Серотонінові рецептори — ​перспективна мішень терапії інсомнії

Безсоння, або інсомнія, — поширений розлад сну, який негативно позначається на щоденній активності, часто є коморбідним із тривожністю, депресією та розладами, зумовленими зловживанням психоактивними речовинами, що своєю чергою призводить до інших психічних захворювань. Препарати, які діють на серотонінові рецептори, можуть бути корисними для лікування інсомнії як перспективна мішень терапії згаданого розладу. До вашої уваги представлено огляд статті J. Lee, H. Choo «Serotonin receptors for treatment of insomnia», опублікованої в журналі Chronobiol Med (2019; 1 (1): 14–20), у якій наведено результати аналізу ефективності цих лікарських засобів.

Розлад сну являє собою сукупне поняття, що перед­бачає наявність хропіння, апное уві сні, безсоння та недостатню тривалість сну, які можуть чинити вплив на загальний стан здоров’я, безпеку та якість життя людини (Buysse, 2013). Інсомнія є найпоширенішою проблемою, а симптоми, що її супроводжують, суттєво знижують повсякденну активність людини і зумовлюють появу швидкої втомлюваності, порушення когнітивних функцій та настрою (Buysse, 2013; Buysse etal., 2017).

Відповідно до Посібника з ­діагностики та статистики психічних розладів 4-го видання (DSM­-­IV) та Міжнародної класифікації порушень сну 2-го видання (ICSD-2) безсоння класифікують як первинне (ідіопатичне) та вторинне (коморбідне) залежно від того, чи пов’язане воно з іншими супутніми захворюваннями (Baglioni etal., 2014; APA, 2000; AASM, 2005).

Проте, як зазначають автори, у DSM-5 на перший план висунуто важливість коморбід­ності при інсомнії та призначення лікування як власне безсоння, так і ­супутнього розладу (APA, 2013; Pas­sarella, Duong, 2008).

На підставі даних національного дослід­жен­ня коморбідних станів, яке проводили у США (NCS, 2018), вчені прийшли до висновку, що для безсоння характерна висока ймовірність розвитку супутніх тривожності, ­депресії та пору­шень, асоційованих зі зловживанням психоактивними речовинами (Khurshid, 2018).

Результати, отримані у довготривалих дослідженнях, дали змогу припустити, що ці клінічні стани можуть бути предикторами виникнення інших психіч­них розладів (Roth etal., 2006). Так, згідно з даними N. Breslau etal. (1996) та T. Roth etal. (2006), ­пацієнти, які страждали на безсоння, мали вчетверо вищий ризик розвитку великої депресії впродовж наступних 3–5 ­років, аніж особи без інсомнії.

Лікування безсоння включає когнітивно-поведінкову терапію (КПТ), застосування медикаментозних засобів або їх комбінацій (Baglioni etal., 2014). Як правило, за гострої інсомнії вдаються до фармако­логічного лікування, а за хронічного безсоння — до КПТ, що охоп­лює такі заходи, як обмеження сну, конт­роль стимулів, ­техніки релаксації та когнітивні стратегії (Buysse etal., 2017; Breslau etal., 1996).

Однак автори зауважують, що за даними наукової конференції з питань безсоння, ініційованої Національним інститутом охорони здоров’я США (NIH, 2005), одночасне призначення КПТ і фармакотерапії є ефективнішим у разі хронічного безсоння, ніж лише КПТ (Dujardin etal., 2018).

Гіпнотичні (снодійні) засоби, схвалені Управлінням із конт­ролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA) для лікування безсоння, включають агоністи бензодіазепінових рецепторів (­золпідем, естазолам, тріазолам), небензодіазепінові агоністи ­бензодіазепінових рецепторів (езопіклон, залеплон), анти­гістамінні препарати (гідроксизин, дифенгідрамін), трициклічний антидепресант (доксепін) та агоніст мелатонінових рецепторів (рамелтеон). Іншими схваленими FDA препаратами для зменшення ознак безсоння є барбі­турати (секобарбітал, бутальбітал), але через характерну потенційну токсичність вони не рекомендовані до застосування (Buysse, 2013; Morin, Benca, 2012; NIH, 2005).

Також автори наголошують на тому, що деякі лікар­ські засоби, як-­от антидепресанти із седативним ефектом тразодон, міртазапін і нефазодон, застосовують при інсом­нії не за прямими показаннями. Ці препарати ­іноді призначають для лікування пацієнтів із комор­бідними ­депресією та безсонням (NIH, 2005).

J. J. Lee та H. Choo зазначають, що деякі ­антагоністи серотонінових рецепторів 5-HT2 також ­демонструють сприятливий вплив на прояви депресії та безсоння ­через подовження фази повільнохвильового сну (NREM) і зниження частоти пробуджень після його настання (Passarella, Duong, 2008; Vanover etal., 2010). Серотонін (5-НТ) — моноаміновий нейро­медіатор мозку, що задіяний у багатьох фізіологічних функціях, серед яких поведінка під час циклу сну-неспання, когнітивні процеси, циркадний ритм, розвиток болю та депресії (Idzikowski etal., 1986; Monti, 2011; Hoyer etal., 2002).

Роль серотоніну в регуляції сну широко ­вивчали в багатьох дослід­жен­нях, результати яких дали змогу ­припустити, що 5-HT бере участь у регулюванні ­процесу неспання та формуванні фази швидкохвильового сну (REM) (Monti, 2011).

Значення 5-HT2-рецепторів для лікування інсомнії

Рецептори 5-НТ2 — це підсімейство серотонінових рецепторів 5-HT2A, 5-HT2B та 5-HT2C (Sharpley etal., 1990; Cornea-Hébert etal., 1999). За даними діо­графічних та імуногістохімічних досліджень, вони локалізуються в певних зонах головного мозку, зокрема рецептори 5-HT2A — у базальних відділах ­переднього мозку, вентральній тегментальній зоні та ядрах серединного шва, пов’язаних із підтриманням стану неспання (Cornea-Hébert etal., 1999; Monti, 2010).

У декількох дослід­жен­нях встановлено, що рецептор 5-НТ2 відповідає за регуляцію NREM-­фази сну і в ­людей, і в тварин (Bonaventure etal., 2012; Sharpley etal., 1990). Так, у мишей, нокаутних за геном рецептора 5-HT2A, ­фіксували збільшення ­періоду неспання і зменшення NREM-фази сну. Проте на показники REM-фази генотип не мав впливу (Popa etal., 2005). Хоча є дані про те, що антагоністи 5-НТ2-рецепторів спричинили подов­ження стадії NREM-сну в гризунів, тоді як агоністи 5-НТ2-рецепторів скорочували її (Cornea-Hébert etal., 1999; Monti, 2010).

На думку авторів, антагоніст 5-HT2A-рецепторів ­тразодон може бути корисним при лікуванні пацієнтів із безсонням, оскільки в таких осіб спостерігається ­скорочення патерну сну, що відповідає NREM-фазі (Montgomery etal., 1983; Schweitzer etal., 2010).

Попри те, що FDA затвердило тразодон як ефективний засіб для лікування депресії, а не інсомнії, є дані, що також підтверджують його снодійний ефект (Mouret etal., 1988).

Тразодон діє як антагоніст α1-адренергічних і H1-гістамінових рецепторів і як інгібітор серотонінового транспортера (SERT). Зокрема, у дозуванні 25–100 мг вказаний препарат має гіпнотичну дію, що сприяє настанню та підтриманню нормального сну. При цьому інгібування нейро­трансмітерних систем може зменшувати збуд­жен­ня та поліпшувати сон, не зумовлюючи звикання (Stahl, 2009).

Як свідчення цього, автори наводять дані клінічних досліджень ефективності тразодону в лікуванні безсоння. Для оцінювання гіпнотичного ефекту ­препарату та його впливу на денну активність A. A. Nierenberg etal. (1994) та T. Roth etal. (2011) досліджували пацієнтів із первинним безсонням. Після застосування тразодону протягом тижня отримані результати ­підтвердили, що загальна кількість пробуджень уночі значно скоротилася, а фаза NREM збільшилася без зміни ­латентності сну, REM-­латентності та стадії REM.

Учені дійшли висновку, що тразодон зменшував ­прояви безсоння порівняно із плацебо. Крім того, A. Muratatorio etal. (1974) провели ­полісомнографічне обстеження пацієнтів із депресією та безсонням, які отримували лікування тразодоном. ­Препарат виявився ефективним для зменшення симптомів депресії та ознак інсомнії. Також T. Roth etal. (2011) виконували полісомнографію та серійне дослід­жен­ня періодів настання сну для ­оцінювання якості сну за використання тразодону.

Отримані дані підтвердили, що в разі застосування ­лікарського засобу в низькому дозуванні (50 мг) спостерігали зниження частоти нічних пробуджень і труднощів із засинанням, а також збільшення NREM-фази сну при первинному безсонні. До того ж ці результати узгоджуються з даними інших дослідників щодо ­позитивного впливу тразодону на якість сну (Paterson etal., 2009; Generali etal., 2015).

Порушення сну, що супроводжують депресію, часто є побічною дією антидепресантів. Відомо, що деякі пацієнти з депресією, які приймають селективні ­інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), страждають на безсоння. Тому H. Kaynak etal. (2004) ­вирішили ­вивчити вплив тразодону на стан пацієнтів із ­депресією, ­супроводжуваною інсомнією, яких лікували СІЗЗС. Учасники дослід­жен­ня, які впродовж трьох попередніх тижнів отримували СІЗЗС, протягом тижня приймали тразодон (100 мг) або плацебо. Після лікування вчені проаналізували полісомнографічні записи пацієнтів для оцінювання якості сну. Зокрема, виявлено, що тразодон сприяв значному поліпшенню параметрів сну зі збільшенням загальної його тривалості, індексів ­ефективності та безперервності сну, NREM-­фази сну і зниженням ­частоти пробуджень.

L. Zavesicka etal. (2008) так само вивчали ефективність тривалого використання тразодону в поєднанні з КПТ на підставі даних попередніх досліджень щодо його пози­тивного впливу на архітектуру сну. За отрима­ними даними, комбіноване лікування значуще ­подовжувало стадії NREM і збільшувало загальну тривалість сну в 20 осіб із первинним хронічним безсонням, натомість у ­групі пацієнтів, яким застосовували лише КПТ, подібних змін не спостерігали (Snyder etal., 2015).

Інший потужний антагоніст рецепторів 5-HT2A, лума­теперон, є новим нетиповим антипсихотиком зі значною афінністю до дофамінового рецептора D2 та SERT (Stahl, 2009; Davis, Correll, 2016). Препарат має ­низьку спорідненість до H1-гістамінергічного, 5-HT2C- і мус­каринового рецепторів, що асоційовані з побічними ефектами антипсихотичних засобів (Snyder etal., 2015; Lieberman etal., 2016).

При вивченні ­ефекту ­згаданого засобу в ­низькому дозу­ванні (< 0,2 мг/кг) у гризунів виявлено, що він сприяв збільшенню NREM-фази сну і зменшував ­ознаки безсоння без розвитку денної седації.

У міру підвищення дозування (> 1,0 мг/кг) луматеперон починав діяти і на інші мішені — D2-дофаміновий рецептор і SERT, що сприяло ­зменшенню проявів шизо­френії або біполярного афективного розладу. Отже, у нижчій концентрації препарат може мати ­переважну селективність до рецепторів 5-НТ2А при помірній взаємодії з рецептором D2 та SERT, а за ­підвищення дозування демонструє ­додатковий фармакотерапевтичний ефект (Snyder etal., 2015).

У дослід­жен­ні P. B. Hedlund etal. (2003) у мишей, нокаутних за геном рецептора 5-HT7, REM-фаза сну була коротшою, ніж в особин дикого типу. ­Зокрема, продемонстровано фармакологічний вплив луматеперону при психоневрологічних і ­нейродегенеративних захворю­ваннях, а саме розладах сну, без ­взаємодії з іншими ліками та без розвитку побічних ефектів.

R. E. Davis etal. (2014) запропонували мета­болічний шлях, який здебільшого передбачає відновлення лума­теперону до його вторинного спиртового похідного (IC200131) за допомогою кетоноредуктази і перетворення на N-десметилпохідні (IC200161) або ­відновлене похідне (IC200565) за участю ­цитохрому P450 3A4 (CYP3A4); IC200131 може знову пере­творитися на лума­теперон під дією CYP3A4. ­Власне, фармако­логічна ефективність препарату зумовлена згаданими активними метаболітами.

Так, у дослід­жен­ні I фази застосування препарату перорально у здорових добровольців і в осіб із шизофренією виявилося безпечним та супроводжувалося незначними несприятливими реакціями (Mendelson, 2005). На ­підставі даних досліджень ступеня залученості рецепторів головного мозку із застосуванням позитронно-емісійної томографії для подальшого вивчення було обрано дозування від 60 до 120 мг.

Луматеперон у дозуванні 60 мг у дослід­жен­ні II фази сприяв значущому зменшенню проявів безсоння, деменції та шизофренії. За результатами дослід­жен­ня ІІІ фази, порівняно з плацебо він демонстрував хорошу анти­психотичну ефективність у лікуванні шизо­френії та поліп­шенні соціального функціонування відповідно до шкали особистісного та соціального функціонування (PSP) (Vanover etal., 2017).

Значення 5-HT7-рецептора для лікування інсомнії

Як зазначають учені, рецептор 5-HT7 є останнім виявленим підтипом рецептора 5-НТ. Згідно з даними імуно­гістохімічного та авторадіографічного досліджень, 5-HT7-рецептор локалізується в гіпоталамусі, ядрах ­мосту, дорсальному ядрі шва та гіпокампі, які беруть участь у регуляції циклу сну-неспання, зокрема фази NREM, REM сну та стадії неспання (Hedlund etal., 2005; Lovenberg etal., 1993; Ruat etal., 1993; Duncan etal., 1999). Експерти дійшли висновку, що у ­дорсальному ядрі шва рецептори 5-HT7 локалізуються на ГАМК-­ергічних, а не серотонінергічних нейронах, що свідчить про те, що вони не функціонують як ауторецептори (Dun­can etal., 2004).

У мишей, нокаутних за геном рецептора 5-HT7, загальний час і частота стадій REM-сну ­зменшувалися порівняно з мишами дикого типу, тоді як різниці щодо параметрів процесу неспання або фази NREM між тваринами з різними генотипами не спостерігалося (Hedlund etal., 2003). Мікроін’єкція антагоніста 5-HT7-рецепторів SB-269970 у дорсальне ядро шва щурів ­збільшувала період неспання і зменшувала тривалість REM-сну та кількість періодів REM порів­няно з групою конт­ролю. Систематичне ­введення SB-269970 ­скорочувало час, проведений у REM-­фазі сну, та збільшувало латентність REM-сну (Monti etal., 2006, 2012). Збуд­ження ­рецепторів 5-НТ7, експресованих ГАМК-­ергічними нейронами, пригнічувалося ­мікроін’єкцією SB-269970 у дорсальне ядро шва, результатом чого було ­зменшення ГАМК-ергічного інгі­бування нейронів 5-HT і збільшення ­вивільнення 5-HT у постсинаптичних ділянках, що призводило до скорочення REM-­фази сну (Monti etal., 2006).

Також J. M. Monti etal. (2008) продемонстрували, що мікроін’єкція агоніста 5-НТ7-рецепторів LP-44 у дорсальне ядро шва щурів зумовлювала зменшення стадії REM-сну та кількість REM-фаз. ­Установлено, що у доклінічній та клінічній фазах дослід­жен­ня ­введення антагоніста 5-HT7-рецепторів JNJ-18038683 щурам ­дозозалежно скорочувало тривалість і збільшувало латентність REM-сну без зміни NREM-­фази (Bonaventure etal., 2012).

Окрім того, за клінічною оцінкою, JNJ-18038683 значно збільшував епізод REM-­сну порівняно з плацебо та скорочував загальну трива­лість. Y. Kim etal. (2018) досліджували дію азепіну, який ­являє собою ­ліганд зі зміщеною β-арестином актив­ністю і є антаго­ністом 5-HT7-рецепторів, за ­допомо­гою тестів на функціональну селективність. Азепін ­сприяв збільшенню тривалості NREM-сну та скорочен­ню REM-­фази, тоді як SB-269970 скорочував час стадії REM без зміни NREM-сну.

Висновки

Під час дослід­жен­ня ролі 5-НТ-рецепторів, зокрема 5-НТ2А і 5-НТ7, у лікуванні безсоння J. Lee та H. Choo виявили, що антагоніст 5-HT2A-рецепто­рів тразодон сприяє настанню сну та ефективний для його підтримання шляхом збільшення трива­лості NREM-фази сну та зменшення кількості ­нічних пробуджень без ­суттєвих змін інших параметрів сну.

Анта­гоніст 5-HT2A-­рецепторів лумате­перон продемонстрував поліпшення ­якості сну в клінічних дослід­жен­нях фази II. Введення агоністів та анта­гоністів 5-НТ7-­рецепторів, зокрема SB-269970, JNJ-18038683 і LP-44, у дорсальне ядро шва ­змінювало патерн сну в щурів, а саме зменшувало тривалість ­стадії REM-сну та збільшувало латентність REM-­сну без ­зміни періоду неспання або фази NREM. Крім того, азепін ­сприяв збільшенню тривалості NREM-сну та зменшен­ню часу REM-сну.

Отже, на думку авторів, 5-НТ-рецептори значною мірою впливають на якість сну, а препарати, що ­зв’язуються із цими рецепторами, здатні змінювати параметри сну. ­Результати попередніх і сучасних досліджень свідчать, що такі засоби є перспективними для лікування ­безсоння, проте необхідне подальше вивчення взаємозв’язку рецепторів 5-НТ та інсомнії.

Підготувала Олена Коробка