Фармакотерапія тривожних розладів і нейропротекція: альтернатива бензодіазепінам

Тривожні розлади — велика група різнорідних щодо причин і механізмів розвитку станів: від психічних порушень до перевтоми та реакції на стреси. Поширеність тривожних розладів дуже висока, ­практично кожна людина хоча б раз у житті відчуває підвищену тривожність, що спричинює дискомфорт. Ознаками тривожних розладів є збу­дження й очікування небезпеки. Дослідники продовжують виявляти додаткові рівні складності патофізіологічних механізмів цих розладів.

Як відомо, тривожні розлади часто є коморбідними з ­порушеннями адаптації — це реактивні та переважно коротко­тривалі стани, пов’язані зі складними ­життєвими ­ситу­аціями. Їх проявами є підвищена тривожність, пригнічений настрій або поведінкові симптоми, які розвиваються після значних змін у житті людини або ­досвіду ­психологічного напруження.

Концепція лікування розладів адаптації була переосмислена в Діагностичному і статистичному посібнику з психічних розладів 5-го перегляду (DSM-5) та Між­народній класифікації хвороб 11-го перегляду (МКХ-11). Раніше акцент робили на суб’єктивному дистресі та емоцій­них пору­шеннях за розладів адаптації, зокрема з погляду тривожної або депресивної симптоматики, що призводило до їх ототожнення з тривожними розладами й депресіями. Через критику щодо валідності діагностичних критеріїв DSM-IV і МКХ-10 для розладів адаптації в останніх ­версіях цих класифікацій відбулося зміщення в бік їх концептуа­лізації як розладів, пов’язаних із травмою та стресом. Діагностичні критерії DSM-5 для розладів адаптації охоп­лю­ють тимчасові дезадаптивні або патологічні реакції на ідентифіковані стресори або зміни в життєвих ­обстави­нах із розвитком симптомів упродовж трьох місяців ­після пережитого стресу (Nuss etal., 2019).

Нині тривожність, пригнічений настрій і порушення пове­дінки розглядають як потенційно асоційовані кваліфікатори, а не як специфікатори. Клінічні ознаки ­описують як такі, що не відповідають події. Окрім внутрішньої природи, стресор необхідно розглядати в межах ­особистого та міжособистісного контексту, за якого він стався, а ­також культурних норм. У МКХ-11 пішли ще далі, визначаючи основні клінічні симптоми, а саме: стурбованість стресором або його наслідками, як-от надмірне занепокоєння, повторювані та тривожні думки про стресор або постійні роздуми про його наслідки; нездатність адаптуватися до стресора, що спричиняє значне порушення в особистих, сімейних, соціальних, освітніх, професійних або інших важливих сферах функціонування. Якщо ­функціонування зберігається, то лише завдяки значним додатковим зусиллям, а якщо є порушення, воно має бути набагато більшим, ніж очікувалося, зважаючи на попереднє ­функціонування індивіда. Своєю чергою, краще визначення розладів адаптації допоможе ідентифікувати пов’язані з ними біо­маркери, асоційовані як із ЦНС, так і з функціонуванням організму людини загалом, на основі психобіології ­травми та стресора, що сприятиме ефективності лікування. Також важливо вивчити роль γ-аміномасляної кислоти (ГАМК) у патогенезі розладів адаптації, нейроендокринних процесів, запалення, імунітету та оксидативного стресу (Poisbeau etal., 2018; Strain, 2018).

Особливості патогенезу тривожних розладів

Традиційна концепція патофізіології підвищеної тривожності ґрунтується на структурній і функціональній дисфункції мозку (Nuss, 2015). Вона розглядає тривожність як наслідок зміни скоординованої активності шляхів ­мозку, що модулюється локальними й віддаленими «синаптичними реле» через нейромедіатори. Як відомо, до цього процесу залучений набір лімбічних структур, зокрема мигдале­подібного тіла, яке тісно пов’язане з префронтальною корою і, ймовірно, відіграє вирішальну роль у регуляції негативних емоцій. Різні нейротрансмітери та ­модулятори мають важливе функціональне значення в модулюванні поведінки, пов’язаної з тривожністю. До них належать медіа­тори, пов’язані з гіпоталамо-гіпофізарно-наднирниковою (ГГН) віссю, моноамінергічні та ГАМК-ергічні системи нейротрансмісії, нейропептиди (як-от ­холецистокінін) і ліпідні нейромодулятори (Hauger etal., 2006; Mehta and Ticku, 1999; Boyer, 2000; Bandelow etal., 2017).

На додаток до такого орієнтованого на мозок підходу до патофізіології тривожності все більше є доказів на користь того, що її можна модулювати впливом на мозок сома­тичних фізіологічних процесів, як-от запалення, імуні­тет і оксидативний стрес, а також функціонування мікро­біоти кишківника (Michopoulos etal., 2017). Дисфункціональні взаємодії за участю ГГН-осі та кишкової мікробіоти були описані як такі, що роблять внесок у пато­фізіологію тривожних розладів (Sharon etal., 2016).

Стрес — спільна риса всіх тривожних розладів — пов’язаний із декількома фенотипами прозапальної ­відповіді, які можуть не реагувати на протизапальну дію глюкокорти­коїдів (Cohen etal., 2012). Деякі препарати, які, як відомо, зменшують клінічні симптоми тривожних розладів (антидепресанти, певні бензодіазепіни [БЗД] та небензодіазепінові анксіолітики), послаблюють вплив зазначених аномальних фізіологічних процесів, що вказує на можливий — і раніше недооцінений — аспект механізму дії анксіо­літичних засобів (Ghareghani etal., 2017).

Сучасне розуміння патогенезу тривожних розладів та їх лікування може потребувати розширення і ­залучення впливу механізмів, не пов’язаних із нервовою системою. Також варто переглянути розуміння механізмів дії анксіо­літичних препаратів як у межах ЦНС, так і поза ними.

Етифоксин, небензодіазепіновий анксіолітичний препарат, що діє як позитивний алостеричний модулятор ГАМК-ергічної передачі, не є винятком із цього правила. Він може виявляти значну протизапальну активність у ЦНС, вплив на імунну та нейроендокринну систему, зокрема ­через зв’язування з білком-транслокатором зовнішньої мембрани мітохондрій (TSPO) і синтез нейротрофічного фактора, а ­також сприяти анксіолітичній активності вказаного ­засобу (Simon-O’Brien, 2016; Juif etal., 2015; Do Rego etal., 2015; Girard etal., 2008). Такий підхід відкриває нові ­перспективи для вивчення механізмів дії цього анксіолітика.

Лікування тривожних розладів базується на ­доказових даних дослі­джень, а також емпіричних ­експериментів із застосуванням ліків. Зважаючи на широке розмаїття клінічних ситуацій, які супрово­джуються тривожністю, і хронізації цих ознак нереалістично очікувати єдиного оптимального доказового підходу до лікування для ­таких ситуацій (Nuss etal., 2019). Клініцистам необхідне ­глибше розуміння різноманітних механізмів дії анксіолітичних засо­бів, щоб вибрати перспективний анксіолітик для паці­єнтів із тривожними розладами.

Взаємодія етифоксину з рецепторами ГАМК-А

Роль нейротрансмісії ГАМК-А у патофізіології тривоги

Результати дослі­джень на тваринних моделях і вивчення нейровізуалізаційних даних підтвердили, що тривала диз­регуляція мереж мозку, яка охоплює коркові та специфічні підкіркові ділянки (мигдалину, гіпокамп, таламус, префронтальну та поясну кору), позначається на виразності ознак тривожних розладів (Nuss, 2015). Зниження гальмівної ГАМКергічної передачі в ЦНС є критичним для розвитку тривожності (Benham etal., 2014). Структура і функція рецепторів ГАМК-А стали предметом ретельного вивчення. Рецептори ГАМК-А є ліганд-керованими хлорид-селективними іонними каналами, кожен із яких являє собою гетероолігомерний білок, що поєднує п’ять суб­одиниць, які перетинають нейрональну мембрану. Більшість рецепторів ГАМК-А містять дві α-субодиниці, дві β-суб­одиниці та одну γ-субодиницю (Rudolph etal., 2002). Суб­одиниці α і β забезпечують зв’язування ГАМК, тоді як γ-суб­одиниця визначає чутливість до БЗД, оскільки ці препарати зв’язуються в ­межах ділянки між α- і γ-субодиницями, підвищуючи ймовірність відкриття каналу у відповідь на дію ГАМК (Sigel and Luscher, 2011). Відкриття проникного для хлориду / бікарбонату каналу принаймні двома молекулами ГАМК інду­кує приплив негативно заря­дже­них іонів хлориду, спричи­ня­­ючи тимчасове зниження здатності нейронної мембрани проводити потенціали дії, внаслідок чого виникає фазове гальмування нейрона (Olsen, 2018).

Анксіолітичний ефект лікарських засобів, що зв’язуються з рецептором ГАМК-А, пояснюється полегшенням відкриття хлоридних каналів, яке посилює інгібування нейронів у відповідь на ГАМК. Протягом останнього півстоліття було розроблено численні ліганди рецепторів ГАМК-А як терапевтичні засоби, зокрема анксіолітики, міорелаксанти снодійні та протинападові засоби.

Одним із таких анксіолітичних препаратів є етифоксин (6-хлор-2-етиламіно-4-метил-4-феніл-4H-3,1-бензоксазин). Спорідненість етифоксину до хлоридного каналу, пов’язаного з рецептором ГАМК-А, перебуває в мікромолярному діапазоні, тоді як діапазон спорідненості БЗД до цього ­каналу є наномолярним (Verleye etal., 1999). Етифоксин діє на ГАМК-ергічну передачу, як через прямий вплив на рецептор ГАМК, так і через непрямий, зумовлений синтезом нейростероїдів, що допомагає алостерично модулювати рецептор ГАМК-А (Belelli and Lambert, 2005).

Пряма дія етифоксину на рецептор ГАМК-А

За даними дослі­дження in vitro, етифоксин може пригнічувати зв’язування специфічного ліганду ­рецептора ГАМК-А в корі головного мозку гризунів, що свідчить про наявність місць зв’язування етифоксину з рецептором ГАМК-А.. ­Докази in vivo про функціональні наслідки зв’язування етифоксину з рецептором ГАМК-А (отримані в дослі­дженнях на тваринних моделях) продемонстрували, що препарат чинить протисудомну дію, опосередковану ­через рецептор ГАМК-А (Verleye etal., 1999). Інформацію про взаємо­дію між етифоксином і ГАМК-А рецепторами було отримано завдяки дослі­дженням зв’язування радіолігандів, які засвідчили, що сайт зв’язування препарату ­відрізняється від місць зв’язування ГАМК і БЗД (Verleye etal., 2002).

Анксіолітична дія етифоксину, за даними дослі­джень invivo, не пригнічується флумазенілом, специфічним антагоністом сайту зв’язування БЗД на рецепторі GABA-А, підтвер­джуючи уявлення про те, що етифоксин і БЗД зв’язуються з різними ділянками. Ця особливість може поясню­вати відсутність негативного впливу етифоксину на седа­тив­ний ефект і пам’ять порівняно з БЗД. Відповідно до даних дослі­дження рекомбінантних рецепторів ГАМК-А, стимульована етифоксином ГАМК-ергічна передача зберіга­ється за відсутності субодиниць α або γ, отже, саме β-суб­одиниця рецептора є критичною для зв’язування ­препарату. У ЦНС наявні кілька підтипів рецептора ГАМК-А, для яких продемонстровано специфічні анатомічні та субклітинні моделі експресії, а також функціонально різні властивості. Очевидна спорідненість рецепторів ГАМК-А до ГАМК та етифоксину залежить від складу субодиниці, точніше, від димерів α-β субодиниці, що утворюють сайти зв’язування агоністів для ГАМК. У цьому контексті етифоксин має вищу спорідненість до рецепторів, що містять субодиниці β2 або β3, ніж субодиниці β1 (Hamon etal., 2003).

Ефекти етифоксину визначаються наявністю субодиниць β, що чітко відрізняє цей анксіолітичний препарат від інших позитивних алостеричних модуляторів рецептора ГАМК-А, як-от БЗД, оскільки активність останніх залежить від природи субодиниць α і γ (Korpi and Sinkkonen, 2006). Зв’язування етифоксину з β-субодиницями сприяє позитивній алостеричній модуляції хлоридних струмів внаслідок відкриття рецепторів ГАМК-А та пов’язано зі збільшенням тривалості й амплітуди струму в разі ненасичених концентрацій ГАМК. Було продемонстровано поведінкові наслідки такої специфічності зв’язування на стресові стимули, зокрема сильніше реагували тварини, у яких вини­кала надекспресія β2-субодиниці в ЦНС (Verleye etal., 2011). Вони були чутливішими до анксіолітичних і протинападових ефектів етифоксину, що свідчить про позитивну кореляцію між часткою β2-вмісних субодиниць рецептора ГАМК-А та ефективністю препарату (Verleye etal., 2003).

Непряма дія етифоксину на ГАМК-А рецептор

Окрім прямої дії на рецептор ГАМК-А через зв’язування з β-субодиницею, етифоксин може витісняти [3H]-PK11195, високоспецифічний ліганд TSPO, залежно від концентрації (Schlichter etal., 2000). Роль TSPO у процесі синтезу нейро­стероїдів у нейронах і гліальних клітинах ЦНС, особ­ливо індукованого етифоксином, не з’ясовано. Вважалося, що TSPO розташований у зоні контакту між зовнішньою та внутрішньою мітохондріальними мембранами та є ключо­вим для транслокації мітохондріального холестерину, який відіграє роль обмежувальної стадії нейростероїдо­генезу (Selvaraj and Tu, 2016). PK11195 може стимулювати стероїдо­генез навіть без TSPO, що вказує на наявність іншої молекули-мішені (Tuetal., 2015). Етифоксин може збільшувати інтенсивність нейростероїдогенезу через меха­нізм, незалежний від TSPO (DoRego etal., 2015).

Деякі нейростероїди, що виробляються в мітохондріях, взаємодіють із рецептором ГАМК-А. Прегненолон, який синтезується з холестерину в мітохондріях, ­перетворюється на прогестерон за допомогою 3α-гідроксистероїддегідрогенази. Своєю чергою прогестерон перетворюється в цито­плазмі на його 3α, 5α-похідні завдяки послідовній дії ­5α-­редуктази та 3α-гідроксистероїддегідрогенази. Най­потужнішими позитивними алостеричними ­модуляторами рецепторів ГАМК-А є прогестерон, дезоксикортико­стерон і метаболіти тестостерону, зокрема алопрегнанолон (Majewska, 1992). Вони збільшують тривалість імпульсу, що відкриває канал ГАМК-А рецептора, а також середній час відкритого стану рецептора (Olsen, 2018). ­Підвищення рівня алопрегнанолону в мозку після введення ­етифоксину, яке спостерігалося на тваринних моделях, чинить синергетичний ефект і полегшує ГАМК-ергічну ­нейротрансмісію, доповнюючи пряму дію етифоксину на β-субодиницю рецептора ГАМК-А (Belelli and Lambert, 2005).

Молекулярний механізм дії етифоксину ­пояснюється як його прямим впливом на рецептор ГАМК-А, так і непрямим, зумовленим посиленим синтезом нейро­стероїдів. Такий подвійний механізм дії корелює з анксіолітичним ефектом етифоксину. Оцінювання впливу різних ­речовин, що блокують центральну ГАМК-ергічну функцію або синтез нейроактивних стероїдів, засвідчило, що зв’язуючись із різними сайтами розпізнавання на рецепторі ГАМК-А, етифоксин і алопрегнанолон виявляють адитивний вплив для посилення інгібіторної ГАМК-ергічної передачі, внаслідок чого відбувається посилення протинападового ефекту (Verleye etal., 2001, 2008).

Етифоксин і серотонінергічна система

У формуванні тривожної поведінки можуть брати участь й інші нейромедіаторні системи, як-от серотонін­ергічна система. М. Bourin etal. (2010) продемонстрували на тваринній моделі, що анксіолітичний ефект ­етифоксину модулюється спільним введенням лігандів 5-HT2A. Власне, до анксіолітичного ефекту ­етифоксину залучений серотонінергічний механізм.

Оскільки етифоксин прямо не взаємодіє із серотонінергічною системою, ці результати свідчать, що ­анксіолітична активність етифоксину обмежується взаємо­зв’язком серотонін­ергічної та ГАМК-ергічної систем.

Вплив етифоксину на симптоми тривожних розладів

Прямі чи непрямі ГАМК-ергічні механізми, за допомогою яких етифоксин регулює вегетативні реакції, пов’я­зані з тривожністю, вивчали в низці дослі­джень. За даними дослі­дження впливу етифоксину на вегетативні реакції і на стрес в експерименті з тваринною моделлю тривожності (гіпертермія, спричинена стресом, ­поведінка замерзання, спричинена стресом, і активація ­моторики товстої кишки), етифоксин послаблював гіпертермію, зменшував прояви поведінки замерзання й частоту скорочень сліпої та ободової кишок у тварин, які зазнали ­стресових ­подій. Анксіолітичний ефект етифоксину перед­бачає послаб­лення як поведінкових, так і вегетативних ознак тривожності (Verleye and Gillardin, 2004).

На думку дослідників, анксіолітичні властивості етифоксину пов’язані з його впливом на ГАМК-ергічну нейротрансмісію, а не із взаємодією з рецепторами CRF1 і CRF2 (Verleye etal., 2006). Застосування ­етифоксину сприяє зменшенню гіперзбудливості й тривожності за алко­гольної абстиненції (Verleye etal., 2009). Анксіолітична активність як етифоксину, так і габапентину була порівнянною з активністю БЗД діазепаму або серотонін­ергічного агоніста диметоксийодоамфетаміну гідрохлориду (Bourin and Hascoet, 2012).

Анксіолітична активність етифоксину

Клінічна фармакологія

Результати дослі­дження за участю здорових добровольців, метою якого була характеристика фармакокінетичного профілю, продемонстрували, що після введення разової дози етифоксину (150 мг) молекула є надзвичайно біодоступною (приблизно 90 %) і не зв’язується з клітинами крові, проте міцно зв’язується з білками плазми (88–95 %). Етифоксин швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті; час досягнення максимальної концентрації в крові становить 2–3 години. Препарат швидко метаболізується в печінці з утворенням кількох метаболітів, один із яких, діетилетифоксин, є активним. Він може проникати через плацентарний бар’єр. Період напіввиведення етифоксину становить близько 6 годин, а його активного метаболіту — майже 20 годин; виводиться із сечею у вигляді метаболітів, частково — із жовчю (Choi and Kim, 2015).

Клінічна ефективність

Перші дослі­дження етифоксину в програмі клінічних розробок для отримання дозволу на продаж було проведено за участю пацієнтів із тривожністю та розладами настрою. Етифоксин порівняно із сульпіридом і плацебо ефективно зменшував ознаки тривожності й такі серцево-судинні симптоми, як задишка та тахікардія. Оскільки анксіолі­тичні ефекти етифоксину на тваринних моделях були найбільш надійно продемонстровані на моделях стресу, клінічні дослі­дження проводили за участю пацієнтів із розладами адаптації, супрово­джуваних підвищеною тривожністю.

У межах багатоцентрового рандомізованого контрольованого подвійного сліпого дослі­дження, оцінюючи ефективність етифоксину в порівнянні з буспіроном, у 170 пацієнтів із розладами адаптації та тривожністю (≥ 18 балів за шкалою оцінювання тривоги Гамільтона [HAM-A]), учасники отримували або етифоксин (150–200 мг/день; n = 83), або буспірон (15–20 мг/день; n = 87). Первинним результатом був скоригований показник за HAM-A через чотири тижні; вторинними кінцевими точками — показники поліпшення стану та ефективності терапії (зв’язок між анксіо­літичною ефективністю та побічними ефектами) за шкалою загального клінічного враження (CGI-I та CGI-E ­відповідно) (Rickels etal., 1976). Отримані результати підтвердили пере­вагу етифоксину над буспіроном за середнім показником HAM-A через чотири тижні (p = 0,05). В учасників групи застосування етифоксину був значно кращий показник за CGI-I, ніж за терапії буспіроном, починаючи із 7-го дня лікування (p < 0,001 на 7-й день і p = 0,02 на 14-й і 28-й дні). Показники CGI-Е на 14-й і 28-й дні також були кращими для ­групи використання етифоксину (p = 0,01 і p = 0,05). ­Побічні ­явища (сонливість, запаморочення та головний біль) зафіксовано в 40,7 і 58,6 % пацієнтів, які отримува­ли лікування етифоксином і буспіроном відповідно.

Терапію етифоксином (50 мг тричі на добу; n = 93) і лора­зепамом (2 мг/добу, розділені на три приймання: 0,5 мг вранці та вдень і 1,0 мг увечері; n = 96) порівнювали в амбу­латорних пацієнтів із розладами адаптації й тривожністю (≥ 20 балів за HAM-A) (Nguyen etal., 2006). Лікування тривало 28 днів. Основним критерієм оцінювання ефективності був скоригований показник за HAM-A на 28-й день. Вторинними кінцевими точками були показники за CGI, шкалою інвалідності Шихана і шкалою для ­самооцінювання соціальної адаптації. Обидва види лікування були ефективними для зниження показника за HAM-A, починаючи із 7-го дня втручання. Анксіолітичний ефект етифоксину не поступався дії лоразепаму (для показників HAM-A p = 0,0001 на 7-й день і p = 0,0002 на 28-й день). Проте ­більша кількість осіб відповіла на ліку­вання (загальне ­зниження показника HAM-A від вихід­ного рівня до 28-го дня на ≥ 50 %) у групі терапії етифоксином (72 проти 56 %; p = 0,0288).

В обох групах лікування до 28-го дня поліпшився показ­ник CGI, але частота помітного поліпшення (< 3 балів за CGI) була вищою в групі ­застосування етифоксину (p = 0,022). Показник CGI-Е на 28-й день теж був кращим для етифоксину (p = 0,038). Ефективність у зниженні інва­лідизації та поліпшенні соціальної адаптації була порівнян­ною для двох препаратів. Не виявлено істотної різниці щодо кількості побічних ефектів між групами, які отриму­вали етифоксин або лора­зепам. Сонливість ­фіксували у 10,7 % осіб, які вико­рис­товували етифоксин, і у 18,7 % — лоразепам. ­Результати тестів негайного й відстроченого вільного при­гадування через 28 днів були порівнянними в обох групах ліку­вання. Симптоми відміни оцінювали ­через тиждень після припинення лікування. Кількість паці­єнтів із тривож­ністю ­після припинення лікування була ­значно більшою (p = 0,034) у групі приймання ­лоразепаму (­вісім осіб), ніж етифок­сину (один учасник).

У дослі­дженні за участю 32 пацієнтів (25 жінок і сім чоловіків віком 20–50 років, середній вік 31 рік) ­вивчали порівняльну ефективність етифоксину та гідазепаму в комплексній терапії пацієнтів із тривожно-депресивним розладом (Юрьева и др., 2012). Тривалість розладів на момент обстеження варіювала від 1 до 8 років. За комплексної терапії змішаного тривожно-депресивного розладу завдяки характерологічним особливостям астенічного радикалу із додаванням етифоксину і гідазепаму спостерігалася гармонійна редукція симптомів афективних, особистісних і вегетативних розладів, оцінена як суб’єктивно, так і об’єктивно. Клінічно значуще поліпшення було зафіксовано в пацієнтів, які отримували етифоксин (група 1), уже до 7-го дня лікування, а в осіб, які приймали гідазепам (група 2), — до 15-го дня. Повне нівелювання тривожно-депресивної симптоматики та об’єктивних ознак вегетативної дисфункції в пацієнтів групи 1 спостерігалося до 16-го дня лікування, тоді як у групі 2 — до 28-го дня (рис. 1 і 2).

Рисунок 1. Ефективність терапії етифоксином і гідазепамом щодо редукції симптомів депресії

Рисунок 2. Ефективність терапії етифоксином і гідазепамом щодо зменшення ознак тривожності

У багатоцентровому подвійному сліпому рандомізованому клінічному дослі­дженні оцінювали ефективність етифоксину (150 мг/добу; n = 100) порівняно з алпразоламом (1,5 мг/добу; n = 101) у 201 амбулаторного пацієнта з розладами адаптації і тривожністю (≥ 20 балів за HAM-A) (Stein, 2015). Лікування тривало чотири тижні. Первинним результатом був загальний показник за HAM-A на 28-й день, скоригований відповідно до його значення на 1-й день. Вторинними кінцевими точками — показники за шкалою CGI — тяжкість стану (CGI-S) і частота тих, хто відповів на лікування (зниження показника HAM-A на ≥ 50 % між 1 і 28 днями). Терапія як етифоксином, так і алпразоламом сприяла зниженню показників HAM-A на 28-й день, із різницею 1,78 бала між групами лікування на користь застосування алпразоламу (рис. 3).

Рисунок 3. Порівняння ефективності терапії етифоксином і алпразоламом (А – показники за шкалою HAM-A; Б — показники за шкалою CGI-S)

Однак після припинення лікування показники HAM-A продовжували поліпшуватися в групі терапії ­етифоксину, але підвищувалися в групі приймання алпразоламу. Різниця між цими групами щодо середньої зміни між 28 і 35 днями була достовірною (p = 0,019). На 35-й день вимірю­вання вторинних результатів продемонструвало подібні результати для етифоксину та алпразоламу.

Більше побічних ефектів, зокрема з боку ЦНС, було пов’язано з лікуванням, у пацієнтів, які отримували алпразолам, а саме значно частіше спостерігалися епізоди сонливості або седації в групі терапії алпразоламом (14 паці­єнтів), ніж етифоксином (чотири пацієнти). Підвищену втомлюваність мали лише пацієнти, які отриму­вали алпразолам (чотири особи). Дані цих дослі­джень демонструють ефективність етифоксину як анксіолітика для паці­єнтів із розладами адаптації і тривожністю, хороший профіль пере­носимості препарату, зокрема щодо збере­ження когнітивних функцій і пильності. Терапія етифоксином не асоціювалася ні з тривожністю, ні із симптомами відміни ­після припинення лікування (Stein etal., 2018).

Нейропротекторна дія етифоксину на центральну та периферичну нервову систему

За даними дослі­дження на тваринних моделях нейро­запалення, ноцицепції та нейродегенерації, етифоксин ­чинить нейропротекторну дію, чим може частково пояснюватися його сприятливий вплив за неврологічних і психічних розладів (Gazzo etal., 2019). Особливий інтерес стано­вить його активність щодо збільшення синтезу нейро­трофічних факторів, залучених до ­нейропластичності, особ­ливо на синаптичному рівні (Mariga etal., 2017).

Отримані результати додатково свідчать про сприятливий профіль переносимості етифоксину порівняно з БЗД. Зокрема, на моделі ураження периферичних нервів у тварин підтвер­джено, що етифоксин сприяє регенерації периферичних нервів і росту аксонів, прискорює й поліпшує відновлення рухових функцій, координації та сенсорних функцій (Girard etal., 2008). Етифоксин підтримує синтез та вивільнення гліального нейротрофічного фактора, посилює експресію нейрофіламентів у регенерованих аксонах, поліпшуючи регенерацію сідничного нерва, збільшу­ючи швидкість нервової провідності та посилюючи експресію нейротрофінів (Zhou etal., 2013). Препарат поліпшує регенерацію сідничного нерва, модулює імунні відповіді та поси­лює експресію нейротрофіну (Dai etal., 2014). Етифоксин має протизапальні та імуномодулювальні властивості, ­сприяє зменшенню вироблення прозапальних цито­кінів у мікро­глії, зокрема інтерлейкінів 1β і 6, фактора некрозу пух­лини-α та індуцибельної синтази оксиду азоту. Цей захис­ний ефект етифоксину значно зменшує неврологічний дефіцит і перигематомний набряк мозку (Lietal., 2017).

У дослі­дженні на експериментальній моделі розсіяного склерозу було продемонстровано, що етифоксин може зменшити виразність запальної демієлінізації та інфільтрацію периферичних імунних клітин у спинний мозок. Одужання корелювало зі зменшенням запальної патології в поперековому відділі спинного мозку та посиленням олігодендрогліальної регенерації (Daugherty etal., 2013). Імовірно, такий ефект етифоксину може бути опосередко­ваний модуляцією активності TSPO.

На моделі хронічного звуження сідничного нерва етифоксин пригнічував симптоми нейропатичного болю. Цей ефект був повністю опосередкований 3α, 5α-відновленими нейростероїдами та, ймовірно, також алопрегнанолоном, концентрація якого в спинному мозку значно під­вищувалася за лікування етифоксином (Aouad etal., 2014).

Висновки

Етифоксин є анксіолітичним небензодіазепіновим препаратом із селективністю до β-субодиниці рецептора ГАМК-А. Він має специфічні фармакологічні властивості, зокрема як пряме, так і непряме (через синтез нейро­стероїдів) полегшення ГАМК-ергічної нейротрансмісії, що сприяє потенційній непрямій серотонінергічної активності. Крім того, етифоксин чинить вплив на процеси запа­лення імунітету, які, як відомо, пов’язані з тривожністю.

Лікування етифоксином було ефективним для паці­єнтів із розладами адаптації й тривожністю в добових дозах 150–200 мг. Профіль переносимості етифоксину кращий, ніж у бензодіазепінів, зокрема через відсутність впливу на пам’ять і пильність, а припинення лікування цим препаратом не призводить до синдрому відміни або відновлення тривожності. Анксіолітична ефективність етифоксину, його хороша переносимість без розвитку лікар­ської залежності є вагомими аргументами на користь використання вказаного препарату для лікування пацієнтів із роз­ладами адаптації з коморбідною тривожністю.

Підготувала Наталія Купко