Вплив антидепресивної терапії на функціональну здатність пацієнтів із великим депресивним розладом

Великий депресивний розлад порушує нормальну життєдіяльністьлюдини, здатність виконувати професійні обов’язки в роботі чи навчатися, а також соціальне функціонування, що негативно позначається на якості життя. Цей розлад є однією з провідних причин тимчасової непрацездатності пацієнтів із депресією. Тому пошук ефективної терапії для поліпшення функціональних результатів та можливих шляхів її оптимізації потребують глибокого вивчення. До вашої уваги представлено огляд ретроспективного аналізу впливу лікування антидепресантами на функціональну здатність пацієнтів із великим депресивним розладом, опублікованого у статті W. Jacobson et al. «Effects of vortioxetine on functional capacity across different levels of functional impairment in patients with major depressive disorder: a University of California, San Diego Performance-based Skills Assessment (UPSA) analysis» видання Curr Med Res Opin (2020 Jan; 36 (1): 117–124).

Великий депресивний розлад (ВДР), який є другою провідною причиною інвалідизації у світі, пов’язаний із такими самими або навіть біль­шими обмеженнями благополуччя та загального функ­ціонування, як інші поширені хронічні захворювання: ­арте­ріальна гіпертензія, цукровий діабет та артрит (Mous­savi etal., 2007; Ferrari etal., 2013; Vos etal., 2015; Saragoussi etal., 2018).

У пацієнтів із депресією порушення когнітивного функціонування в різних сферах (увага, короткотривала пам’ять, навчання, швидкість психомоторних дій, виконавчі функції) корелюють із функціональними обме­женнями, зокрема зі здатністю працювати з повною зайня­тістю, активно діяти в соціальному середовищі та здійснювати повсякденну діяльність (Buist-Bouwman etal., 2008; Reppermund etal., 2009; Withall etal., 2009; Bortolato etal., 2015; McIntyre etal., 2015).

Тому потенціал антидепресивної терапії для безпосеред­нього поліпшення реальних функціональних результатів потребує подальшого вивчення та дослідження.

Шкала оцінки якості основних життєвих навичок Ка­ліфорнійського університету в Сан-Дієго (UPSA) — це інструмент для визначення навичок повсякденного життя, що базується на результатах діяльності, який спочатку розроб­лювали для оцінювання функціональних можливостей пацієнтів із шизофренією (Patterson etal., 2001). Її також використовували для встановлення функціо­нальних можливостей за низки інших розладів, окрім шизофренії, а саме: біполярного афективного розладу, ВДР, посттравматичного стресового розладу, розладів особистості, легких когнітивних порушень та хвороби Альцгеймера (Depp etal., 2009; Bowie etal., 2010; Gomar etal., 2011; McIntosh etal., 2011; Henry etal., 2013; Thaler etal., 2014; Kaye etal., 2014; Allen etal., 2015).

У двох дослід­жен­нях, де оцінювали ­психометричні власти­вості UPSA за ВДР, поріг клінічно значущої ­різниці визначали як збільшення від 6 до 7 балів за ­шкалою UPSA після восьми тижнів лікування антидепресан­тами (Har­vey etal., 2017; Christensen etal., 2019).

Результати проведених аналізів, як зазначають ­вчені, продемонстрували, що показник UPSA корелював більшою ­мірою з когнітивними показниками, ніж із симптомами депресії. Завдяки своїй надійності, нечутливості до ефекту нижньої межі, варіантності щодо ­когнітивного функціо­нування та практичності шкала UPSA стала ­загальновизнаним інструментом для визначення поліп­шення функціональних можливостей у регуляторних ­клінічних дослідженнях (Green etal., 2011).

Вортіоксетин є інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-HT) і транспортера серотоніну (SERT), анта­гоністом рецепторів 5-HT3, 5-HT7 та 5-HT1D, частко­вим агоністом рецептора 5-HT1B та агоністом рецептора 5-HT1A, схваленим для лікування дорослих пацієнтів із ВДР (EMA, 2019). За отриманими ­даними доклінічних дослід­жень, ­застосування вортіоксетину посилює активність ­нейромедіаторних систем у ділянках мозку, залучених до когнітивних процесів, що свідчить про потенціал ­полегшення когнітивних дефіцитів і, можливо, поліпшення функціональних показ­ників (Mørk etal., 2013; Pehrson and Sanchez, 2014; Sanchez etal., 2015).

Клінічні доказові дані щодо когнітивних переваг ­вортіоксетину вперше було задокументовано в по­двій­ному сліпому дослід­жен­ні з конт­ролем плацебо та ­ду­локсетином (як референсного препарату) за ­участю пацієнтів ­похилого віку із ВДР. Так, за результатами об’єктивних нейропсихо­логічних тестів, виконання яких вимагало відсутності порушень когнітивних функцій (пам’яті, уваги та швидкості психо­моторних дій), вортіок­сетин був ефективнішим за ­плацебо (Katona etal., 2012).

А ще згодом у двох рандомізованих конт­рольованих дослід­жен­нях було продемонстровано клінічну користь застосування вортіоксетину для когнітивного функціонування у дорослих пацієнтів із ВДР на підставі об’єктив­них нейро­психологічних тестів щодо ­оцінювання виконавчої функції, швидкості обробки інформації, вербального на­вчан­ня та пам’яті (McIntyre etal., 2014; Mahableshwarkar etal., 2015).

У дослід­жен­ні із застосуванням фіксованих дозувань вортіоксетину (10 і 20 мг) R. S. McIntyre etal. (2014) за первинну кінцеву точку брали результати комбінова­ного ­тесту заміни цифрових символів (DSST) і тесту слухо­мовної пам’яті та навчання Рея (RAVLT), що підтвер­дили значущий ефект за обох дозувань.

A. R. Mahableshwarkar etal. (2015) вивчали дію вортіо­ксетину з гнучким підбором дози (10 і 20 мг), де первинною кінцевою точкою був результат тесту DSST зі спостережуваним ефектом препарату +1,75 (р = 0,019) проти плацебо. Зокрема, вторинні кінцеві точки в ­дослід­жен­ні включали:

• Показники опитувальника суб’єктивного сприй­няття негативної симптоматики (PDQ) (Δ = -2,6; p = 0,001).
• Шкали загального клінічного враження щодо поліпшення стану (GCI-I) (Δ = -0,29; p < 0,05).
• Загальний час на виконання тесту послідовних з’єднань, частини B (TMT-B) (Δ = -9,67; p < 0,001).
• Загальний бал опитувальника для оцінювання когнітивного та фізичного функціонування (CPFQ) на 8-му тижні лікування (Δ = -1,2; p = 0,086).
• Показник за шкалою Монтгомері—Асберг для оцінювання депресії (MADRS) (Δ = -2,3; p < 0,05).
• Показник продуктивності за опитувальником щодо вираженості обмежень трудової діяльності (WLQ) (Δ = -1,35; p = 0,127).
• Показник за шкалою UPSA (Δ = +2,94; p < 0,001).

Усі отримані розміри ефекту порівнювали з ­плацебо.

Як зауважують науковці, на рівень функціональних ­порушень у пацієнтів із ВДР впливають такі чинники, як тяжкість і рецидиви депресії, брак повної ремісії, тривалість перебування у стані депресії, а також наявність когнітивних симптомів (Rytsälä etal., 2006; Hammer-Helmich etal., 2018). На думку авторів, постає клінічне запитання: ­наскільки дія вортіоксетину на ­функціональну здатність є стійкою, тобто стабільною за різних початкових рівнів функціонального порушення.

Тому ретроспективний аналіз вчені присвятили оцінюванню впливу вортіоксетину в гнучкому дозуванні (10 мг і 20 мг) на показники за шкалою UPSA відповідно до ­різних початкових рівнів функціональної здатності.

Матеріали та методи дослід­жен­ня

Дизайн дослід­жен­ня й популяція

Автори аналізували результати проведеного в США з квітня 2012 р. до лютого 2014 р. дослід­жен­ня, яке було багатоцентровим подвійним сліпим у паралельних ­групах із конт­ролем плацебо та дулоксетином як референс­ним препаратом. У дослідженні брали участь дорослі амбула­торні пацієнти (віком 18–65 років) із ­рецидивним пере­бігом ВДР від середньої тяжкості до тяжкого ­стану, трива­лістю ≥ 3 місяці.

Загальний показник учасників за шкалою MADRS стано­вив ≥ 26 балів при скринінгу та вихідному рівні. Пацієнти повідомляли про такі симптоми когнітивної дисфункції, як труднощі з концентрацією уваги, уповільнене мислення та труднощі із засвоєнням нової ­інформації або із запам’ятовуванням. Дослід­жен­ня ­охоплювало 8-тижневий період лікування в подвійному сліпому режимі з подальшим однотижневим періодом зниження дозування (для уникнення синдрому відміни при ­лікуванні дулоксетином).

Інструменти оцінювання

Ефективність лікування визначали за допомогою об’єктивних і суб’єктивних оцінок когнітивної функції, симптомів депресії та загального функціонування пацієнтів. Первинна кінцева точка дослід­жен­ня — результат DSST. Ключові вторинні кінцеві точки — показники за PDQ та CGI-I; інші вторинні кінцеві точки включали показники за CPFQ, TMT-B, WLQ, MADRS та UPSA.

У ретроспективному аналізі W. Jacobson etal. оцінювали показники за UPSA (функціональна здатність) та MADRS (симптоми депресії). Зокрема, ­показники за UPSA визначали на початковому етапі та на 8-му ­тижні/­останньому візиті.

Використовували дві версії UPSA:

1) для валідації проміжних показників (UPSA-VIM, яку застосовують у США);

2) скорочений варіант (UPSA-B, яку використовують у неангломовних країнах).

Результати за двома варіантами аналізували як комплексний показник. Загальний потенційний показник — від 0 до 100 балів. Оцінювання за MADRS проводили під час скринінгу, на вихідному рівні, на 1, 4 та 8-му тижнях/ останньому візиті. Тобто загальний показник за 10-пунктовую шкалою коливався від 0 до 60, вищі бали ­вказували на тяжчі симптоми депресії.

Аналіз проводили відповідно до базового ступеня тяжкості функціональних порушень, використовуючи два різні пороги для комплексних оцінок за UPSA (початковий показник за UPSA ≤ 70 і > 70 та ≤ 75 і > 75), ­вибрані на підставі загального розподілу даних у ­попередньому аналізі дослід­жен­ня (Harvey etal., 2017). Зміну від базо­вого рівня до останнього візиту комплексного бала за UPSA оцінювали відповідно до тяжкості функціональних порушень на початку дослід­жен­ня, а значення порогу клінічно значущої різниці у функціональній здатності досліджували за допомогою попередньо визначених граничних показників (≥ 5; ≥ 7; ≥ 9) (Harvey etal., 2017).

Також вчені аналізували ремісії симптомів ­депресії (загальний бал за MADRS ≤ 10) та поліпшення функціональної активності (комплексний бал за UPSA ≥ 75; ­зміну від вихідного рівня > 0) для визначення величини клінічної відповіді після восьми тижнів лікування. ­Критерії останнього базуються на попередньому досліджен­ні, яке продемонструвало високу чутливість і ­специфічність UPSA з використанням граничного бала 75 за ­прогнозування незалежного проживання пацієнтів із шизофренією (Maus­bach etal., 2008).

Статистичний аналіз

Усі аналізи дослідники проводили для повної вибірки рандомізованих пацієнтів, які мали намір лікуватися (ITT-­популяція). Зміну від базового рівня ­комплексного бала за UPSA на 8-му тижні/останньому візиті для ­загальної сукупності встановлювали на підставі даних ­коваріаційного вивчення (ANCOVA).

Статистичними тестами було двостороннє ­порівняння вортіоксетину з плацебо; середні зміни від вихідного ­рівня оцінювали за методом найменших квадратів як для вортіоксетину, так і для плацебо, разом із середнім ­значенням показника різниці між методами лікування, стандартною похибкою, номінальними значеннями р для порівняння та відповідними довірчими інтервалами (ДІ).

Частку пацієнтів, які відповідали на лікування за показниками UPSA, розраховували для повної вибірки і стратифікували за зміною від вихідного рівня комплексного бала за UPSA на 8-му тижні. За критерієм хі-квад­рат установлювали, чи відрізняється частка респондерів для активного лікування (вортіоксетин або дулоксетин) та приймання плацебо.

Для визначення непрямого впливу вортіоксетину на функ­ціональну здатність через зменшення проявів симптомів ­депресії та частки ефекту від прямого впливу лікування провели аналіз опосередкування, прямі та непрямі ефекти вира­жені у відсотках загального ефекту (пря­мий ефект + непрямий ефект).

Результати дослід­жен­ня

Загалом 529 пацієнтів, які отримували ≥ 1 дозу досліджу­ваного препарату та мали ≥ 1 валідну постбазову ­оцінку за DSST, увійшли до аналізованої вибірки (­група ­плацебо, n = 167; група вортіоксетину, n = 175; група дуло­ксе­тину, n = 187).

Середній комплексний показник за UPSA на вихід­­ному рівні для всіх пацієнтів становив 78,1 ± 12,6 бала; для ­підгруп: плацебо — 76,5 ± 13,1 бала; вортіоксетину — 78,1 ± 12,7 бала; дулоксетину — 78,7 ± 12,8 бала. Демографічні показники та клінічні характеристики були однаковими для всіх груп лікування.

Аналіз комплексного бала за UPSA в підгрупах

У первинному дослід­жен­ні лікування вортіоксетином поліпшувало комплексний бал за UPSA на 8-му тижні терапії порівняно з плацебо (n = 175; Δ +2,94; 95 % ДІ: 1,35–4,52; p < 0,001; ANCOVA).

Для оцінювання ­впливу вортіоксетину на ­функціональну здатність пацієнтів із різними рівнями функціональних пору­шень комплексні бали за UPSA ­стратифікували за базовим рівнем функціональних порушень із пороговими рівнями 70 і 75 балів відповідно.

Як зазначають експерти, суттєвіше статистично ­значуще поліпшення комплексного бала за шкалою UPSA фіксува­ли в ­підгрупі застосування вортіоксетину порівняно з плацебо. ­А саме у трьох підгрупах із ­функціональними порушеннями базового рівня, але не в ­підгрупі паці­єнтів, які мали найнижчі рівні функціональних порушень на вихідному ­рівні.

Зміни від базового рівня комплексного бала за UPSA на 8-му тижні лікування порівняно з вихідним ­значенням зображено на рисунку.

Рисунок. Зміни від базового рівня комплексного бала за UPSA на 8-му тижні порівняно з вихідним значенням, коваріаційний аналіз; * p = 0,01 порівняно з плацебо; ** p < 0,01 порівняно з плацебо; ** р < 0,001 порівняно з плацебо

 

Рисунок. Зміни від базового рівня комплексного бала за UPSA на 8-му тижні порівняно з вихідним значенням, коваріаційний аналіз; * p = 0,01 порівняно з плацебо; ** p < 0,01 порівняно з плацебо; ** р < 0,001 порівняно з плацебо

Аналіз частоти відповіді на лікування за зміною комплексного бала UPSA

Після восьми тижнів лікування у більшості пацієнтів поліпшився комплексний показник за UPSA порівняно з вихідним рівнем: у 74,3 % пацієнтів групи ­застосування вортіоксетину (n = 130), у 72,3 % — плацебо (n = 120) і 63,1 % — дулоксетину (n = 118).

Більша частка пацієнтів, які отримували вортіоксетин, ніж тих, хто отримував плацебо, були класифіковані як такі, що реагували на лікування, незалежно від того, чи була відповідь визначена як зміна комплексного бала за UPSA на ≥ 7 (48,6 проти 35,5 % відповідно; р = 0,015) або на ≥ 9 (41,7 ­проти 30,1 % відповідно; p = 0,026), але не на ≥ 5 (65,1 ­проти 56,0 % відповідно; p = 0,085).

Аналіз опосередкованого впливу на показник за UPSA

Як демонструють результати первинного ­дослід­жен­ня вортіоксетин порівняно з плацебо мав статистично значуще поліпшення — зменшення проявів симптомів депресії (загальний бал за MADRS на 8-му тижні терапії).

Лікування дулоксетином також мало ­статистично значущі результати для визначення, чи діяв вортіо­ксетин на функціональну здатність (бал за UPSA) ­безпосередньо чи переважно через вплив на симптоми депресії (бал за MADRS).

Науковці провели аналіз опосеред­кованого ефекту, який дає змогу ­визначити частку прямих і непрямих наслідків лікування на функціо­нальну здатність пацієнтів.

Отже, дію на симптоми депресії — 96,9 % впливу на UPSA — можна безпосередньо віднести до ­незалежного ­ефекту лікування вортіоксетином, тоді як 3,1 % цих ефектів, ймовірно, були опосередковані зменшенням проявів симптомів депресії. Натомість виявлено, що 63,6 % ­впливу дулоксетину на функціональну здатність безпосередньо пов’язані з лікуванням, а 36,4 % — ­зумовлені зменшенням ознак депресії.

Ці висновки узгоджуються з результатами ­впливу дуло­ксетину на когнітивну дисфункцію та ­симптоми депресії в первинному дослід­жен­ні, що підтвердило ­обґрунтування включення дулоксетину до цього ­аналізу як референсного препарату для виявлення змін, оцінюваних за MADRS.

Аналіз комплексної відповіді

Для визначення подвійного показника клінічної відпо­віді (поліпшення функціонування та зменшення проявів симптомів депресії) після восьми тижнів лікування аналізували показники ремісії симптомів депресії (загальний бал за MADRS ≤ 10) та функціонального поліпшення стану (комплексний бал за UPSA ≥ 75; зміна від вихідного рівня > 0). За показниками ремісії для симпто­мів депресії (MADRS) та функціонального поліпшення (UPSA), вортіоксетин був значуще кращим, ніж ­плацебо (22,3 ­проти 10,2 %; p < 0,01).

Обговорення

Мета аналізу — оцінити узгодженість впливу вортіоксетину на функціональну здатність пацієнтів із ВДР відповідно до різних базових рівнів функціональних порушень. У попередніх дослід­жен­нях за участю таких пацієнтів спостерігали поліпшення психосоціального функціонування у відповідь на інші антидепресанти, зокрема селективні інгібітори зворотного захоплення ­серотоніну (­Ha­sin etal., 2002; Trivedi etal., 2010; Fava etal., 2017).

Терапія антидепресантами, як продемонстровано у декількох дослід­жен­нях, сприяла поліпшен­ню функціонування, а саме здатності працювати та ­діяти в соціальному середовищі. Проте не зазначено, чи є такі ефекти незалежними від впливу на симптоми депресії та чи спостеріга­ються вони для різних рівнів базових функціо­нальних порушень. Крім того, у цих дослід­жен­нях послуговува­лися інструментами самооцінювання стану пацієнтами, які, як відомо, досить чутливі до змін симптомів ­депресії. Ефективність показника за UPSA як корелята об’єктивних значень повсякденного функціонування фіксували як при ВДР, так і при БАР (McIntosh etal., 2011; Mausbach etal., 2011). Тому він був заздалегідь визначеною кінцевою точкою в статистичному ­аналізі, що дало змогу оцінити поліпшення функціональної здатності паці­єнтів із різними базовими рівнями функціональ­них порушень після лікування вортіоксетином.

Результати аналізу підтвердили поліпшення композиційних балів за UPSA у пацієнтів, які отримували вортіок­сетин, із нижчими базовими показниками, тоді як в осіб із вищими вихідними рівнями функціональної здатності не досягнуто значущого ефекту.

Як вважають науковці, подальші дослід­жен­ня мають з’ясувати, чи відображає останній висновок менший ре­зуль­тат лікування або брак чутливості у пацієнтів із ­вищою функціональністю через ефект насичення.

На підставі попереднього дослід­жен­ня, зміна комплекс­ного бала за шкалою UPSA від базового на ­рівні ≥ 7 визначила поріг клінічно значущої різниці. Для ­таких показників було проаналізовано рівень відповіді у ­ширшому діапазоні порогових значень, щоб виявити мінливість у кожному з них і продемонструвати вплив лікування на функціональну здатність. Зокрема, більша частка паці­єнтів, які отримували вортіоксетин, ­порівняно з тими, хто приймав плацебо, демонстрували ­поліпшення ­загального бала за UPSA при кожному з аналізованих ­порогів, що свідчить про стійкість ефекту препарату.

Оцінювання прямого та непрямого впливу вортіоксетину на функціональну здатність виявило, що опосередковане ним поліпшення функціональної здатності загалом не залежало від дії засобу на зменшення проявів симптомів депресії. Хоча механізми, за допомогою яких вортіоксетин чинить вплив на функціональну здатність, не повністю зрозумілі; відомо, що посилення ­холінергіч­ної та гістамінергічної нейро­медіації на додаток до моно­амінергічної та глутаматергічної (прямо чи опосередковано за допомогою γ-аміномасляної кислоти) сприяє цим перевагам (Sanchez etal., 2015).

До того ж усе ­більша кількість доказових даних нині свідчить на користь того, що функціональні ­порушення у пацієнтів із ВДР ­тісніше пов’язані саме з ­когнітивними симптомами, ніж із ­симптомами настрою (Bortolatoetal., 2015).

Висновки

Під час проведеного аналізу автори вперше ­спробували охарактеризувати поліпшення функціональної ­активності щодо базової тяжкості порушень у пацієнтів із ВДР. Ефект на їхню функціо­нальну здатність переважно був незалежним від впливу на симптоми депресії.

Науковці вважають, що ­отримані дані можуть слугу­вати серйозним стимулом для проведення подальших ­досліджень, у яких буде оцінено клінічну значущість цих результатів.

Підготувала Наталія Купко