Важливість співвідношення «доза-ефект» при застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів

Інгібітори ферменту циклооксигенази (ЦОГ), залученої до патофізіологічних процесів болю та запалення, — нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), чинять знеболювальну та протизапальну дію, але водно­час підвищують ризик виникнення виразок шлунково-­кишкового тракту (ШКТ), кровотеч, побічних ефектів із боку серцево-судинної та видільної систем. Фермент ЦОГ, який перетворює вільну арахідонову кислоту, існує у двох формах: ЦОГ-1 та ЦОГ-2, що мають різні функції та розподіл [1, 2]. ЦОГ-1 постійно міститься в багатьох клітинах, зокрема в тромбоцитах, і відповідає за вироб­лення тромбоксану. На відміну від неї, ЦОГ-2 швидко акти­вується локально в разі запалення, але водночас підтримує вироблення простацикліну, запобігаючи тромбозу (рисунок) [1]. Саме від співвідношення ­протромботичного тромбо­ксану та антитромботичного простацикліну, ­синтез яких опосередкований ізоформами ЦОГ-1 та ЦОГ-2 ­відповідно, залежить ризик розвитку тромбозу.

Підтвер­джено, що під час лікування інгібіторами ЦОГ-2 підвищується ризик розвитку інфаркту ­міокарда та ­смерті. У рандомізованих дослі­дженнях, присвячених ­порівнянню селективних інгібіторів ЦОГ-2 з неселективними НПЗП, часто перебільшують шлунково-­кишкові переваги ­перших, оскільки застосовують максимальні дози останніх ­незалежно від показань. Інгібітори ЦОГ є ­препаратами для симптоматичного лікування, які слід ­застосовувати курсами відповідної тривалості в найменших ефективних дозах, особливо в осіб із підвищеним серцево-­судинним ризиком. Тож ­вибір НПЗП має бути обачним, ­зважаючи на влас­тивості відповідного препа­рату та індивідуальні ­особливості паці­єнта. Ці та інші ­питання лягли в основу неупередже­ного ­аналізу доказової бази щодо НПЗП, вико­наного в масштабній огля­довій ­статті науковців із ­Швеції, які на ­підставі даних про багато­річний досвід ­застосування інгібіторів ЦОГ-2 закликали до зваженого погляду на ­користь і ризики ­застосування різних НПЗП [3].

Як відомо, «традиційні» НПЗП зі знеболювальними, жарознижувальними та протизапальними ­властивостями мають різні ступені селективності щодо ЦОГ-1. При їх застосуванні відзначаються побічні ефекти з боку ШКТ у вигляді виразок і кровотеч (рисунок) [3, 4]. ­Інгібітори ЦОГ-2 розроблено як альтернативу, безпечнішу щодо пошко­дження верхніх відділів ШКТ, однак згодом було виявлено, що вони сповільняють загоєння виразок у ШКТ, можуть чинити негативний вплив на клітини кишечника через токсичні ефекти, які не залежать від ступеня інгібування, а також на серцево-судинну систему, що ­викликало побоювання стосовно співвідношення користі та ризику таких препаратів і особливостей їх застосування [5, 6].

Рисунок. Механізми, що зумовлюють ушкодження слизової оболонки шлунка та кровотечі при лікуванні НПЗП

За обсягами споживання «традиційні» НПЗП досі посіда­ють провідні позиції. Це стосується як Швеції, так і ­України. У жовтні 2024 р. на вітчизняному ринку були наявні препарати, що представляють тридцять міжнародних непатентованих найменувань (МНН) лікарських засо­бів та їх комбінацій (за даними аналітичної системи ­дослідження ринку «PharmXplorer» компанії «Proxima Research»). Так, понад 15 років лідери за обсягами продажу в натуральному вираженні залишаються незмінними: диклофенак та ібупрофен. Представництво інших лідерів ринку змінилося. Наприклад, за цей період із топ-5 МНН та їх комбінацій ­зникли три препарати (кеторолак, НПЗП + спазмолітик і НПЗП + міорелаксант), проте з’явилися німесулід, декскетопрофен і мело­ксикам (таблиця).

Таблиця. Топ‑5 препаратів / комбінацій, що належать до групи М01А АТС-класифікації (за 2012 р. та жовтень 2024 р.)*

Одними з найширше застосовуваних і важливих для клінічної практики НПЗП є напроксен, ібупрофен, дикло­фенак, целекоксиб та еторикоксиб. Ці препарати вирізняються за здатністю блокувати ЦОГ-2 та іншими ­фармакологічними характеристиками. Еторикоксиб є високо­селективним до ЦОГ-2 (для пригнічення ЦОГ-1 необхідні концентрації, вищі в 300 разів), тоді як целекоксибу й диклофенаку притаманна набагато менша селективність (приблизно в 30 ­разів). Своєю чергою, напроксен та ібупрофен є неселективними інгібіторами ЦОГ [7]. У дослі­дженнях безпеки інгібіторів ЦОГ-2 як препарати порівняння часто використовують диклофенак поряд із напроксеном та ібупрофеном, об’єднуючи ці НПЗП під ­назвою «традиційні» [3, 8]. Проте вибір диклофенаку для такої мети є дещо сумнівним, оскільки йому притаманні властивості селективного інгібітору ЦОГ-2 [9, 10].

Вплив дозування нестероїдних протизапальних препаратів

Рекомендації щодо дозування НПЗП відрізняються залежно від мети лікування. У настанові Європейської анти­ревматичної ліги (EULAR, 2018) зазначено, що для лікування пацієнтів з остеоартритом (ОА) слід призначати НПЗП у найнижчій ефективній дозі протягом ­обмеженого часу (за потребою), з увагою до співвідношення ­ризику та користі; особливо це стосується пацієнтів із висо­ким ризиком розвитку побічних ефектів із боку ШКТ, серцево-­судинної або видільної систем [11]. Це ­також відповідає настанові Американської ­колегії ревматологів (ACR, 2020), згідно з якою пероральні НПЗП є основою фармакотерапії ОА та настійно реко­мендовані пацієнтам з ОА коліна, стегна та/або кисті; дози цих препаратів ­мають бути якомога нижчими, а курс лікування — ­якомога коротшим [12].

При цьому в наста­нові ACR (2002) щодо ­лікування ­пацієнтів із ревмато­їдним артритом (РА) ­зазначено, що НПЗП зменшують ­рівень виразності болю і набряк суглобів, поліп­шують їхню функцію, але не чинять ­впливу на пере­біг захворювання і не запобігають руйнуванню сугло­бів, тому їх не ­рекомендовано використовувати як єдиний ­засіб. До того ж в останніх реко­мендаціях ACR (2020) із ліку­вання РА НПЗП ­навіть не згадуються [13].

Для лікування РА рекомендовано призначати вищі дози інгібіторів ЦОГ, ніж для лікування ОА. Максимальна ­добова доза для пацієнтів з ОА для целе­коксибу ­становить 200 мг, а для пацієнтів із РА — 400 мг. Рекомендовані ­добові дози еторикоксибу для лікування ОА та РА — 30 і 60 мг ­відповідно (максимальні — 60 і 90 мг ­відповідно); рекомендовані максимальні дози ібупрофену та ­напроксену є однаковими для пацієнтів із ОА та РА. Реко­мендовані максимальні добові дози, незалежно від показань, становлять 1000 мг — для напроксену, 2400 мг — для ібупрофену та 150 мг — для диклофенаку [3]. Коли вищу ефективність важко продемонструвати, як при застосуванні інгібіторів ЦОГ-2 порівняно з «традиційними» НПЗП, фокус переваг зміщується в бік побічних ефектів і безпеки. У кількох дослі­дженнях із вивчення безпеки НПЗП застосовували інгібітори ЦОГ-2 в низьких ­дозах для лікування ОА, а у високих дозах — лише для ліку­вання РА. Дози препаратів порівняння (напроксен, диклофенак або ібупрофен) були максимальними або наближеними до найвищих, незалежно від показань [14, 15].

Це призводить до перебільшення ризику побічних ефектів для препаратів порівняння, особливо серед пацієнтів з ОА, для яких максимальні дози не потрібні або навіть не рекомендовані. І найголовніше, у реальному житті симптоматичні препарати приймають за потреби, ­відповідно до симптомів, а не щодня в максимальних дозах протягом тривалого періоду, згідно з протоколом дослі­джень.

Побічні ефекти з боку серцево-судинної системи

НПЗП, незалежно від того, є вони селективними щодо ЦОГ-2 чи ні, підвищують артеріальний тиск у схильних до цього пацієнтів і протидіють ефектам антигіпертензив­них препаратів, що підвищує серцево-судинний ризик у довго­строковій перспективі [16]. Зокрема, негативний вплив на функцію нирок підвищує цей ризик, а також може спровокувати розвиток серцевої недостатності (СН) [17].

Також за даними обсерваційних дослі­джень було встановлено, що ризик розвитку фібриляції передсердь підвищується при лікуванні НПЗП [18, 19]. Ключове ­питання полягає в тому, чи є різниця в ризиках розвитку атеро­тромбозу між неселективними НПЗП і селективними інгі­біторами ЦОГ-2 і коли такі вини­кають — лише за тривалого приймання чи вже на ранніх етапах лікування.

Контрольовані плацебо дослі­дження

Невеликі короткострокові дослі­дження, у яких порівнювали ефекти різних селективних інгібіторів ЦОГ-2 і плацебо, виконували для вивчення їх знеболювальних і проти­запальних ефектів, що давало змогу отримати дозволи на маркетинг. Хоча в цих дослі­дженнях відзначалася незначна кількість серцево-судинних подій, їх результати були включені до пізніших метааналізів.

У дослі­дженні APPROVe (за участю 2586 пацієнтів, які приймали 25 мг рофекоксибу на добу або плацебо для оцінювання рецидиву аденоми товстої кишки), коефіцієнт ризику (КР) тромбозу за лікування ­рофекоксибом становив 1,92 (95 % довірчий інтервал [ДІ] 1,19-3,11). ­Частота серцево-судинних подій, переважно ­інфаркту міокарда (ІМ), значно підвищилася на тлі приймання ­рофекоксибу (КР 2,80; 95 % ДІ 1,44-1,55), водночас ­спостерігалася тенденція до зростання частоти цереброваскулярних ішемічних подій (КР 2,32; 95 % ДІ 0,89-6,74), а також підвищення ризику розвитку СН, зокрема застійної, та набряку легень (КР 4,61; 95 % ДІ 1,50-18,83) і артеріальної гіпертензії (КР 2,02; 95 % ДІ 1,71-2,38) [20]. Ризик тромбозу зростав через 18 місяців застосування вказаного препарату, тоді як ризик СН підвищувався раніше.

Підвищення рівня серцево-судинного ризику, ­залежно від дози виявлено в дослі­дженні APC (за участю 2035 ­пацієнтів із коло­ректальною аденомою, які отримували 400 або 800 мг целекоксибу чи плацебо щодня протягом 2,8-3,1 року). КР серцево-судинної смерті, нефатального ІМ чи інсульту становив 2,5 (95 % ДІ 1,0-6,4) на тлі застосування целекок­сибу в дозі 400 мг та 3,4 (95 % ДІ 1,4-7,8) — у дозі 800 мг. Хоча ­підвищення ризику не вияв­лено впродовж першого року ­лікування.

Дослі­дження з активним компаратором

Зниження ризику розвитку ІМ спостерігалося в дослі­дженні VIGOR за участю 8076 пацієнтів із РА при застосуванні напроксену (1000 мг/добу) порівняно з рофекоксибом (50 мг/добу) (0,1 проти 0,4 %; відносний ­ризик 0,2; 95 % ДІ 0,1-0,7). Випадки ІМ у групі терапії рофекоксибом, які спочатку не брали до уваги, суттєво ­змінили інтерпретацію результатів: переваги для ШКТ були нівельовані значним підвищенням ризику серйозних тромбозів [22].

Ефективність терапії целекоксибом (800 мг/добу), ібупрофеном (2400 мг/добу) або диклофенаком (150 мг/добу) порівнювали в дослі­дженні CLASS за участю 8059 пацієнтів з ОА або РА [14]. Учасники дослідження мали змогу приймати ацетилсаліцилову кислоту (АСК). Дані ­подавали за 6 міся­ців (хоча спочатку планували 12 міся­ців спостереження) [23]. Не виявлено різниці щодо ­ризику ­розвитку серцево-­судинних подій на тлі приймання вищезгаданих препаратів. Ризик ускладнень із боку ШКТ був нижчим у разі застосування диклофенаку (150 мг/добу) ­порівняно з ібупрофеном (2400 мг/добу) [24].

У межах програми MEDAL на підставі аналізу даних 34 701 ­пацієнтів з ОА або РА, які отримували еторикоксиб у дозах 60 або 90 мг чи диклофенак у дозі 150 мг протягом 18 міся­ців, не виявлено суттєвих відмінностей між ­низькими та помірними дозами еторикоксибу та високою дозою дикло­фенаку щодо ризику серцевих, ­цереброваскулярних або пери­феричних судинних подій [25]. Однак ­застосування еторикоксибу (90 мг) було асоційоване із частішим розвитком СН та набряків порівняно з диклофенаком. Лікування еторикоксибом в обох ­дозуваннях частіше переривали ­через розвиток артеріальної гіпер­тензії та відзначали СН і підвищення ­артеріального ­тиску. Програма MEDAL задокументувала, що ризики тромбо­тичних подій для низьких і помірних доз еторикоксибу та високих доз диклофенаку є однаковими. ­Іронія поля­гає в тому, що результати застосування диклофенаку як ­препарату порівняння ­однозначно продемонстрували, що еторикоксиб не можна вважати безпечним для серцево-­судинної системи [25].

У дослі­дженні PRECISION 24  081 пацієнта з ОА (90 %) або РА (10 %), які мали високий серцево-судинний ­ризик, було рандомізовано до групи лікування целекоксибом (середня добова доза 209 ± 37 мг), ібупрофеном (2045 ± 246 мг) або напроксеном (852 ± 103 мг). Така терапія ­тривала в серед­ньому 20,3 ± 16,0 місяця, а період спостереження — 34,1 ± 13,4 місяця. Дозування целекоксибу не перевищувало 200 мг на добу, тоді як дози ­ібупрофену та ­напроксену можна було підвищувати до понад ­цільових рівнів (1800 мг і 750 мг відповідно). Всі учасники для захисту ­слизової оболонки шлунка ­отримували ­езомепразол і низькі дози АСК (46 % пацієнтів на початку дослі­дження призначали АСК). Дослі­дження ­тривало 10 років ­через низьку ­частоту ­подій і значну кількість учасників, які ­припиняли ліку­вання (68,8 %) [26].

Варто зазначити, що це дослі­дження не схвалене в ЄС, оскільки європейський регулятор видав рекомендацію, згідно з якою целекоксиб протипоказано пацієнтам із діа­гностованою ішемічною хворобою серця або церебро-­вас­ку­лярними захворюваннями, як-от інсульт [27].

Метааналіз даних рандомізованих контрольованих дослі­джень

Оскільки масштабні дослі­дження застосування «традиційних» НПЗП порівняно з плацебо не проводили, ­оцінки ризиків базувалися на даних непрямих порівнянь. Так, за ­даними метааналізу 2013 р., інгібітори ЦОГ-2 підвищували ризик серйозних судинних подій (серцево-судинної смертності, нефатального ІМ або інсульту) порівняно з пла­цебо (КР 1,37; 95 % ДІ 1,14-1,66). Зростання ризику було пов’язане з підвищенням частоти ІМ та коро­нарної смерті (КР 1,76; 1,31-2,37), тоді як ­частота інсультів ­істотно не змінювалася. Подібними були ­ризики, ­пов’язані з ліку­ванням целекоксибом і рофекоксибом. Розрахунковий КР для вели­ких ­судинних подій за високих доз НПЗП ­порівняно з плацебо становив: 1,41 (1,12-1,78) — для ­диклофенаку; 1,44 (0,89-2,33) — для ібупрофену; 0,93 (0,69-1,27) — для напроксену. Смертність від усіх причин значно зростала в разі застосування селективних інгібіторів ЦОГ-2 (КР 1,22; 1,04-1,44) і, ймовірно, диклофенаку та ібупрофену, але не напроксену. Вико­ристання всіх інгібіторів ЦОГ-2 подвоювало ризик розвитку СН, яка потребувала госпіталізації. Отже, застосування диклофенаку та, ймовірно, ібупрофену у високих дозах пов’язане з ризи­ками для серцево-­судинної ­системи, подібними до таких для селективних інгібіторів ЦОГ-2, тоді як лікування напроксеном у високих дозах ­вважається безпечним [28].

Обсерваційні дослі­дження

Важливим ­джерелом ­даних про застосування НПЗП є обсерваційні дослі­дження, оскільки вони відображають фактичний стан пацієнтів. Хоча в таких ­дослі­джен­нях не брали до уваги дані застосування безрецептурних НПЗП, що може призводити до нівелювання отриманої оцінки ефектів лікування в контрольних групах. Результати мета­аналізу даних обсерваційних дослі­джень, опуб­лікованих до листопада 2010 р., засвідчили, що найвищий ризик серцево-судинних захворювань виявлено на тлі застосування рофекоксибу (КР 1,45; 95 % ДІ 1,33-1,59), а найнижчий — ібупрофену (КР 1,18; 95 % ДІ 1,11-1,25) і напроксену (КР 1,09; 95 % ДІ 1,02-1,16) [29].

У разі призначення низьких доз препаратів серцево-­судинний ризик зростав при лікуванні рофекоксибом та целе­коксибом. Використання ібупрофену ­асоціювалося із підвищенням ризику саме за його високих доз, тоді як напроксен залишався нейтральним щодо серцево-судин­ного ризику незалежно від дозування. За даними дослі­дження фармакоепідеміології на основі національних реєстрів, ризик смерті або повторного ІМ у пацієнтів із попереднім ІМ зростав залежно від дози рофекоксибу та целекоксибу. Водночас низькі дози диклофенаку (≤ 100 мг) та ібупрофену (≤ 1200 мг) не спричиняли підвищення такого ризику [30].

Висновки

Знеболювальна дія НПЗП залежить від дози, а ­різниця щодо їхньої ефективності, ймовірно, зумовлена ­дозуванням препа­ратів у порівняльних дослідженнях. Дози НПЗП для лікування пацієнтів з ОА ­зазвичай є нижчими, ніж для РА. Серцево-судинні ­ризики, пов’язані із застосуванням селективних інгібіторів ЦОГ-2 та НПЗП у високих дозах, зростають уже протягом перших ­тижнів терапії, на тлі ­приймання ібупрофену, ймовірно, підвищуються зі збільшенням дози. Пацієнтам, які отримують низькі дози АСК, ­необхідно уникати постійного застосування ібупрофену чи напроксену, оскільки ­ці препарати можуть перешко­джати кардіопротекторній дії АСК; дикло­фенак або целекоксиб у низьких ­дозах можуть бути для них відповідними альтернативами.

Література

1. Badimon L., Vilahur G., Rocca B., Patrono C. The key contribution of platelet and vascular arachidonic acid metabolism to the pathophysio­logy of atherothrombosis. Cardiovasc Res. 2021. Vol. 117. Р. 2001-15.

2. Mitchell J.A., Kirkby N.S., Ahmetaj-Shala B. et al. ­Cyclooxygenases and the cardiovascular system. Pharmacol Ther. 2021. Vol. 217: 107624.

3. Stiller C.O., Hjemdahl P. Lessons from 20 years with COX-2 inhi­bitors: Importance of dose-response considerations and fair play in comparative trials. J Intern Med. 2022. Vol. 292, № 4. Р. 557-574.

4. Capone M.L., Tacconelli S., Di Francesco L. et al. Pharmaco­dynamic of cyclooxygenase inhibitors in humans. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2007. Vol. 82. Р.  85-94.

5. Hatazawa R., Tanaka A., Tanigami M. et al. Cyclooxygenase-2/prostaglandin E2 accelerates the healing of gastric ulcers via EP4 receptors. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007. Vol. 293. G788-97.

6. Bjarnason I., Scarpignato C., Holmgren E. et al. Mechanisms of damage to the gastrointestinal tract from nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Gastroenterology. 2018. Vol. 154. Р. 500-14.

7. Sciulli M. G., Capone M. L., Tacconelli S. et al. The future of traditi­onal nonsteroidal antiinflammatory drugs and cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment of inflammation and pain. Pharmacol. Rep. 2005. Vol. 57. Р. 66-85.

8. Moore N., Scheiman J. M. Gastrointestinal safety and ­tolerability of oral nonaspirin over-the-counter analgesics. Postgrad. Med. 2018. Vol. 130. Р. 188-199.

9. Fitzgerald G. A., Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclo­oxygenase-2. N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345. Р. 433-42.

10. Patrono C., Patrignani P., Garcia Rodriguez L. A. Cyclooxy­genase-selective inhibition of prostanoid formation: transducing biochemical selectivity into clinical read-outs. J. Clin. Invest. 2001. Vol. 108. Р. 7-13.

11. Kloppenburg M., Kroon F.P., Blanco F.J. et al. 2018 update of the EULAR recommendations for the management of hand osteo­arthritis. Ann Rheum Dis. 2019. Vol. 78. Р. 16-24.

12. Kolasinski S.L., Neogi T., Hochberg M.C. et al. 2019 American College of Rheumatology / Arthritis Foundation guideline for the ­management of osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res (Hoboken). 2020. Vol. 72. Р. 149-62.

13. Fraenkel L., Bathon J.M., England B.R. et al. 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2021. Vol. 73. Р. 924-39.

14. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L. et al. ­Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteo­arthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a rando­mized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety study. JAMA. 2000. Vol. 284. Р. 1247-55.

15. Cannon C.P., Curtis S.P., Bolognese J.A., Laine L. Clinical trial design and patient demographics of the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) study program: cardiovascular outcomes with etoricoxib versus diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Am Heart J. 2006. Vol. 152. Р. 237-45.

16. Snowden S., Nelson R. The effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure in hypertensive patients. Cardiol Rev. 2011. Vol. 19. Р. 184-91.

17. Scott P.A., Kingsley G.H., Scott D.L. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and cardiac failure: meta-analyses of observational studies and randomised controlled trials. Eur J Heart Fail. 2008. Vol. 10. Р. 1102-7.

18. Krijthe B.P., Heeringa J., Hofman A. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the risk of atrial fibrillation: a population-based follow-up study. BMJ Open. 2014. Vol. 4: e004059.

19. Schjerning Olsen A.-M., Fosbøl E.L., Pallisgaard J. et al. NSAIDs are associated with increased risk of atrial fibrillation in patients with prior myocardial infarction: a nationwide study. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2015; Vol. 1: Р. 107-14.

20. Bresalier R.S., Sandler R.S., Quan H. et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med. 2005. Vol. 352. Р. 1092-102.

21. Solomon S.D., Mcmurray J.J.V., Pfeffer M.A. et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal ­adenoma prevention. N Engl J Med. 2005. Vol. 352: Р. 1071-80.

22. Bombardier C., Laine L., Reicin A. et al. Comparison of ­upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med. 2000. Vol. 343. Р. 1520-8.

23. Jüni P., Rutjes A.W., Dieppe P.A. Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? BMJ. 2002. Vol. 324. Р. 1287-8.

24. Bombardier C. An evidence-based evaluation of the gastrointestinal safety of coxibs. Am J Cardiol. 2002. Vol. 89: 3d-9d.

25. Graham D.J. COX-2 inhibitors, other NSAIDs and cardiovascular risk: the seduction of common sense. JAMA. 2006. Vol. 296: Р. 1653-6.

26. Nissen S.E., Yeomans N.D., Solomon D.H. et al. Cardiovascular safety of celecoxib, naproxen, or ibuprofen for arthritis. N Engl J Med. 2016. Vol. 375. Р. 2519-29.

27. European Medicines Agency. Press release 27/6 European Medicines Agency concludes action on COX-2 inhibitors. 2005. URL: https://www.ema.europa.eu/en/news/european-medicines-agency-concludes-action-cox-2-inhibitors.

28. Bhala N., Emberson J., Merhi A. et al. Vascular and upper gastro­intestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2013. Vol. 382. Р. 769-79.

29. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk with non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies. PLoS Med. 2011. Vol. 8: e1001098.

30. Gislason G.H., Jacobsen S., Rasmussen J.N. et al. Risk of death or reinfarction associated with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction. Circulation. 2006. Vol. 113. Р. 2906-13.