відділення невідкладної допомоги, на 81 % частіше, ніж особи з групи конт­ролю, застосовували генеричний протиепілептичний препарат замість оригінального [9].

Водночас в іншому дослід­жен­ні результатів із бази даних не було встановлено суттєвого впливу заміщення оригінальних проти епілептичних препаратів ­генеричними на частоту ускладнень, пов’язаних з епілепсією [10].

Також часто пацієнти замінюють одні генерики іншими, що теж потенційно може бути пов’язано з коливаннями концентрацій протиепілептичних препаратів. G. L. Krauss etal. (2011) використали дані реєстраційних досліджень генеричних препаратів для моделювання замін одних генеричних протиепілептичних препаратів іншими і виявили, що застосування лікарських засобів різних виробників може призводити до набагато більших коливань концентрацій протиепілептичних препаратів у крові, ніж це дозволено чинними нормами FDA, які регулюють перехід з оригінальних ліків на генеричні [11].

Зрештою автор ставить питання: якщо оригінальні та зареєстровані генеричні препарати дійсно біоеквівалентні й однакові за терапевтичною ефективністю, то чому медичні працівники та пацієнти повідомляють про таку значну кількість проблем?

Імовірно, певну роль відіграє ефект ноцебо (тобто ­поява негативних симптомів за відсутності активного ­лікування), пов’язаний із переходом на терапію генерич­ними препаратами.

Якщо пацієнти вже дізналися від своїх опікунів чи з інших джерел медичної інформації про те, що генеричні засоби, можливо, менш ефективні, ніж ­оригінальні, то вони можуть уважніше стежити за побічними ре­ак­ціями, старанніше рахувати або повідомляти про епілептичні напади, частіше пов’язувати самостійні чи випад­кові симптоми з переходом на лікування генеричними препаратами.

Шляхи вирішення проблеми

вгору

На думку автора, яку поділяють й інші дослідники, нині є потреба в проведенні проспективних рандомізованих досліджень за участю пацієнтів з епілепсією. FDA профінансувало три дослід­жен­ня для вирішення питань, що виходять за межі стандартних досліджень біоеквівалентності. Так, на відміну від одноразового застосування препаратів здоровими добровольцями, у цих ­нових дослід­жен­нях використано точні методи вивчення фармакокінетики в пацієнтів з епілепсією, які отримують ад’юнктивні протиепілептичні препарати. У двох із цих трьох дослід­жень залучені особи, які приймають препа­рати постійно.

Для вирішення питань, пов’язаних із заміною одних генериків іншими, у двох дослід­жен­нях використовували інноваційний метод відбору для порівняння двох різних генеричних протиепілептичних препаратів між собою, при цьому обираються генеричні засоби з фармако­кінетичними показниками, що є мінімальними та максимальними в межах прийнятного діапазону.

Отримані результати досліджень допоможуть встано­вити, чи існує насправді проблема щодо заміни одних препаратів на інші. Якщо так, то, можливо, потрібно буде провести додаткові дослід­жен­ня, щоб надати FDA доказову базу для зміни рекомендацій, що стосуються реєстра­ції генеричних препаратів.

Висновки

вгору

До отримання даних зазначених досліджень (на момент опублікування оригінального тексту статті дослід­жен­ня ще не були закінчені), на думку автора, клініцисти мають рекомендувати пацієнтам звертати увагу на препарат щоразу, коли їм видають новий рецепт. І якщо вони отримують генеричний ­протиепілептичний препарат, то їм слід намагатися зупинитися на одному такому засобі.

Як зазначає автор, щоб мінімізувати заміни одних гене­риків на інші, лікарі часто просять провізорів ­аптек продавати пацієнтам генеричний протиепілептичний препарат одного виробника, роблячи ­відповідну ­позначку в рецепті, але юридично аптеки не ­зобов’язані дотримуватися цих інструкцій.

M. Privitera наголошує: якщо це можливо, то слід уникати замін препаратів у більш вразливих ­пацієнтів, наприклад:

• вагітних;
• тих, хто протягом тривалого часу не мав епілептичних нападів і їздить за кермом;
• у пацієнтів з анамнезом збільшення частоти нападів або виникнення епілептичного статусу після незначних змін дозувань протиепілептичних препаратів.

Література

1. Savings with generic drugs. Available at: Accessed. March 31, 2008. URL: http://www.fda.gov/cder/ogd/02-10_BCBS_gjb/sld003.htm.

2. Henney J. E. From the food and drug administration. JAMA. 1999. Vol. 282. P. 1995.

3. US Senate, Committee on Appropriations. Agriculture, Rural Development, Food and Drug Administration and Related Agencies Appropriations Bill, 2010. Report 111-39. Text from: Committee Reports. Available at: LexisNexis Congressional. URL: http://thomas.loc.gov/cgi-bin/cpquery/?&sid=cp111ds5Bg&r_n=sr039. 111&hd_count=50&item=39&sel=DOC&. Accessed July 3, 2009.

4. Definition of bioequivalence. Available at Accessed March 31, 2008. URL: http://www.fda.gov/cder/ogd/02-10_BCBS_gjb/sld028. htm.

5. Davit B.A., Nwakama P.E., Buehler G.J. et al. A review of 12 years of bioequivalence data from the United States Food and Drug Administration. Ann Pharmacother. 2009. Vol. 43. P. 1583-1597.

6. Privitera M. Generic antiepileptic drugs: current controversies and future directions. Epilepsy Curr 2008; Vol. 8. P. 113-117.

7. Davit B. M., Chen M. L., Conner D. P. et al. Implementation of a reference-scaled average bioequivalence approach for highly variable generic drug products by the US Food and Drug Administration. AAPS J. 2012; Vol. 14. P. 915-924.

8. Andermann F., Duh M. S., Gosselin A. Compulsory generic switching of antiepileptic drugs: high switchback rates to branded compounds compared with other drug classes. Epilepsia. 2007. Vol. 28. P. 464-469.

9. Zachry W. M. III., Doan Q. D., Clewell J. D., Smith B. J. Case-control analysis of ambulance, emergency room, or inpatient hospital events for epilepsy and antiepileptic drug product changes. Epilepsia. 2009. Vol. 50. P. 493-500.

10. Devine S. T., Weisbart E., Barron J., Behm A. Acute epilepsy ­exacerbations in patients switched between A-rated anti-epileptic drugs. Curr Med Res Opin. 2010. Vol. 26. P. 455-463.

11. Krauss G. L., Caffo B., Chang Y.-T. et al. Assessing bioequi­valence of generic anti-epilepsy drugs. Ann Neurol. 2011. Vol. 70. P. 221-228.

Підготувала Наталія Купко