Рассылка
Будьте в курсе последних обновлений – подпишитесь на рассылку материалов на Ваш e-mail
Подписаться-
Серотонінові рецептори — перспективна мішень терапії інсомнії
-
Чи є потенційний зв’язок між лікуванням і зловживанням прегабаліном — міфи та реалії
-
Раздел:
Серотонінові рецептори — перспективна мішень терапії інсомнії
Зміст статті:
- Значення 5-HT2-рецепторів для лікування інсомнії
- Значення 5-HT7-рецептора для лікування інсомнії
- Висновки
Безсоння, або інсомнія, — поширений розлад сну, який негативно позначається на щоденній активності, часто є коморбідним із тривожністю, депресією та розладами, зумовленими зловживанням психоактивними речовинами, що своєю чергою призводить до інших психічних захворювань. Препарати, які діють на серотонінові рецептори, можуть бути корисними для лікування інсомнії як перспективна мішень терапії згаданого розладу. До вашої уваги представлено огляд статті J. Lee, H. Choo «Serotonin receptors for treatment of insomnia», опублікованої в журналі Chronobiol Med (2019; 1 (1): 14–20), у якій наведено результати аналізу ефективності цих лікарських засобів.
Розлад сну являє собою сукупне поняття, що передбачає наявність хропіння, апное уві сні, безсоння та недостатню тривалість сну, які можуть чинити вплив на загальний стан здоров’я, безпеку та якість життя людини (Buysse, 2013). Інсомнія є найпоширенішою проблемою, а симптоми, що її супроводжують, суттєво знижують повсякденну активність людини і зумовлюють появу швидкої втомлюваності, порушення когнітивних функцій та настрою (Buysse, 2013; Buysse etal., 2017).
Відповідно до Посібника з діагностики та статистики психічних розладів 4-го видання (DSM-IV) та Міжнародної класифікації порушень сну 2-го видання (ICSD-2) безсоння класифікують як первинне (ідіопатичне) та вторинне (коморбідне) залежно від того, чи пов’язане воно з іншими супутніми захворюваннями (Baglioni etal., 2014; APA, 2000; AASM, 2005).
Проте, як зазначають автори, у DSM-5 на перший план висунуто важливість коморбідності при інсомнії та призначення лікування як власне безсоння, так і супутнього розладу (APA, 2013; Passarella, Duong, 2008).
На підставі даних національного дослідження коморбідних станів, яке проводили у США (NCS, 2018), вчені прийшли до висновку, що для безсоння характерна висока ймовірність розвитку супутніх тривожності, депресії та порушень, асоційованих зі зловживанням психоактивними речовинами (Khurshid, 2018).
Результати, отримані у довготривалих дослідженнях, дали змогу припустити, що ці клінічні стани можуть бути предикторами виникнення інших психічних розладів (Roth etal., 2006). Так, згідно з даними N. Breslau etal. (1996) та T. Roth etal. (2006), пацієнти, які страждали на безсоння, мали вчетверо вищий ризик розвитку великої депресії впродовж наступних 3–5 років, аніж особи без інсомнії.
Лікування безсоння включає когнітивно-поведінкову терапію (КПТ), застосування медикаментозних засобів або їх комбінацій (Baglioni etal., 2014). Як правило, за гострої інсомнії вдаються до фармакологічного лікування, а за хронічного безсоння — до КПТ, що охоплює такі заходи, як обмеження сну, контроль стимулів, техніки релаксації та когнітивні стратегії (Buysse etal., 2017; Breslau etal., 1996).
Однак автори зауважують, що за даними наукової конференції з питань безсоння, ініційованої Національним інститутом охорони здоров’я США (NIH, 2005), одночасне призначення КПТ і фармакотерапії є ефективнішим у разі хронічного безсоння, ніж лише КПТ (Dujardin etal., 2018).
Гіпнотичні (снодійні) засоби, схвалені Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA) для лікування безсоння, включають агоністи бензодіазепінових рецепторів (золпідем, естазолам, тріазолам), небензодіазепінові агоністи бензодіазепінових рецепторів (езопіклон, залеплон), антигістамінні препарати (гідроксизин, дифенгідрамін), трициклічний антидепресант (доксепін) та агоніст мелатонінових рецепторів (рамелтеон). Іншими схваленими FDA препаратами для зменшення ознак безсоння є барбітурати (секобарбітал, бутальбітал), але через характерну потенційну токсичність вони не рекомендовані до застосування (Buysse, 2013; Morin, Benca, 2012; NIH, 2005).
Також автори наголошують на тому, що деякі лікарські засоби, як-от антидепресанти із седативним ефектом тразодон, міртазапін і нефазодон, застосовують при інсомнії не за прямими показаннями. Ці препарати іноді призначають для лікування пацієнтів із коморбідними депресією та безсонням (NIH, 2005).
J. J. Lee та H. Choo зазначають, що деякі антагоністи серотонінових рецепторів 5-HT2 також демонструють сприятливий вплив на прояви депресії та безсоння через подовження фази повільнохвильового сну (NREM) і зниження частоти пробуджень після його настання (Passarella, Duong, 2008; Vanover etal., 2010). Серотонін (5-НТ) — моноаміновий нейромедіатор мозку, що задіяний у багатьох фізіологічних функціях, серед яких поведінка під час циклу сну-неспання, когнітивні процеси, циркадний ритм, розвиток болю та депресії (Idzikowski etal., 1986; Monti, 2011; Hoyer etal., 2002).
Роль серотоніну в регуляції сну широко вивчали в багатьох дослідженнях, результати яких дали змогу припустити, що 5-HT бере участь у регулюванні процесу неспання та формуванні фази швидкохвильового сну (REM) (Monti, 2011).
Значення 5-HT2-рецепторів для лікування інсомнії
вгоруРецептори 5-НТ2 — це підсімейство серотонінових рецепторів 5-HT2A, 5-HT2B та 5-HT2C (Sharpley etal., 1990; Cornea-Hébert etal., 1999). За даними діографічних та імуногістохімічних досліджень, вони локалізуються в певних зонах головного мозку, зокрема рецептори 5-HT2A — у базальних відділах переднього мозку, вентральній тегментальній зоні та ядрах серединного шва, пов’язаних із підтриманням стану неспання (Cornea-Hébert etal., 1999; Monti, 2010).
У декількох дослідженнях встановлено, що рецептор 5-НТ2 відповідає за регуляцію NREM-фази сну і в людей, і в тварин (Bonaventure etal., 2012; Sharpley etal., 1990). Так, у мишей, нокаутних за геном рецептора 5-HT2A, фіксували збільшення періоду неспання і зменшення NREM-фази сну. Проте на показники REM-фази генотип не мав впливу (Popa etal., 2005). Хоча є дані про те, що антагоністи 5-НТ2-рецепторів спричинили подовження стадії NREM-сну в гризунів, тоді як агоністи 5-НТ2-рецепторів скорочували її (Cornea-Hébert etal., 1999; Monti, 2010).
На думку авторів, антагоніст 5-HT2A-рецепторів тразодон може бути корисним при лікуванні пацієнтів із безсонням, оскільки в таких осіб спостерігається скорочення патерну сну, що відповідає NREM-фазі (Montgomery etal., 1983; Schweitzer etal., 2010).
Попри те, що FDA затвердило тразодон як ефективний засіб для лікування депресії, а не інсомнії, є дані, що також підтверджують його снодійний ефект (Mouret etal., 1988).
Тразодон діє як антагоніст α1-адренергічних і H1-гістамінових рецепторів і як інгібітор серотонінового транспортера (SERT). Зокрема, у дозуванні 25–100 мг вказаний препарат має гіпнотичну дію, що сприяє настанню та підтриманню нормального сну. При цьому інгібування нейротрансмітерних систем може зменшувати збудження та поліпшувати сон, не зумовлюючи звикання (Stahl, 2009).
Як свідчення цього, автори наводять дані клінічних досліджень ефективності тразодону в лікуванні безсоння. Для оцінювання гіпнотичного ефекту препарату та його впливу на денну активність A. A. Nierenberg etal. (1994) та T. Roth etal. (2011) досліджували пацієнтів із первинним безсонням. Після застосування тразодону протягом тижня отримані результати підтвердили, що загальна кількість пробуджень уночі значно скоротилася, а фаза NREM збільшилася без зміни латентності сну, REM-латентності та стадії REM.
Учені дійшли висновку, що тразодон зменшував прояви безсоння порівняно із плацебо. Крім того, A. Muratatorio etal. (1974) провели полісомнографічне обстеження пацієнтів із депресією та безсонням, які отримували лікування тразодоном. Препарат виявився ефективним для зменшення симптомів депресії та ознак інсомнії. Також T. Roth etal. (2011) виконували полісомнографію та серійне дослідження періодів настання сну для оцінювання якості сну за використання тразодону.
Отримані дані підтвердили, що в разі застосування лікарського засобу в низькому дозуванні (50 мг) спостерігали зниження частоти нічних пробуджень і труднощів із засинанням, а також збільшення NREM-фази сну при первинному безсонні. До того ж ці результати узгоджуються з даними інших дослідників щодо позитивного впливу тразодону на якість сну (Paterson etal., 2009; Generali etal., 2015).
Порушення сну, що супроводжують депресію, часто є побічною дією антидепресантів. Відомо, що деякі пацієнти з депресією, які приймають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), страждають на безсоння. Тому H. Kaynak etal. (2004) вирішили вивчити вплив тразодону на стан пацієнтів із депресією, супроводжуваною інсомнією, яких лікували СІЗЗС. Учасники дослідження, які впродовж трьох попередніх тижнів отримували СІЗЗС, протягом тижня приймали тразодон (100 мг) або плацебо. Після лікування вчені проаналізували полісомнографічні записи пацієнтів для оцінювання якості сну. Зокрема, виявлено, що тразодон сприяв значному поліпшенню параметрів сну зі збільшенням загальної його тривалості, індексів ефективності та безперервності сну, NREM-фази сну і зниженням частоти пробуджень.
L. Zavesicka etal. (2008) так само вивчали ефективність тривалого використання тразодону в поєднанні з КПТ на підставі даних попередніх досліджень щодо його позитивного впливу на архітектуру сну. За отриманими даними, комбіноване лікування значуще подовжувало стадії NREM і збільшувало загальну тривалість сну в 20 осіб із первинним хронічним безсонням, натомість у групі пацієнтів, яким застосовували лише КПТ, подібних змін не спостерігали (Snyder etal., 2015).
Інший потужний антагоніст рецепторів 5-HT2A, луматеперон, є новим нетиповим антипсихотиком зі значною афінністю до дофамінового рецептора D2 та SERT (Stahl, 2009; Davis, Correll, 2016). Препарат має низьку спорідненість до H1-гістамінергічного, 5-HT2C- і мускаринового рецепторів, що асоційовані з побічними ефектами антипсихотичних засобів (Snyder etal., 2015; Lieberman etal., 2016).
При вивченні ефекту згаданого засобу в низькому дозуванні (< 0,2 мг/кг) у гризунів виявлено, що він сприяв збільшенню NREM-фази сну і зменшував ознаки безсоння без розвитку денної седації.
У міру підвищення дозування (> 1,0 мг/кг) луматеперон починав діяти і на інші мішені — D2-дофаміновий рецептор і SERT, що сприяло зменшенню проявів шизофренії або біполярного афективного розладу. Отже, у нижчій концентрації препарат може мати переважну селективність до рецепторів 5-НТ2А при помірній взаємодії з рецептором D2 та SERT, а за підвищення дозування демонструє додатковий фармакотерапевтичний ефект (Snyder etal., 2015).
У дослідженні P. B. Hedlund etal. (2003) у мишей, нокаутних за геном рецептора 5-HT7, REM-фаза сну була коротшою, ніж в особин дикого типу. Зокрема, продемонстровано фармакологічний вплив луматеперону при психоневрологічних і нейродегенеративних захворюваннях, а саме розладах сну, без взаємодії з іншими ліками та без розвитку побічних ефектів.
R. E. Davis etal. (2014) запропонували метаболічний шлях, який здебільшого передбачає відновлення луматеперону до його вторинного спиртового похідного (IC200131) за допомогою кетоноредуктази і перетворення на N-десметилпохідні (IC200161) або відновлене похідне (IC200565) за участю цитохрому P450 3A4 (CYP3A4); IC200131 може знову перетворитися на луматеперон під дією CYP3A4. Власне, фармакологічна ефективність препарату зумовлена згаданими активними метаболітами.
Так, у дослідженні I фази застосування препарату перорально у здорових добровольців і в осіб із шизофренією виявилося безпечним та супроводжувалося незначними несприятливими реакціями (Mendelson, 2005). На підставі даних досліджень ступеня залученості рецепторів головного мозку із застосуванням позитронно-емісійної томографії для подальшого вивчення було обрано дозування від 60 до 120 мг.
Луматеперон у дозуванні 60 мг у дослідженні II фази сприяв значущому зменшенню проявів безсоння, деменції та шизофренії. За результатами дослідження ІІІ фази, порівняно з плацебо він демонстрував хорошу антипсихотичну ефективність у лікуванні шизофренії та поліпшенні соціального функціонування відповідно до шкали особистісного та соціального функціонування (PSP) (Vanover etal., 2017).
Значення 5-HT7-рецептора для лікування інсомнії
вгоруЯк зазначають учені, рецептор 5-HT7 є останнім виявленим підтипом рецептора 5-НТ. Згідно з даними імуногістохімічного та авторадіографічного досліджень, 5-HT7-рецептор локалізується в гіпоталамусі, ядрах мосту, дорсальному ядрі шва та гіпокампі, які беруть участь у регуляції циклу сну-неспання, зокрема фази NREM, REM сну та стадії неспання (Hedlund etal., 2005; Lovenberg etal., 1993; Ruat etal., 1993; Duncan etal., 1999). Експерти дійшли висновку, що у дорсальному ядрі шва рецептори 5-HT7 локалізуються на ГАМК-ергічних, а не серотонінергічних нейронах, що свідчить про те, що вони не функціонують як ауторецептори (Duncan etal., 2004).
У мишей, нокаутних за геном рецептора 5-HT7, загальний час і частота стадій REM-сну зменшувалися порівняно з мишами дикого типу, тоді як різниці щодо параметрів процесу неспання або фази NREM між тваринами з різними генотипами не спостерігалося (Hedlund etal., 2003). Мікроін’єкція антагоніста 5-HT7-рецепторів SB-269970 у дорсальне ядро шва щурів збільшувала період неспання і зменшувала тривалість REM-сну та кількість періодів REM порівняно з групою контролю. Систематичне введення SB-269970 скорочувало час, проведений у REM-фазі сну, та збільшувало латентність REM-сну (Monti etal., 2006, 2012). Збудження рецепторів 5-НТ7, експресованих ГАМК-ергічними нейронами, пригнічувалося мікроін’єкцією SB-269970 у дорсальне ядро шва, результатом чого було зменшення ГАМК-ергічного інгібування нейронів 5-HT і збільшення вивільнення 5-HT у постсинаптичних ділянках, що призводило до скорочення REM-фази сну (Monti etal., 2006).
Також J. M. Monti etal. (2008) продемонстрували, що мікроін’єкція агоніста 5-НТ7-рецепторів LP-44 у дорсальне ядро шва щурів зумовлювала зменшення стадії REM-сну та кількість REM-фаз. Установлено, що у доклінічній та клінічній фазах дослідження введення антагоніста 5-HT7-рецепторів JNJ-18038683 щурам дозозалежно скорочувало тривалість і збільшувало латентність REM-сну без зміни NREM-фази (Bonaventure etal., 2012).
Окрім того, за клінічною оцінкою, JNJ-18038683 значно збільшував епізод REM-сну порівняно з плацебо та скорочував загальну тривалість. Y. Kim etal. (2018) досліджували дію азепіну, який являє собою ліганд зі зміщеною β-арестином активністю і є антагоністом 5-HT7-рецепторів, за допомогою тестів на функціональну селективність. Азепін сприяв збільшенню тривалості NREM-сну та скороченню REM-фази, тоді як SB-269970 скорочував час стадії REM без зміни NREM-сну.
Висновки
вгоруПід час дослідження ролі 5-НТ-рецепторів, зокрема 5-НТ2А і 5-НТ7, у лікуванні безсоння J. Lee та H. Choo виявили, що антагоніст 5-HT2A-рецепторів тразодон сприяє настанню сну та ефективний для його підтримання шляхом збільшення тривалості NREM-фази сну та зменшення кількості нічних пробуджень без суттєвих змін інших параметрів сну.
Антагоніст 5-HT2A-рецепторів луматеперон продемонстрував поліпшення якості сну в клінічних дослідженнях фази II. Введення агоністів та антагоністів 5-НТ7-рецепторів, зокрема SB-269970, JNJ-18038683 і LP-44, у дорсальне ядро шва змінювало патерн сну в щурів, а саме зменшувало тривалість стадії REM-сну та збільшувало латентність REM-сну без зміни періоду неспання або фази NREM. Крім того, азепін сприяв збільшенню тривалості NREM-сну та зменшенню часу REM-сну.
Отже, на думку авторів, 5-НТ-рецептори значною мірою впливають на якість сну, а препарати, що зв’язуються із цими рецепторами, здатні змінювати параметри сну. Результати попередніх і сучасних досліджень свідчать, що такі засоби є перспективними для лікування безсоння, проте необхідне подальше вивчення взаємозв’язку рецепторів 5-НТ та інсомнії.
Підготувала Олена Коробка
Наш журнал
в соцсетях:
Мнения экспертов
Выпуски за 2020 Год
Содержание выпуска 10 (121), 2020
Содержание выпуска 9 (120), 2020
Содержание выпуска 8 (119), 2020
-
Інклюзивна освіта дітей з розладом із дефіцитом уваги та гіперактивністю
-
Український національний консенсус з лікування пацієнтів із цервікальною дистонією
-
Від професійного вигорання до залученості медичного персоналу
-
Вплив антидепресивної терапії на функціональну здатність пацієнтів із великим депресивним розладом
-
Клінічні настанови щодо лікування депресії із супутніми психічними захворюваннями
-
Фармакологічні методи лікування пацієнтів із нейропатичним болем
Содержание выпуска 7 (118), 2020
Содержание выпуска 6 (117), 2020
Содержание выпуска 5 (116), 2020
-
Випадок коморбідності розладу аутистичного спектра і лобної епілепсії: поліморфізм клінічних ознак
-
Когнитивные и поведенческие нарушения у детей с эпилептическим статусом медленного сна
-
COVID‑19 у пацієнта з розсіяним склерозом: чи відіграє імуносупресія захисну роль?
-
Реттоподобное поведение у ребенка с выявленной мутацией гена ADSL
-
Лікування пароксизмальної симпатичної гіперактивності, асоційованої з крововиливом у таламус
-
Помилковий діагноз хвороби Паркінсона у пацієнта із тривожно‑депресивним розладом
-
Можливості та перспективи застосування фармакотерапії у пацієнтів із розладами аутистичного спектра
-
Коморбідність посттравматичних стресового і обсесивно‑компульсивного розладів
-
Терапевтична ефективність терифлуноміду в пацієнтів із рецидивуючо-ремітуючим розсіяним склерозом
-
Розсіяний склероз в Україні: персоналізована стратегія лікування
-
Суїцидальна поведінка та самоушкодження: організаційні заходи
Содержание выпуска 4 (115), 2020
-
Діагностування біполярних афективних розладів відповідно до МКХ‑11: поточний стан та переваги
-
Дитина з розладом дефіциту уваги та гіперактивністю в українській школі: коротко про головне
-
Методологія навчання лікарів у процесі безперервного професійного розвитку
-
Надання допомоги пацієнтам зі спінальною м’язовою атрофією в умовах пандемії COVID‑19
-
Ведення пацієнтів із панічним розладом у межах первинної медичної допомоги
-
Настанови щодо скринінгу та лікування депресії у пацієнтів із гострим коронарним синдромом
Содержание выпуска 3 (114), 2020
-
Ведення пацієнтів з епілепсією під час спалаху коронавірусної хвороби
-
Сучасні можливості застосування топірамату як протиепілептичного препарату із широким спектром дії
-
Психологічні наслідки перебування в умовах карантину та шляхи збереження психічного здоров’я
-
Tривога у пацієнтів із хронічними неінфекційними захворюваннями
Содержание выпуска 2 (113), 2020
Содержание выпуска 1 (112), 2020
-
Дев’ять аспектів щодо маси тіла пацієнта та розладів харчової поведінки
-
Сприятливий вплив холіну альфосцерату щодо поліпшення когнітивного функціонування
-
Реттоподобное поведение у ребенка с выявленной мутацией гена ADSL
-
Критерії визначення резистентної до терапії біполярної депресії
-
Ефективність паліперидону пролонгованого вивільнення при лікуванні шизофренії
-
Настанови щодо ведення пацієнтів із невралгією трійчастого нерва
Содержание выпуска 1, 2020
-
Як упоратися зі стресом підчас спалаху коронавірусної хвороби (covid-19)
-
Ефективність антипсихотичних засобів щодо поведінкових симптомів при хворобі Альцгеймера
-
Заміщення оригінальних протиепілептичних препаратів генеричними: як діяти лікареві-практику
-
Фармакологічні методи лікування апатії за нейродегенеративних розладів
-
Фармакотерапія депресії у межах надання паліативної допомоги
-
Як допомогти дітям упоратися зі стресом підчас спалаху коронавірусної хвороби (covid-19)
-
Нейрохірург Генрі Марш: чи справді штучний інтелект є загрозою людству?
Выпуски текущего года
Содержание выпуска 5 (160), 2025
-
Поліпшення психологічного стану населення в умовах довготривалої війни
-
Ефективність поетапної програми психологічних втручань для мігрантів
-
Альтернативний підхід до терапії тривожних розладів: важливість правильного титрування дози
-
Аналіз ефективності фармакотерапії депресії у жінок дітородного віку
-
Модель поетапного лікування пацієнтів із ноцицептивним болем
Содержание выпуска 4 (159), 2025
-
Психіатрія способу життя: нові горизонти для психічного здоров’я
-
Поліпшення функціонування як ключова мета лікування пацієнтів із великим депресивним розладом
-
Розлади харчової поведінки: серйозність проблеми та сучасні підходи до її вирішення
-
Антидепресант із мультимодальною дією: можливості застосування міансерину в клінічній практиці
-
Сучасні підходи до діагностування та лікування пацієнтів із кататонією
-
Фармакологічне лікування пацієнтів із шизофренією та пов’язаними з нею психозами
Содержание выпуска 3 (158), 2025
-
Всесвітній день поширення інформації про аутизм: спростовуємо поширені міфи
-
Резистентна до лікування депресія: можливості аугментації терапії
-
Фармакотерапія тривожних розладів і нейропротекція: альтернатива бензодіазепінам
-
Лікування пацієнтів підліткового віку із шизофренією: ефективність і безпека антипсихотичної терапії
-
Лікування депресії в пацієнтів з ішемічною хворобою серця або ризиком її розвитку
-
Профілактична фармакотерапія епізодичного мігренозного головного болю в амбулаторних умовах
-
Стратегії зниження дозування бензодіазепінів: коли ризики переважають користь
Содержание выпуска 1, 2025
-
Когнітивні порушення судинного генезу: діагностування, профілактика та лікування
-
Лікування ажитації за деменції, спричиненої хворобою Альцгеймера
-
Постінсультні нейропсихіатричні ускладнення: типи, патогенез і терапевтичні втручання
-
Перспективи застосування препаратів на основі рослинних компонентів для лікування депресії
-
Застосування диклофенаку за неврологічних станів: перевірена ефективність і пошук нових підходів
-
Постінсультний емоціоналізм: патофізіологія, поширеність та лікування
Содержание выпуска 2 (157), 2025
-
Деякі питання запровадження оцінювання повсякденного функціонування особи
-
Важливість співвідношення «доза-ефект» при застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів
-
Медикаментозний паркінсонізм: причини, наслідки та шляхи уникнення
-
Фармакотерапія пацієнтів із шизофренією: важливість поліпшення рівня соціальної залученості
Содержание выпуска 1 (156), 2025
-
Підтримка психічного здоров’я на первинній ланці надання медичної допомоги
-
Лікування депресії в літніх пацієнтів: вплив на патофізіологію розладу, ефективність та безпека
-
Нестероїдні протизапальні препарати: багаторічний досвід та особливості застосування
-
Фармакотерапія великого депресивного розладу: пошук антидепресантів з оптимальною ефективністю
Рассылка
Будьте в курсе последних обновлений – подпишитесь на рассылку материалов на Ваш e-mail
Подписаться