скрыть меню
Разделы: Обзор

Новое в эпилептологии

страницы: 8-10

Ю.А. Бабкина, к.мед.н., врач функциональной диагностики, Лужицкий медицинский центр, г. Любань (Польша). Научный сотрудник медицинского центра «НЕЙРОН», г. Харьков.
babkina-229x300.jpg

Ю.А. Бабкина

Материал публикуется при поддержке Украинской противоэпилептической лиги.

Адрес для корреспонденции: paraboloid@i.ua

Уважаемые коллеги, вашему вниманию предлагается обзор статьи «Cannabis for Pediatric Epilepsy» авторов R. J. Huntsman, R. Tang-Wai, A. E. Shackelford, опубликованной в журнале Journal of Clinical Neurophysiology (2020; 37 (1): 2–8).

Эпилепсия — это хроническое забо­левание, характеризующееся рецидивирующими неспровоцированными припадками. Диагноз «эпилепсия» устанавливается при наличии двух или более неспровоцированных приступов, происходящих с интервалом более 24 часов, либо одного неспровоцированного припадка при вероятности последующих приступов больше чем 60 % (Fisheret al., 2014). Кроме того, эпилепсия, а особенно фармако­резистентная, является ­серьезным фи­нансовым бременем для системы здравоохранения и для самих пациентов (Beghiet al., 2001).

Эпилептические энце­фалопатии, появляющиеся в раннем детском возрасте, представляют собой группу устойчивых к лечению эпилептических синдромов, которые характе­ризуются частыми приступами и негативными когнитивными, поведенческими и соци­альными последствиями (Nordli, 2012; Scheffer et al., 2017). В частности, тяже­лые поражения ­головного мозга включают: инфантильные спазмы, синдром Леннокса–Гасто, синдром Доуса, злокачественные парциальные припадки у детей и синдром про­должен­ной спайк-волновой активности во сне. Также к эпилептической энцефалопатии часто причисляют и синдром Драве. У 70 % детей удается избавиться от судорог уже после приема первых ­противо­эпилептических препа­ратов. Оставшиеся 30 % подпадают под определение Международной лиги борьбы с эпилепсией (ILAE) как фармако­резистентные эпилепсии — из-за невозможности конт­роля при­пад­ков приемом двух и более соответству­ющих препаратов в корректных дозах (Kwan and Brodie, 2000; Kwan et al., 2010).

Варианты лечения для этих детей ограничены дальнейшими исследованиями противосудорожных препаратов, диетической терапией, хирургическими и нейростимуляционными методами, однако в их применении существуют определенные сложности и противопоказания (Sheth and Stafstrom, 2002; Englot et al., 2016).

Дети с эпилепсией чаще, чем взрослые страдают от психических ­нарушений и сопутствующих расстройств, включая депрессию, бес­покойство, неспособность к обучению, ­задержку развития и расстройства аутис­тического спектра, что может ­приводить к нарушению социального функционирования и успеваемости в школе (Austin and Santilli, 2001).

Эпилепсия у детей вызывается рядом факторов, изменяющих структурную и функциональную целостность мозга, а особенно его коры. Они включают ишемическое или травматическое повреждение, генетические, воспалительные или метаболические нарушения.

Первичные компоненты эпилептогенеза включают:

1) гипервозбудимость нейронов и ­генерацию аномальных разрядов;

2) потерю межнейронального тор­можения, опосредованную γ-амино­масляной кислотой (ГАМК);

3) нейронную гиперсинхронию, позволяющую этим аномальным разрядам распространяться синхронно по группам нейронов (Najm et al., 2001).

Авторы указывают на несколько особенностей незрелого развивающегося мозга, которые делают детей, особенно новорожденных и младенцев, наиболее уязвимыми (Arzimanoglou et al., 20­04).

Снижение судорожного порога у детей младшего возраста, веро­ятно, связано с доминированием нейрон­ного возбуждения по сравнению с торможением, что обусловлено многими факторами. Повышение концентрации глутамата, измененного N-метил-D-аспартата и усиление экспрессии субъединицы рецептора α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионата приводят к тому, что нейроны становятся более склонными к глутамат-опосредованной деполяризации. Кроме того, снижение концентра­ции ГАМК в головном мозге и возможность акти­вации рецептора ГАМК, вызывающей деполяризацию нейронов, также способствуют усиле­нию тенденции к возбуждению.Из-за измененного гомеостаза Ca2+ в нейронах незрелого мозга приток Ca2+ может также привести к эндоцитозу ГАМК-рецепторов и усиленному фосфорилированию потенциал-зависимых калиевых KV2.1-каналов на постсинаптической мембране, что еще больше затрудняет нейронную гипер­поляризацию (Rakhade and Jensen, 2009).

По мнению ученых, несмотря на то, что эндоканнабиноидная сис­тема и ее компоненты хорошо представлены в мозге млекопитающих и играют важную роль в регуляции нервно-импульсной передачи, она была выявлена сравнительно недавно. Эндоканнабиноидная система состоит из двух эндогенных эндоканнаби­ноидных рецепторов (CB1R и CB2R), эндоканнабиноидных лигандов (N–арахидонил-этаноамид [анандамид] и 2-арахидоноилглицерол) и фермен­тов, участвующих в их продукции и разрушении (Hanus, 2009).

Анандамид ведет себя как час­тичный агонист CB1R, тогда как 2-арахидо­ноилглицерин является полным агонистом CB1R. Данный каннабиноидный рецептор 1 действует как рецептор, связанный с G-белком, экспрессиру­ется на пресинаптическом терминале ­аксонов. Когда постсинаптическая ­мембрана нейрона деполяризована, анандамид и 2-арахидоноилглицерин вырабатываются из компонентов постсинаптической мембраны и затем высвобождаются в синаптическую щель, вызывая пресинаптическую актива­цию рецептора CB1R. Это приводит к кратко­временной гиперполяризации пресинаптической мембраны путем подавления вольтаж-зависимых Ca2+-каналов и активации K+-каналов. Такая преходящая гиперполяризация пресинаптического нейрона в свою очередь подавляет дальнейшее высвобождение нейротрансмиттера (Sugaya and Kano, 2018).

Во время эпилептического припадка избыточное высвобождение глутамата из пресинаптических возбуждающих нейронов приводит к пресинаптической активации CB1R. Механизм отрицательной обратной связи, обеспечиваемый этим каннабиноидным рецептором, уменьшает ­высвобождение дополнительного избыточного глутамата и предотвращает дальнейшую гипервозбудимость нейронов, что может сыграть роль в прекращении ­судорог. Увеличение продукции анандамида может предотвратить вызванные припадком активирующие ­нейротоксические эффекты (Soltesz etal., 2015; Marsicano et al., 2003).

Исследование хирургически удален­ной эпилептогенной ткани голов­ного мозга у пациентов с эпилепсией показало подавление CB1R на аксонных окончаниях глутамин­ергических нейронов, что вызывало нарушение нормального подавления высвобождения глутамата. Кроме того, существует повышенная регуля­ция экспрессии CB1R на терминалях ГАМКергических аксонов, которая дополнительно подавляет высвобождение ГАМК (Soltesz et al., 2015).

Оба эти изменения приводят к тенденции гипервозбудимости нейронов, что является причиной генерацию ­судорог (Lupica et al., 2017). По мнению авторов, роль, которую эндоканнабиноидная система играет в эпилептогенезе, обеспечи­вает фар­макологические основы для изуче­ния использования экзо­генно продуцируемых каннабиноидов, вырабатыва­емых ­растением каннабис, для лечения ­эпилепсии.

Исследования каннабиса ­вы­явили более 140 уникальных соеди­нений в его составе, называемых фитоканнабиноидами. По отдельности и в совокупности эти соединения, по-видимому, оказывают широкое влияние на центральную нервную систе­му млекопитающих (Hanus et al., 2016).

На сегодня наиболее изученными фитоканнабиноидами с противосудорожными свойствами являются Δ9-тетрагидроканнабинол и каннабидиол. Авторы указывают, что противосудорожный эффект в этих исследованиях значительно различался у разных видов животных, что усложняло экстра­поляцию дозировки и эффективности в исследованиях.

Каннабинол и каннабидиол впервые были выделены в 1940 г., а тетрагидроканнабинол — в 1942 г. (Adams et al., 1940; Wollner et al., 1942). Структура каннабидиола была охарактеризована R. Mechoulam et al. в 1963 г., а тетрагидроканнабинола — в 1964 г. (Mechou­­lam et al., 1963; Gaoni and Mechou­lam, 1964).

Δ9-Тетрагидроканнабинол является частичным агонистом CB1R высокой степени сродства (Ameri et al., 1999). Было проведено множество исследований in vitro и in vivo для оценки противосудорожной активности Δ9-тетрагидроканнабинола и его метаболитов, при этом результаты варьи­ровали в зависимости от модели судорог и видов животных. Как Δ9-тетрагидроканнабинол, так и его метаболиты оказывали противосудорожный эффект и усиливали действие таких противосудорожных препаратов, как фенобарбитал и вальпроевая кислота при использовании мышиной модели генерализованной эпилепсии (Karler and Turkanis, 1976; 1978). Основной мета­болит Δ9-тетрагидроканнабинола — 11-OH-Δ9-тетрагидроканнабинол — ­демонстрировал еще более вы­раженное противосудорожное действие, чем Δ9-­тетрагидроканнабинол (Karler and Turkanis, 1978).

При использовании крысиных моде­лей с имитацией парциальных припадков была продемонстрирована как противо-, так и просудорожная актив­ность Δ9-тетрагидроканнабинола и его метаболитов, что ограничивает их тера­певтическое применение (Karler and Turkanis, 1978; Turkanis and Karler, 1982; Karler and Calder, 1984).

Как подчеркивают авторы, каннабидиол является частично отрицательным аллостерическим мо­дулятором CB1R, и его противо­судорожный эффект не зависит от активации эндоканнабиноидной системы. Деполяризация нейронов, по-видимому, снижается за счет модуляции каннабидиолом притока ионов Ca2+ и Na+ в нейрон путем связывания с вольтаж-зависимыми каналами Ca2+ T-типа, а также с помощью мембранных рецепторов переходного потенциала меластатинового и ваниллоидного типа и инги­бирования внутрисинаптического ­обратного захвата аденозина, а также активации нейрональных рецепторов серотонина и глицина (Ligresti et al., 2016; Jones etal., 2012; Gaston and Friedman, 2017).

Противосудорожный эффект каннабидиола был подтвержден на различных биологических моделях с генерали­зованной и очаговой эпилепсией как изолированно, так и в сочетании с несколькими противоэпилептическими препаратами, действие которых он усиливал (Karler and Turkanis, 1978; Chiu etal., 1979; Consroe etal., 1982; Jones etal., 2010).

В частности, противосудорожный эффект каннабидиола коррелирует с его концентрацией в головном мозге, что, вероятнее всего, свидетельствует о его собственном (а не его соеди­нений) противосудорожном эффекте (Ligresti etal., 2016).

Даже при использовании каннабидиола в высоких дозах не было про­демонстрировано его значимых пове­денческих или когнитивных побочных эф­фектов, поэтому каннабидиол считается потенциально привлекательным для педиатрической популяции (Jones etal., 2010; 2012).

На биологических моделях эпилепсии с ограниченной потенциальной нейротоксичностью было продемонстрировано противосудорожное действие других каннабиноидов, обнаруженных при исследовании каннабиса, — Δ9-тетрагидроканнабиварина и каннабидиварина (Jones etal., 2010; Hill etal., 2010; Hill, Mercier etal., 2012; Hill, Cascio etal., 2013).

Δ9-тетрагидроканнабиварин действует как непсихоактивный антагонист CB1R и способен потенцировать действие противоэпилептических препаратов, а каннабидиварин оказывает свое противосудорожное действие через CB1R-независимые механизмы (Jones etal., 2010; Hill etal., 2010).

В каннабисе обнаружено более 200 терпенов, которые отвечают за его характерный запах, но только некоторые из них прошли какую-либо фармако­логическую оценку и не оценивались применительно к использованию для лечения эпилепсии (Russo and Taming, 2011; Russo and Marcu, 2017).

Предполагается, что экстракты цель­ного растения каннабис могут быть более эффективными, чем отдельные каннабиноиды, из-за комбинирован­ного фармакологического действия всех каннабиноидов (Russo and Taming, 2011; Williamson, 2001; Wilkinson etal., 2003; Ryan etal., 2006).

Авторы подчеркивают, что канна­бис использовался человеком в различных целях на протяжении не менее 12 тыс. лет. Самые ранние артефакты, свидетельствующие об использовании воло­кон конопли, были обнару­жены в Китае еще 10–12 тыс. лет назад. Каннабис широко выращивался для использования его семян в пищу (Dai, 1989). Согласно легендам, император Шен-Нунг (~ 2 700 лет до н.э.) использовал женские цветы каннабиса для лечения дисменореи, запоров, уменьшения проявлений малярии, подагры и ревматических заболеваний, хотя медицинское использование каннабиса впервые упоминалось в древних китайских текстах во втором веке нашей эры (Friedman and Sirven, 2017).

Самое раннее известное явное упоминание применения каннабиса для лечения эпилепсии в Вавилоне относится ко времени между 718 и 612 годами до н.э. Переводы текстов на клино­писных табличках из коллекции Бри­танского музея показывают, что кан­на­бис эффективно использовался для лечения ряда различных типов приступов, включая ночные припадки (Wil­­son and Reynolds, 1990).

В медицинской литературе встречаются некоторые другие упомина­ния, вплоть до трактата о гашише, напи­сан­ного в 1464 г. и приписываемого Абу Бакру Мухаммеду ибн Закария аль-Рази, который был главным врачом больниц в Багдаде и Рагхе. Аль-Рази описывает, как поэт Али бен Макки использовал гашиш, чтобы успешно лечить судороги у сына камер­гера Совета Халифата (Rosenthal, 1971).

К примеру, в трактате 1840 г. доктора Уильяма Брука О’Шонесси «О при­готовлении индийской конопли или гунджи» автор описывает свое успешное использование экстракта каннабиса для лечения инфантильных спазмов у 40-дневного ребенка в Калькутте.

По возвращении в Великобританию в 1842 г. доктор О’Шонесси читал пуб­личные лекции о своих открытиях в Индии и представил Cannabis indica медицинскому сообществу. А вскоре после этого, в 1851 г., Cannabis indica был включен в справочник Dispensatory, издаваемый в США (предшественник Фармакопеи), где в показаниях к применению указаны неврал­гия, подаг­ра, ревматизм, столбняк, гидро­фобия, эпидемическая холера, судо­роги, хорея, ­истерия, психическая депрес­сия, белая горячка, безумие и маточное крово­течение (Wood and Bache, 1851).

В 1860 г. состоялось заседание коми­тета Медицинского общества штата Огайо для сбора отчетов и комментариев по использованию Cannabis indica, на котором председатель комитета, доктор Р. Р. Макминс, сообщил об успеш­ном опыте использования спиртового экстракта Cannabis indica у детей с судорогами (McMeens, 1860).

Экстракт каннабиса оставался основным средством лечения различных заболеваний, включая и эпилепсию, в течение XIX и начала XX веков и был включен в Фармакопею США до 1942 г., несмотря на то, что фактически его запретили с принятием Закона о налоге на марихуану в 1937 г. Вопреки этому, эпизодические сообщения об эффек­тивности каннабиса в лечении эпилеп­сии сохранялись (Consroe etal., 1957; Ellison etal., 1990; Brust etal., 1992). Авторы приводят данные R. Mechou­­lam и E. A. Carlini, ­которые первыми провели исследование канна­бидиола c контро­лем плацебо в дополнение к традиционной терапии у пациентов с фармако­резистентной эпилепсией. У двух из четырех пациентов, получавших каннабидиол, удалось добиться конт­роля припад­ков, тогда как ни у одного из пяти пациентов в группе плацебо не наблюда­лось снижения судорожной активности (Mechoulam and Carlini, 1978). В 1980 г. в небольшом двойном слепом исследовании с конт­ролем плацебо J. M. Cunha etal. вводили канна­бидиол в дозе 3 мг/кг восьми пациентам с плохо конт­ролируемой эпилепсией; у четы­рех — припадки прекратились, а у троих — существенно снизилось их количество. Наблюдение в течение года показало, что эффектив­ные дози­ровки для семи из восьми пациентов составляли 200–300 мг каннабидиола в день (Cunha etal., 1980).

Подобные исследования с неболь­шим количест­вом пациентов и перемен­ными результатами проводились до авгус­та 2013 г., когда по­явился отчет S. W. Gup­ta, медицинского корреспондента издания Cable News Network, об успешном опыте лече­ния фармако­резистентных генерализованных ­тонико-клонических приступов у ребенка с синдромом Драве с использованием экстракта канна­биса одним из авторов данного исследова­ния, A. E. Shackelford (Gupta, 2013). Как отме­чают авторы, это привело к резкому повышению ­интереса к каннабису и каннабидиолу, а в Колорадо было привезено большое количество детей с эпилепсией в надежде на излечение.

Продолжение в следующем номере

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски текущего года

4 (115)

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

3 (114)
1
2 (113)
1 (112)