Рассылка
Будьте в курсе последних обновлений – подпишитесь на рассылку материалов на Ваш e-mail
Подписаться-
Новое в эпилептологии
-
Ведення пацієнтів з епілепсією під час спалаху коронавірусної хвороби
-
Сучасні можливості застосування топірамату як протиепілептичного препарату із широким спектром дії
-
Психологічні наслідки перебування в умовах карантину та шляхи збереження психічного здоров’я
-
Tривога у пацієнтів із хронічними неінфекційними захворюваннями
-
Раздел:
Новое в эпилептологии
Материал публикуется при поддержке Украинской противоэпилептической лиги. Адрес для корреспонденции: paraboloid@i.ua |
Уважаемые коллеги, вашему вниманию предлагается обзор статьи «Cannabis for Pediatric Epilepsy» авторов R. J. Huntsman, R. Tang-Wai, A. E. Shackelford, опубликованной в журнале Journal of Clinical Neurophysiology (2020; 37 (1): 2–8).
Эпилепсия — это хроническое заболевание, характеризующееся рецидивирующими неспровоцированными припадками. Диагноз «эпилепсия» устанавливается при наличии двух или более неспровоцированных приступов, происходящих с интервалом более 24 часов, либо одного неспровоцированного припадка при вероятности последующих приступов больше чем 60 % (Fisheret al., 2014). Кроме того, эпилепсия, а особенно фармакорезистентная, является серьезным финансовым бременем для системы здравоохранения и для самих пациентов (Beghiet al., 2001).
Эпилептические энцефалопатии, появляющиеся в раннем детском возрасте, представляют собой группу устойчивых к лечению эпилептических синдромов, которые характеризуются частыми приступами и негативными когнитивными, поведенческими и социальными последствиями (Nordli, 2012; Scheffer et al., 2017). В частности, тяжелые поражения головного мозга включают: инфантильные спазмы, синдром Леннокса–Гасто, синдром Доуса, злокачественные парциальные припадки у детей и синдром продолженной спайк-волновой активности во сне. Также к эпилептической энцефалопатии часто причисляют и синдром Драве. У 70 % детей удается избавиться от судорог уже после приема первых противоэпилептических препаратов. Оставшиеся 30 % подпадают под определение Международной лиги борьбы с эпилепсией (ILAE) как фармакорезистентные эпилепсии — из-за невозможности контроля припадков приемом двух и более соответствующих препаратов в корректных дозах (Kwan and Brodie, 2000; Kwan et al., 2010).
Варианты лечения для этих детей ограничены дальнейшими исследованиями противосудорожных препаратов, диетической терапией, хирургическими и нейростимуляционными методами, однако в их применении существуют определенные сложности и противопоказания (Sheth and Stafstrom, 2002; Englot et al., 2016).
Дети с эпилепсией чаще, чем взрослые страдают от психических нарушений и сопутствующих расстройств, включая депрессию, беспокойство, неспособность к обучению, задержку развития и расстройства аутистического спектра, что может приводить к нарушению социального функционирования и успеваемости в школе (Austin and Santilli, 2001).
Эпилепсия у детей вызывается рядом факторов, изменяющих структурную и функциональную целостность мозга, а особенно его коры. Они включают ишемическое или травматическое повреждение, генетические, воспалительные или метаболические нарушения.
Первичные компоненты эпилептогенеза включают:
1) гипервозбудимость нейронов и генерацию аномальных разрядов;
2) потерю межнейронального торможения, опосредованную γ-аминомасляной кислотой (ГАМК);
3) нейронную гиперсинхронию, позволяющую этим аномальным разрядам распространяться синхронно по группам нейронов (Najm et al., 2001).
Авторы указывают на несколько особенностей незрелого развивающегося мозга, которые делают детей, особенно новорожденных и младенцев, наиболее уязвимыми (Arzimanoglou et al., 2004).
Снижение судорожного порога у детей младшего возраста, вероятно, связано с доминированием нейронного возбуждения по сравнению с торможением, что обусловлено многими факторами. Повышение концентрации глутамата, измененного N-метил-D-аспартата и усиление экспрессии субъединицы рецептора α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионата приводят к тому, что нейроны становятся более склонными к глутамат-опосредованной деполяризации. Кроме того, снижение концентрации ГАМК в головном мозге и возможность активации рецептора ГАМК, вызывающей деполяризацию нейронов, также способствуют усилению тенденции к возбуждению.Из-за измененного гомеостаза Ca2+ в нейронах незрелого мозга приток Ca2+ может также привести к эндоцитозу ГАМК-рецепторов и усиленному фосфорилированию потенциал-зависимых калиевых KV2.1-каналов на постсинаптической мембране, что еще больше затрудняет нейронную гиперполяризацию (Rakhade and Jensen, 2009).
По мнению ученых, несмотря на то, что эндоканнабиноидная система и ее компоненты хорошо представлены в мозге млекопитающих и играют важную роль в регуляции нервно-импульсной передачи, она была выявлена сравнительно недавно. Эндоканнабиноидная система состоит из двух эндогенных эндоканнабиноидных рецепторов (CB1R и CB2R), эндоканнабиноидных лигандов (N–арахидонил-этаноамид [анандамид] и 2-арахидоноилглицерол) и ферментов, участвующих в их продукции и разрушении (Hanus, 2009).
Анандамид ведет себя как частичный агонист CB1R, тогда как 2-арахидоноилглицерин является полным агонистом CB1R. Данный каннабиноидный рецептор 1 действует как рецептор, связанный с G-белком, экспрессируется на пресинаптическом терминале аксонов. Когда постсинаптическая мембрана нейрона деполяризована, анандамид и 2-арахидоноилглицерин вырабатываются из компонентов постсинаптической мембраны и затем высвобождаются в синаптическую щель, вызывая пресинаптическую активацию рецептора CB1R. Это приводит к кратковременной гиперполяризации пресинаптической мембраны путем подавления вольтаж-зависимых Ca2+-каналов и активации K+-каналов. Такая преходящая гиперполяризация пресинаптического нейрона в свою очередь подавляет дальнейшее высвобождение нейротрансмиттера (Sugaya and Kano, 2018).
Во время эпилептического припадка избыточное высвобождение глутамата из пресинаптических возбуждающих нейронов приводит к пресинаптической активации CB1R. Механизм отрицательной обратной связи, обеспечиваемый этим каннабиноидным рецептором, уменьшает высвобождение дополнительного избыточного глутамата и предотвращает дальнейшую гипервозбудимость нейронов, что может сыграть роль в прекращении судорог. Увеличение продукции анандамида может предотвратить вызванные припадком активирующие нейротоксические эффекты (Soltesz etal., 2015; Marsicano et al., 2003).
Исследование хирургически удаленной эпилептогенной ткани головного мозга у пациентов с эпилепсией показало подавление CB1R на аксонных окончаниях глутаминергических нейронов, что вызывало нарушение нормального подавления высвобождения глутамата. Кроме того, существует повышенная регуляция экспрессии CB1R на терминалях ГАМКергических аксонов, которая дополнительно подавляет высвобождение ГАМК (Soltesz et al., 2015).
Оба эти изменения приводят к тенденции гипервозбудимости нейронов, что является причиной генерацию судорог (Lupica et al., 2017). По мнению авторов, роль, которую эндоканнабиноидная система играет в эпилептогенезе, обеспечивает фармакологические основы для изучения использования экзогенно продуцируемых каннабиноидов, вырабатываемых растением каннабис, для лечения эпилепсии.
Исследования каннабиса выявили более 140 уникальных соединений в его составе, называемых фитоканнабиноидами. По отдельности и в совокупности эти соединения, по-видимому, оказывают широкое влияние на центральную нервную систему млекопитающих (Hanus et al., 2016).
На сегодня наиболее изученными фитоканнабиноидами с противосудорожными свойствами являются Δ9-тетрагидроканнабинол и каннабидиол. Авторы указывают, что противосудорожный эффект в этих исследованиях значительно различался у разных видов животных, что усложняло экстраполяцию дозировки и эффективности в исследованиях.
Каннабинол и каннабидиол впервые были выделены в 1940 г., а тетрагидроканнабинол — в 1942 г. (Adams et al., 1940; Wollner et al., 1942). Структура каннабидиола была охарактеризована R. Mechoulam et al. в 1963 г., а тетрагидроканнабинола — в 1964 г. (Mechoulam et al., 1963; Gaoni and Mechoulam, 1964).
Δ9-Тетрагидроканнабинол является частичным агонистом CB1R высокой степени сродства (Ameri et al., 1999). Было проведено множество исследований in vitro и in vivo для оценки противосудорожной активности Δ9-тетрагидроканнабинола и его метаболитов, при этом результаты варьировали в зависимости от модели судорог и видов животных. Как Δ9-тетрагидроканнабинол, так и его метаболиты оказывали противосудорожный эффект и усиливали действие таких противосудорожных препаратов, как фенобарбитал и вальпроевая кислота при использовании мышиной модели генерализованной эпилепсии (Karler and Turkanis, 1976; 1978). Основной метаболит Δ9-тетрагидроканнабинола — 11-OH-Δ9-тетрагидроканнабинол — демонстрировал еще более выраженное противосудорожное действие, чем Δ9-тетрагидроканнабинол (Karler and Turkanis, 1978).
При использовании крысиных моделей с имитацией парциальных припадков была продемонстрирована как противо-, так и просудорожная активность Δ9-тетрагидроканнабинола и его метаболитов, что ограничивает их терапевтическое применение (Karler and Turkanis, 1978; Turkanis and Karler, 1982; Karler and Calder, 1984).
Как подчеркивают авторы, каннабидиол является частично отрицательным аллостерическим модулятором CB1R, и его противосудорожный эффект не зависит от активации эндоканнабиноидной системы. Деполяризация нейронов, по-видимому, снижается за счет модуляции каннабидиолом притока ионов Ca2+ и Na+ в нейрон путем связывания с вольтаж-зависимыми каналами Ca2+ T-типа, а также с помощью мембранных рецепторов переходного потенциала меластатинового и ваниллоидного типа и ингибирования внутрисинаптического обратного захвата аденозина, а также активации нейрональных рецепторов серотонина и глицина (Ligresti et al., 2016; Jones etal., 2012; Gaston and Friedman, 2017).
Противосудорожный эффект каннабидиола был подтвержден на различных биологических моделях с генерализованной и очаговой эпилепсией как изолированно, так и в сочетании с несколькими противоэпилептическими препаратами, действие которых он усиливал (Karler and Turkanis, 1978; Chiu etal., 1979; Consroe etal., 1982; Jones etal., 2010).
В частности, противосудорожный эффект каннабидиола коррелирует с его концентрацией в головном мозге, что, вероятнее всего, свидетельствует о его собственном (а не его соединений) противосудорожном эффекте (Ligresti etal., 2016).
Даже при использовании каннабидиола в высоких дозах не было продемонстрировано его значимых поведенческих или когнитивных побочных эффектов, поэтому каннабидиол считается потенциально привлекательным для педиатрической популяции (Jones etal., 2010; 2012).
На биологических моделях эпилепсии с ограниченной потенциальной нейротоксичностью было продемонстрировано противосудорожное действие других каннабиноидов, обнаруженных при исследовании каннабиса, — Δ9-тетрагидроканнабиварина и каннабидиварина (Jones etal., 2010; Hill etal., 2010; Hill, Mercier etal., 2012; Hill, Cascio etal., 2013).
Δ9-тетрагидроканнабиварин действует как непсихоактивный антагонист CB1R и способен потенцировать действие противоэпилептических препаратов, а каннабидиварин оказывает свое противосудорожное действие через CB1R-независимые механизмы (Jones etal., 2010; Hill etal., 2010).
В каннабисе обнаружено более 200 терпенов, которые отвечают за его характерный запах, но только некоторые из них прошли какую-либо фармакологическую оценку и не оценивались применительно к использованию для лечения эпилепсии (Russo and Taming, 2011; Russo and Marcu, 2017).
Предполагается, что экстракты цельного растения каннабис могут быть более эффективными, чем отдельные каннабиноиды, из-за комбинированного фармакологического действия всех каннабиноидов (Russo and Taming, 2011; Williamson, 2001; Wilkinson etal., 2003; Ryan etal., 2006).
Авторы подчеркивают, что каннабис использовался человеком в различных целях на протяжении не менее 12 тыс. лет. Самые ранние артефакты, свидетельствующие об использовании волокон конопли, были обнаружены в Китае еще 10–12 тыс. лет назад. Каннабис широко выращивался для использования его семян в пищу (Dai, 1989). Согласно легендам, император Шен-Нунг (~ 2 700 лет до н.э.) использовал женские цветы каннабиса для лечения дисменореи, запоров, уменьшения проявлений малярии, подагры и ревматических заболеваний, хотя медицинское использование каннабиса впервые упоминалось в древних китайских текстах во втором веке нашей эры (Friedman and Sirven, 2017).
Самое раннее известное явное упоминание применения каннабиса для лечения эпилепсии в Вавилоне относится ко времени между 718 и 612 годами до н.э. Переводы текстов на клинописных табличках из коллекции Британского музея показывают, что каннабис эффективно использовался для лечения ряда различных типов приступов, включая ночные припадки (Wilson and Reynolds, 1990).
В медицинской литературе встречаются некоторые другие упоминания, вплоть до трактата о гашише, написанного в 1464 г. и приписываемого Абу Бакру Мухаммеду ибн Закария аль-Рази, который был главным врачом больниц в Багдаде и Рагхе. Аль-Рази описывает, как поэт Али бен Макки использовал гашиш, чтобы успешно лечить судороги у сына камергера Совета Халифата (Rosenthal, 1971).
К примеру, в трактате 1840 г. доктора Уильяма Брука О’Шонесси «О приготовлении индийской конопли или гунджи» автор описывает свое успешное использование экстракта каннабиса для лечения инфантильных спазмов у 40-дневного ребенка в Калькутте.
По возвращении в Великобританию в 1842 г. доктор О’Шонесси читал публичные лекции о своих открытиях в Индии и представил Cannabis indica медицинскому сообществу. А вскоре после этого, в 1851 г., Cannabis indica был включен в справочник Dispensatory, издаваемый в США (предшественник Фармакопеи), где в показаниях к применению указаны невралгия, подагра, ревматизм, столбняк, гидрофобия, эпидемическая холера, судороги, хорея, истерия, психическая депрессия, белая горячка, безумие и маточное кровотечение (Wood and Bache, 1851).
В 1860 г. состоялось заседание комитета Медицинского общества штата Огайо для сбора отчетов и комментариев по использованию Cannabis indica, на котором председатель комитета, доктор Р. Р. Макминс, сообщил об успешном опыте использования спиртового экстракта Cannabis indica у детей с судорогами (McMeens, 1860).
Экстракт каннабиса оставался основным средством лечения различных заболеваний, включая и эпилепсию, в течение XIX и начала XX веков и был включен в Фармакопею США до 1942 г., несмотря на то, что фактически его запретили с принятием Закона о налоге на марихуану в 1937 г. Вопреки этому, эпизодические сообщения об эффективности каннабиса в лечении эпилепсии сохранялись (Consroe etal., 1957; Ellison etal., 1990; Brust etal., 1992). Авторы приводят данные R. Mechoulam и E. A. Carlini, которые первыми провели исследование каннабидиола c контролем плацебо в дополнение к традиционной терапии у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией. У двух из четырех пациентов, получавших каннабидиол, удалось добиться контроля припадков, тогда как ни у одного из пяти пациентов в группе плацебо не наблюдалось снижения судорожной активности (Mechoulam and Carlini, 1978). В 1980 г. в небольшом двойном слепом исследовании с контролем плацебо J. M. Cunha etal. вводили каннабидиол в дозе 3 мг/кг восьми пациентам с плохо контролируемой эпилепсией; у четырех — припадки прекратились, а у троих — существенно снизилось их количество. Наблюдение в течение года показало, что эффективные дозировки для семи из восьми пациентов составляли 200–300 мг каннабидиола в день (Cunha etal., 1980).
Подобные исследования с небольшим количеством пациентов и переменными результатами проводились до августа 2013 г., когда появился отчет S. W. Gupta, медицинского корреспондента издания Cable News Network, об успешном опыте лечения фармакорезистентных генерализованных тонико-клонических приступов у ребенка с синдромом Драве с использованием экстракта каннабиса одним из авторов данного исследования, A. E. Shackelford (Gupta, 2013). Как отмечают авторы, это привело к резкому повышению интереса к каннабису и каннабидиолу, а в Колорадо было привезено большое количество детей с эпилепсией в надежде на излечение.
Продолжение в следующем номере
Наш журнал
в соцсетях:
Мнения экспертов
Выпуски за 2020 Год
Содержание выпуска 10 (121), 2020
Содержание выпуска 9 (120), 2020
Содержание выпуска 8 (119), 2020
-
Інклюзивна освіта дітей з розладом із дефіцитом уваги та гіперактивністю
-
Український національний консенсус з лікування пацієнтів із цервікальною дистонією
-
Від професійного вигорання до залученості медичного персоналу
-
Вплив антидепресивної терапії на функціональну здатність пацієнтів із великим депресивним розладом
-
Клінічні настанови щодо лікування депресії із супутніми психічними захворюваннями
-
Фармакологічні методи лікування пацієнтів із нейропатичним болем
Содержание выпуска 7 (118), 2020
Содержание выпуска 6 (117), 2020
Содержание выпуска 5 (116), 2020
-
Випадок коморбідності розладу аутистичного спектра і лобної епілепсії: поліморфізм клінічних ознак
-
Когнитивные и поведенческие нарушения у детей с эпилептическим статусом медленного сна
-
COVID‑19 у пацієнта з розсіяним склерозом: чи відіграє імуносупресія захисну роль?
-
Реттоподобное поведение у ребенка с выявленной мутацией гена ADSL
-
Лікування пароксизмальної симпатичної гіперактивності, асоційованої з крововиливом у таламус
-
Помилковий діагноз хвороби Паркінсона у пацієнта із тривожно‑депресивним розладом
-
Можливості та перспективи застосування фармакотерапії у пацієнтів із розладами аутистичного спектра
-
Коморбідність посттравматичних стресового і обсесивно‑компульсивного розладів
-
Терапевтична ефективність терифлуноміду в пацієнтів із рецидивуючо-ремітуючим розсіяним склерозом
-
Розсіяний склероз в Україні: персоналізована стратегія лікування
-
Суїцидальна поведінка та самоушкодження: організаційні заходи
Содержание выпуска 4 (115), 2020
-
Діагностування біполярних афективних розладів відповідно до МКХ‑11: поточний стан та переваги
-
Дитина з розладом дефіциту уваги та гіперактивністю в українській школі: коротко про головне
-
Методологія навчання лікарів у процесі безперервного професійного розвитку
-
Надання допомоги пацієнтам зі спінальною м’язовою атрофією в умовах пандемії COVID‑19
-
Ведення пацієнтів із панічним розладом у межах первинної медичної допомоги
-
Настанови щодо скринінгу та лікування депресії у пацієнтів із гострим коронарним синдромом
Содержание выпуска 3 (114), 2020
-
Ведення пацієнтів з епілепсією під час спалаху коронавірусної хвороби
-
Сучасні можливості застосування топірамату як протиепілептичного препарату із широким спектром дії
-
Психологічні наслідки перебування в умовах карантину та шляхи збереження психічного здоров’я
-
Tривога у пацієнтів із хронічними неінфекційними захворюваннями
Содержание выпуска 2 (113), 2020
Содержание выпуска 1 (112), 2020
-
Дев’ять аспектів щодо маси тіла пацієнта та розладів харчової поведінки
-
Сприятливий вплив холіну альфосцерату щодо поліпшення когнітивного функціонування
-
Реттоподобное поведение у ребенка с выявленной мутацией гена ADSL
-
Критерії визначення резистентної до терапії біполярної депресії
-
Ефективність паліперидону пролонгованого вивільнення при лікуванні шизофренії
-
Настанови щодо ведення пацієнтів із невралгією трійчастого нерва
Содержание выпуска 1, 2020
-
Як упоратися зі стресом підчас спалаху коронавірусної хвороби (covid-19)
-
Ефективність антипсихотичних засобів щодо поведінкових симптомів при хворобі Альцгеймера
-
Заміщення оригінальних протиепілептичних препаратів генеричними: як діяти лікареві-практику
-
Фармакологічні методи лікування апатії за нейродегенеративних розладів
-
Фармакотерапія депресії у межах надання паліативної допомоги
-
Як допомогти дітям упоратися зі стресом підчас спалаху коронавірусної хвороби (covid-19)
-
Нейрохірург Генрі Марш: чи справді штучний інтелект є загрозою людству?
Выпуски текущего года
Содержание выпуска 5 (160), 2025
-
Поліпшення психологічного стану населення в умовах довготривалої війни
-
Ефективність поетапної програми психологічних втручань для мігрантів
-
Альтернативний підхід до терапії тривожних розладів: важливість правильного титрування дози
-
Аналіз ефективності фармакотерапії депресії у жінок дітородного віку
-
Модель поетапного лікування пацієнтів із ноцицептивним болем
Содержание выпуска 4 (159), 2025
-
Психіатрія способу життя: нові горизонти для психічного здоров’я
-
Поліпшення функціонування як ключова мета лікування пацієнтів із великим депресивним розладом
-
Розлади харчової поведінки: серйозність проблеми та сучасні підходи до її вирішення
-
Антидепресант із мультимодальною дією: можливості застосування міансерину в клінічній практиці
-
Сучасні підходи до діагностування та лікування пацієнтів із кататонією
-
Фармакологічне лікування пацієнтів із шизофренією та пов’язаними з нею психозами
Содержание выпуска 3 (158), 2025
-
Всесвітній день поширення інформації про аутизм: спростовуємо поширені міфи
-
Резистентна до лікування депресія: можливості аугментації терапії
-
Фармакотерапія тривожних розладів і нейропротекція: альтернатива бензодіазепінам
-
Лікування пацієнтів підліткового віку із шизофренією: ефективність і безпека антипсихотичної терапії
-
Лікування депресії в пацієнтів з ішемічною хворобою серця або ризиком її розвитку
-
Профілактична фармакотерапія епізодичного мігренозного головного болю в амбулаторних умовах
-
Стратегії зниження дозування бензодіазепінів: коли ризики переважають користь
Содержание выпуска 1, 2025
-
Когнітивні порушення судинного генезу: діагностування, профілактика та лікування
-
Лікування ажитації за деменції, спричиненої хворобою Альцгеймера
-
Постінсультні нейропсихіатричні ускладнення: типи, патогенез і терапевтичні втручання
-
Перспективи застосування препаратів на основі рослинних компонентів для лікування депресії
-
Застосування диклофенаку за неврологічних станів: перевірена ефективність і пошук нових підходів
-
Постінсультний емоціоналізм: патофізіологія, поширеність та лікування
Содержание выпуска 2 (157), 2025
-
Деякі питання запровадження оцінювання повсякденного функціонування особи
-
Важливість співвідношення «доза-ефект» при застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів
-
Медикаментозний паркінсонізм: причини, наслідки та шляхи уникнення
-
Фармакотерапія пацієнтів із шизофренією: важливість поліпшення рівня соціальної залученості
Содержание выпуска 1 (156), 2025
-
Підтримка психічного здоров’я на первинній ланці надання медичної допомоги
-
Лікування депресії в літніх пацієнтів: вплив на патофізіологію розладу, ефективність та безпека
-
Нестероїдні протизапальні препарати: багаторічний досвід та особливості застосування
-
Фармакотерапія великого депресивного розладу: пошук антидепресантів з оптимальною ефективністю
Рассылка
Будьте в курсе последних обновлений – подпишитесь на рассылку материалов на Ваш e-mail
Подписаться