Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія


Прогреcуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ) — це швидко прогресуюче інфекційне ­демієлінізувальне захворювання центральної нервової системи, збудником якої є вірус із родини поліомавірусів. Уперше вірус був виділений 1971 р. від пацієнта Джона Каннінгема (John Cunningham) і названий на його честь (вірус Джона Каннінгема, або JC-вірус) [1, 4, 7].

JC-вірус належить до ДНК-вмісних вірусів. Близько 80 % населення планети інфіковані JC-вірусом, який пере­буває в латентному стані [3]. Інфікування ним ­відбувається переважно в ранньому дитячому віці повітряно-кра­пельним чи фекально-оральним шляхом. Спочатку вірус потрап­ляє до мигдаликів лімфоепітеліального кільця, а ­потім, із лімфоцитами крові, — до клітин кісткового ­мозку, селезінки, епітеліальних клітин нирок, де перебуває в латентному або персистуючому стані пожиттєво (безсимптомне носійство) [5]. За ослаблення імунітету вірус активується і з макрофагами та лімфоцитами проникає до центральної нервової системи, де викликає ураження.

Переважно він вражає нейрогліальні елементи, а саме оліго­дендроцити, що відповідають за синтез мієліну. Це призводить до їхньої загибелі та появи ділянок мульти­фокальної демієлінізації в головному мозку, а в деяких випад­ках і в спинному мозку. Типовим є пошкодження астроцитів головного мозку. Як правило, потерпає біла речовина, сіра — лишається інтактною. Розвивається ПМЛ виключно в імуноскомпрометованих осіб, частіше на тлі СНІДу, імуносупресивної терапії (пересадка ­органів, онко­логічні патології), а також лікування препаратами моноклональних антитіл: наталізумабом (розсіяний склероз, хвороба Крона), ритуксимабом (неходжкінська лімфома, оптикомієліт Девіка, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак), ефалізумабом (псоріаз) [4]. Власне, найчастішою причиною ПМЛ є ВІЛ-інфекція в стадії ­СНІДу. На тлі СНІДу відбувається зниження кількості CD4 клітин та активація JC-вірусу, що своєю чергою призводить до розвитку хвороби. ПМЛ частіше виникає у разі зниження кількості CD4 клітин у крові до рівня менш ніж 200/мкл (норма 500-1200/мкл).

До 90-х років XX ст. це захворювання (із частотою 1:1 000 000) вважали рідкісним. Хоча з 1990 р. кількість таких випадків значно зросла: у середньому 1:200 000, серед ВІЛ-інфікованих пацієнтів — 3,3 на 1 тис. пацієнтів, а ­після введен­ня в практику високоактивної антиретро­вірусної терапії — 1,3 на 1 тис. ВІЛ-інфікованих на рік [1].

Клінічні ознаки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії

вгору

Проявляється ПМЛ неухильно прогресуючими неврологічними та психічними симптомами, які розвиваються поступово (протягом кількох тижнів чи місяців) і зрештою призводять до смерті пацієнта. Характер симпто­мів залежить від того, які зони головного мозку уражені пато­логічним процесом, найчастіші — рухові розлади (паралічі чи парези кінцівок), розлади чутливості (зниження чи випадіння різних видів чутливості, парестезії тощо), координаторні порушення, ­порушення мовлення (різні види афазії), зорові розлади (звуження чи випадіння полів зору, геміанопсії). Досить типовими також є психічні розлади, які можуть мати характер від легких когнітивних порушень до ступеня деменції. Слід додати, що для ПМЛ не характерні загальномозкові симптоми, судоми та менінгеальний синдром за умови відсутності інших опортуністичних уражень головного мозку.

Ознаки прогреcуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії за магнітно-резонансної томографії

вгору

Основними ознаками ПМЛ, які встановлюють за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ), є наяв­ність поліморфних вогнищ ураження білої речовини обох півкуль головного мозку, із можливим ураженням мозолистого тіла, мозочка та стовбура головного мозку. Сіра речовина, як правило, не залучена до процесу.

Серед основних характеристик уражень:

• двобічне, але переважно асиметричне ­розташування вогнищ (рис. 1);
• ураження субкортикальної та глибокої білої речовини обох півкуль, із тенденцією до збільшення та злиття й можливим поширенням процесу на мозо­листе тіло, мозочок і стовбур головного мозку;
• залучення до патологічного процесу U-подібних субкортикальних волокон (рис. 2);
• гіперінтенсивний сигнал вогнищ ураження на Т2 та Т2/Flair-ЗЗ, гіпоінтенсивний сигнал на Т1-ЗЗ (рис. 1, 3);
• вогнища не обмежують дифузію, а навпаки, мають тенденцію до її полегшення — ефект Т2-просвічуван­ня (рис. 7);
• за ПМЛ вогнища здебільшого не накопичують конт­растну речовину (рис. 4).

Винятком є результат нормальної імунної відповіді на початок високоактивної антиретровірусної терапії, що має назву запального синдрому ­відновлення імунної системи (IRIS), а також випадки ПМЛ на тлі лікування моноклональними антитілами, коли вогнища ураження накопичують конт­растну речовину на периферії та можуть обмежувати дифузію в периферичних ­відділах.

На рисунку 1 візуалізуються патологічні ділянки неправильної форми в білій речовині обох півкуль головного ­мозку, які розташовані двобічно, асиметрично, гіпер­інтенсивні на Т2, T2/Flair-ЗЗ, гіпоінтенсивні на Т1-ЗЗ, із характерним поширенням на субкортикальні U-­подібні волокна. Зокрема, уражена виключно біла речовина (як ­поверхневі субкортикальні, так і глибокі її відділи), з інтакт­ністю ­сірої речовини кори обох півкуль.

Усі згадані характерні МР-ознаки ПМЛ представлено на рисунках 5 і 6. На рисунку 7 дифузно-зважене зображення (DWI) та на ­карті вимірюваного коефіцієнта дифузії (ADC-­карті) демонструють полегшення дифузії у ­вог­нищах ­ура­ження — ефект Т2-просвічування.

Клінічний випадок

вгору

Анамнез захворювання та скарги

Пацієнт, чоловік 29 років, звернувся по допомогу в супроводі сестри зі скаргами на слабкість у правих кінцівках, утруднення під час ходьби, хиткість, порушення мовлення. Зі слів ­сестри, захворювання почалося близько трьох тижнів тому з легкої слабкості в правих кінцівках, виразнішої в руці. Надалі слабкість поступово зростала, ­додалися утруднення вимови словосполучень і речень, проблеми під час ходи та потреба у сторонній допомозі. Захворювання паці­єнт і його сестра ні з чим не могли пов’язати; припус­тили, що в нього стався інсульт.

Шкідливі ­звички на момент обстеження пацієнт заперечував, у минулому приймав ін’єкційні наркотики. Нині чоловік запевнив, що близько року не вживає ­наркотичні препарати та алкоголь, а також заперечує куріння.

Спадкові захворювання в родичів спростовує. У дитинстві ріс і розвивався в межах норми. Закінчив школу та професійно-технічне училище, працював столяром. У ­школі та училищі навчався задовільно. Туберкульоз і ­венеричні захворювання заперечує.

Неврологічний статус

Свідомість пацієнта ясна, за шкалою Глазго 15 балів. Мовлення утруднене (у вигляді елементів моторної афазії, що проявляється труднощами з підбиранням слів і ­побудовою словосполучень і речень). Наявна ­амнестична афазія: чоловік не в змозі назвати предмети (олівець, ­ручка, годинник), але знає їхнє призначення. Звернену мову розуміє добре. Очні щілини відносно симетричні (D = S), ­зіниці округлі, симетричні (D = S), пряма та ­співдружня реакція зіниць на світло збережена. Рухи очних яблук у повному об’ємі, ністагм відсутній.

Обличчя асиметричне, внаслідок парезу нижньої мімічної мускулатури справа, зглад­жен­ня правої носо-губної складки. Рухи верхніх мімічних м’язів збережені в ­повно­му об’ємі. Є девіація язика вправо, атрофії м’язів язика та видимих фасцикуляцій не виявлено. Глотковий і під­не­бінний рефлекси збережені з обох боків. Рефлекси орального авто­матизму негативні.

Активні рухи в правих кінцівках знижені, наявна позитивна верхня та нижня проба Барре. Сила м’язів у правій руці становить 3 бали, у правій нозі — 4 бали. Тонус у правих кінцівках помірно підвищений за спастичним типом, сильніше в руці. Глибокі рефлекси асиметричні, підвищені справа (D > S). Фіксуються патологічні ­стопні ­рефлекси справа (рефлекси Бабінського, Россолімо, Оппен­гейма, Гордона) та патологічні кистьові рефлекси (рефлекс Россолімо–Вендеровича, Гофмана). Спостерігається ­зниження больової та температурної ­чутливості в правих ­кінців­ках. Значно знижена глибока чутливість (вібраційна та суглобово-м’язового відчуття), камертон С128 на вказів­ному пальці руки пацієнт не відчуває, у нозі відчуває близько 5-7 секунд. Виділяється моторна, ідіо­моторна та конструктивна апраксія. У позі Ромберга є ­похитування, переважно із закритими очима. Помітне промахування в правих кінцівках під час виконання пальце-­носової та колінно-п’яткової проби. Моторна апраксія ­простежується за проби «кулак-ребро-долоня».

Чоловік не може швидко почергово торкатися столу поверхнею кулака, ребром долоні та долонною поверхнею ­кисті. Спостерігається ідіо­моторна апраксія: немож­ливість імітувати побутові рухи, наприклад показати, як потрібно зачісуватися, запалити цигарку, налити в склянку води. Наявна конструктивна апраксія (у вигляді ­неможливості скласти геометричні фігури із сірників, наприклад ­квад­рат, паралелограм чи п’ятикутник) та амнестична афазія: не може назвати предмети (олівець, ручка, годинник), але знає їхнє призначення. Менінгеальні знаки негативні.

Психічний статус

Пацієнт добре орієнтується в часі, просторі та ­власній особистості; частково усвідомлює тяжкість свого ­стану, але під час спілкування демонструє байдужість і різке зниження ініціативи. За короткою шкалою ­оцінювання психічного статусу (MMSE) чоловік набрав 24 бали із 30 можливих; за батареєю тестів на лобну дисфункцію (FAB) — 12 балів із 18 можливих, що свідчить про когні­тивні кіркові порушення та помірну лобно-­підкіркову деменцію.

За виконання тесту малювання годинника пацієнт отримав 8 балів із 10 можливих, некоректно розташувавши стрілки на циферблаті, але після підказки про помилку виконав тест правильно, отримав 10 балів. Ця ознака є досить характерною для демен­цій лобно-підкіркового типу.

Результати лабораторних обстежень і магнітно-резонансної томографії головного мозку

Пацієнту було проведено експрес-тест на ВІЛ, який дав позитивний результат. Надалі виконували ­триразове тесту­вання за методом імуноферментного аналізу з під­тверджен­ням результатів за допомогою імуно­блотингу (­вестерн-блот). Рівень CD4-клітин становив 50 клітин/мкл. Вірусне навантаження — 1 000 000 копій/мл.

Аналіз ­крові на вірус­ний гепатит В і С та реакція Вассермана негативні. Загальний аналіз крові й сечі, ­біохімічне обстеження крові значущих змін не ­виявили. У спинно­мозковій рідині методом полімеразної лан­цюгової реакції (ПЛР) установлено ДНК JC-­вірусу. Дані ­загального аналізу ліквору підтверджують незначне під­вищення ­вмісту білка до 0,45 г/л і незначний ­лімфо­цитар­ний плеоцитоз до 15 клітин/мкл.

Відповідно до результатів МРТ ­головного мозку ­наявні всі ­типові вищезазначені ознаки ПМЛ, без ураження мозо­листого тіла, мозочка та стовбура головного мозку.

Висновки

вгору

Описаний клінічний випадок є типовим проявом ПМЛ у пацієнта з порушеним імунним статусом, а саме результатом синдрому набутого імунодефіциту.

Судячи з анам­незу, ВІЛ-інфекція мала прихований пере­біг і ­проявилася несподівано у вигляді виникнення ПМЛ як первинної ознаки СНІДу, що було наслідком значного зниження кількості CD4-клітин (50 клітин/мкл за норми 500-1200 клітин/мкл). Це призвело до ­значного ослаблення імунітету, зокрема є виражене вірусне навантаження (1 000 000 копій/мл). Діагноз установлено ­після проведення МРТ головного мозку з огляду на скарги ­пацієнта, анамнез і результати клінічного обстеження, оста­точно підтверджений — після виявлення ДНК JC-віру­су в лікворі методом ПЛР.

Більшість випадків ПМЛ зумовлена ВІЛ-інфекцією у стадії СНІДу. Прогноз за прогресуючої мульти­фокальної лейкоенцефалопатії на тлі ВІЛ-інфекції несприятливий. Ефективного лікування нині немає. Середня тривалість життя пацієнтів із ПМЛ на тлі СНІДу після появи перших клінічних симптомів становить 10-12 місяців [4, 6].

Єдиним методом поліпшення прогнозу в пацієнтів із ПМЛ на тлі СНІДу є ­своєчасно розпочата високо­активна антиретровірусна терапія.

У паці­єнтів із ПМЛ, яка виникла на тлі лікування препаратами моноклональних антитіл, скасування згаданих препаратів, як правило, сприяє нормалізації імунного ­статусу та відносно сприятливому прогнозу.

Література

1. Padgett B. L., Walker D. L., Zu Rhein G. M. et al. Cultivation of papova-like virus from human brain with progressive multifocal ­leucoencephalopathy. Lancet. 1971. Vol. 1. P. 1257-60.

2. Power C., Gladden J. G., Haliday W. AIDS- and non-AIDS-related PML association with distinct p53 polymorphism. Neurology. 2000. Vol. 54. P. 743-746.

3. Weissert R. Progressive multifokale Leukenzephalopathie. Journal of Neuroimmunologie. 2011. Vol. 231. P. 73-74.

4. Белов Б. С. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнце­фалопатия: ревматологические аспекты (лекция). Современ­ная ревматология. 2015. Vol. 3. Р. 4-9. URL: http://DOI:­10.14412/1996-7012–2015-3–4-9.

5. Falconi M. Novartis Gilenya patient gets rare brain disease. The Wall Street Journal. 2012. URL: http://online.wsj.com/article/SB10001424052702304444604577341490361751420.html.

6. Jackson A. C. JC Virus Infection: An Expanding Spectrum of Neurological Disorders. Canadian Journal of Neurological Sciences. 2018. Vol. 45. Р. 365-366.

7. Захарова М. Н. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (обзор литературы). Журнал неврологии и психи­атрии. 2012. Вып. 9, № 2. С. 29-33.

8. Шеломов, А.С. и др. Оппортунистические заболевания как причины поражения центральной нервной системы у больных ВИЧ-инфекцией. Журнал инфектологии. 2016. Вып. 8, № 3. С. 107-115.

9. Baga A. K., Curéa J. K., Chapmana P. R. et al. JC Virus Infection of the Brain. American Journal of Neuroradiology. March 18, 2015. DOI: 10.3174/ajnr.A2035.

10. Crossley K. M., Agnihotri S., Chaganti J. et al. Recurrence of progressive multifocal leukoencephalopathy despite immune reco­very in two HIV seropositive individuals. J Neurovirol. 2016 Jan 4. Vol. 17, № 2. P. 196-9.

11. Tan S. K., Koralnik I. JC, BK and other polyomaviruses: Progres­sive multifocal leucoencephalopathy. In: Bennet J. E., Dolin R., Blaser M. J., editors. Mandel, Douglas and Bennet’s principles and practice of infectious diseases, 8th ed. New York: Saunders, 2015. P. 1574-89.

12. Huang D., Cossoy M., Li M. et al. Inflammatory progressive multifocal leukoencephalopathy in human immunodeficiency virus-negative patients. Annals of Neurology. 2007 Jul. Vol. 6. P. 34-39.