Критерії визначення резистентної до терапії біполярної депресії

Попри значний негативний вплив біполярної депресії на якість життя пацієнта, існує невелика кількість загальновизнаних терапевтичних стратегій, які часто не можуть полегшити симптоми та поліпшити загальне функціонування пацієнтів із цією патологією. Такі послідовні невдалі спроби лікування зумовлюють формування резистентної до терапії біполярної депресії, зокрема й до багатокомпонентної терапії.До вашої уваги представлено критерії вказаних нозологій для досягнення консенсусу щодо їхнього визначення, які розробила на підставі доказових даних стандартних методів лікування БАР експертна група D. Hidalgo-Mazzei et al., що опубліковані в журналі British Journal of Psychiatry в статті «Treatment-resistant and multi-therapy-resistant criteria for bipolar depression: consensus definition» (2019; 214: 27–35).

Більшість осіб із біполярним афективним розладом (БАР) протягом значущої частки життя страждають на субсиндромальну депресію або серйозні депресивні епізоди, які підвищують рівень ін­ва­лідизації та смертності. Лікування епізодів депресії, що спостерігаються у пацієнтів із БАР, є одним із найскладніших питань, із якими стикаються клініцисти та дослідники (Kupka etal., 2007; Post, 2005). Деякі фахівці припускають, що частота невдалих спроб терапії біполярної депресії може бути навіть вищою, ніж у разі великого депресивного розладу (ВДР) (Liet al., 2012). Сьогодні бракує досліджень, у яких оціню­вали терапію резистентної біполярної депресії (РТБД), натомість у проведених дослід­жен­нях не приділяли належної уваги її всебічному визначенню, що ускладнює узагальнення отриманих результатів (Tondo etal., 2014; Sienaert etal., 2013; Suppes etal., 1999).

Упродовж останнього десятиліття стали доступними нові перспективні методи лікування, які через обмежену доказову базу поки що не включені до відповідних настанов або рекомендовані для використання лише спеціалізованими службами. Автори зазначають, що оскільки немає чіткого консенсусу щодо критеріїв РТБД, важко встановити, на якому етапі терапії можна розглядати застосування цих нестандартних втручань. Деякі запропоновані дотепер визначення РТБД різняться, а найчастіше застосовували фармакологічні методи, на відміну від більш комплексного стандартизованого лікування, ­зокрема з психотерапією, фізіотерапією та модифіка­цією способу життя (Pacchiarotti etal., 2009; Poon, Sim, 2015).

R. H. McAllister-Williams etal. (2018) ­розробили рекомендації, де представили критерії резистентної до багато­компонентної терапії біполярної депресії (РБТБД), які можуть допомогти прийняти рішення щодо використання нестандартних варіантів терапев­тичних втручань. У клінічних дослід­жен­нях, присвячених як РТБД, так і РБТБД, бракує достатньої уваги для ­ґрунтовного визначення їхніх критеріїв.

D. Hidalgo-Mazzei etal. (2019) мали на меті досягти консенсусу щодо критеріїв РТБД переважно на ­підставі рекомендацій із лікування БАР Національного ­інституту охорони здоров’я і клінічного вдосконалення Великої Британії (NICE) і Британської асоціації психофармакології (BAP). Дослідники прагнули отримати згоду щодо концепції РБТБД, яка, зокрема, охоплює ­фармакологічні й психотерапевтичні методи та фізіотерапію.

Матеріали та методи дослід­жен­ня

Початкова консенсусна група, яка включала 18 британських експертів із первинної, вторинної та третинної медичної допомоги, розробила перші критерії РТБД і РБТБД на підставі останніх рекомендацій NICE та BAP щодо лікування БАР (Goodwin etal., 2016; NICE, 2014). Ці критерії обговорювали та доповнювали під час наради, спонсорованої ­лондонською Королівською колегією психіатрів (RCP), результатом чого стало визначення основних складних питань при ­формуванні вихідних понять. Консенсусні суд­жен­ня, нерозв’язані діагностичні та терапевтичні питання, пов’язані з критеріями РТБД і РБТБД, оцінювали за допомогою методу експертних оцінок, або методу Дельфі (Dalkey, 1969; Jorm, 2015).

Для забезпечення універсальності критеріїв до експертної групи були залучені фахівці ключових міжнародних товариств, зокрема Канадської мережі з проблем лікування афективних і тривожних розладів (CANMAT), Міжнародної (ICN) та Європейської колегії нейропсихофармакології (ECN), Міжнародних товариств із вивчення афективних (ISAD) та біполярних розладів (ISBD), Всесвітньої федерації товариств біологічної психіатрії (WFSBP) та Королівської австралійської та новозеландської колегії психіатрів (RANZCP). Для врахування думок пацієнтів, до процесу було запрошено пацієнта-експерта, який мав володіти знаннями, необхідними для прийняття спільних з іншими представниками консенсусної групи рішень щодо власного здоров’я та лікування хронічного розладу (Donaldson, 2003). Метод Дельфі передбачав проведення анонімного онлайн-опитування у три етапи.

Учасники розпо­діляли запитання на категорії:

• «дуже значуще»,
• «важливе»,
• «не знаю/залежно від»,
• «неважливе» або «не слід включати».

На першому етапі опитування учасники мали змогу лишати коментарі після кожного запитання з пропо­зи­ціями щодо інших відповідних посилань, ­дослід­жень чи рекомендацій для лікування, які могли стати у ­пригоді. Пацієнтові-експерту на кожній стадії надавали ­додаткову інформацію та підтримку для адекватного розуміння всіх запитань відповідно до власного суд­жен­ня. Аналізуючи коментарі учасників, члени консенсусної групи визна­чали, чи містять вони нові відомості, які свідчать про доцільність додавання нового запитання на наступних етапах застосування методу Дельфі.

Відповіді класифікували як схвалені, переоцінені або відхилені. Ті з них, які 65–79,9 % учасників вважали як дуже значущі або важливі, були включені до ­наступних етапів для повторного оцінювання.

Результати дослід­жен­ня та обговорення

Початкове опитування включало 33 запитання, наступ­ний етап — 17, із яких три потребували пере­оцінювання, а інші 14 були новими, ­сформованими внаслідок коментарів експертів на вихідній стадії. Усі учасники завершили перший етап методу ­Дельфі, натомість другий і третій — 92,3 % (24/26) і 88,5 % (23/26) відповідно. Загалом 15 із вихідних 33 відповідей були схвалені та враховані при формуванні кінцевих крите­ріїв. ­Остаточні консенсусні критерії РТБД і РБТБД представлено у таблицях 1 і 2.

Таблиця 1. Критерії резистентної до терапії біполярної депресії у дорослому віці

Таблиця 1. Критерії резистентної до терапії біполярної депресії у дорослому віці

Таблиця 2. Критерії резистентної до багатокомпонентної терапії біполярної депресії у дорослому віці

Таблиця 2. Критерії резистентної до багатокомпонентної терапії біполярної депресії у дорослому віці

Автори зауважують, що консенсусні критерії РТБД і РБТБД мають стати корисним допоміжним інструментом для клініцистів у разі можливого використання нестандартних методів лікування, а також для ­науковців у майбутніх дослідженнях. Вони зазначають, що це не перші розроблені критерії резистентної до терапії біполярної депресії. Чимало попередніх настанов ґрунтуються на загальних характеристиках РТБД у клінічній практиці, а також лікуванні біполярної депресії та ВДР (Tondo etal., 2014; Sienaert etal., 2013; Pacchiarotti etal., 2009; Poon, Sim, 2015).

Більшість із цих ­критеріїв включають одну чи дві невдалі спроби терапії (чи досягнення ремісії) в разі застосування стабілізатора настрою та/або ­антидепресанту в адекватних дозуваннях через 6–8 тижнів. Однак за останні десять років усе більше отриманих доказових ­даних демонстрували значущі відмін­ності щодо ефективності низки медикаментозних методів лікування, ­як-от застосування селективних інгібіторів ­зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) й антидепресантів при БАР і ВДР (Forty etal., 2008). До того ж у ­кількох дослід­жен­нях продемонстровано позитивний вплив тера­пії кветіапіном та луразидоном за біполярної депресії (Young etal., 2010).

У цьому контексті І. Pacchiarotti etal. (2009) запропонували поетапну серію визначень рефрактерної біполярної депресії — від фармакорезистентної до інволюційної. Перший крок для визначення БАР І типу з ­депресивною симптоматикою передбачав стійкість до лікування як неможливість досягти ремісії в разі адекватного ­рівня літію у плазмі (0,8 мекв/л) або іншого поточного ліку­вання стабілізатором настрою та ламо­триджином (50–200 мг/добу) чи ­монотерапії повною дозою (≥ 600 мг/добу) кветіапіну (­дозування 300–600 мг/добу схвалено для застосування при БАР II типу з депресивними епізодами). Адекватний період для досягнення ремісії в дослід­жен­ні I. Pacchiarotti etal. становив вісім тижнів, так само, як у D. Hidalgo-Mazzei etal. (2019), натомість ­критерії були частково зіставними. Автори останнього дослід­жен­ня передбачали частіше використання комбінованої терапії, а ведення осіб із депресією при БАР ІІ типу не потребувало обов’язкового приймання ­мінімального дозування кветіапіну 600 мг. Крім того, опубліковано нові доказові дані щодо застосування ­антидепресантів та інших стандартних методів лікування (Sienaert etal., 2013; Pacchiarotti etal., 2013).

Тож рекомендації були оновлені, а зміни відображені D. Hidalgo-Mazzei etal. (2019) під час розробки ­критеріїв РТБД. При формуванні критеріїв РБТБД порів­няно із запропонованими раніше використано більш прагматичний підхід, але в межах доказової бази останніх настанов NICE і BAP (Goodwin etal., 2016; NICE, 2014).

Критерії резистентної до терапії біполярної депресії

За тверд­жен­ням авторів, узгоджені критерії РТБД включають неможливість досягти стійкої ремісії або непереносимість принаймні двох різних адекватних методів лікування із застосуванням терапевтичних дозувань протягом щонайменше восьми тижнів за належного дотримання режиму монотерапії кветіапіном, луразидоном, ламотриджином чи комбінації оланзапіну/флуоксетину або одного з препаратів у поєднанні з ламотриджином, вальпроатом чи літієм. Ці критерії здебільшого ґрунтувалися на рекомендаціях NICE і BAP щодо лікування біполярної депресії.

Як наголошують автори, кількість дослід­жень із невдалими спробами терапії була предметом дискусії, що потребувала використання методу Дельфі для досягнення згоди. Резистентність до лікування визнача­ли як непереносимість терапії або недосягнення стійкої симптоматичної ремісії впродовж щонайменше восьми тижнів поспіль у кожному дослід­жен­ні (Hirschfeld etal., 2007).

У дослід­жен­ні R. J. Calabrese (2008) монотерапія ламотриджином передбачала застосування стабільної терапевтичної дози препарату протягом восьми ­тижнів ­після титрування вихідного дозування 6–8 тижнів. Однак отримані суперечливі доказові дані щодо ­ефективності лікування потребують прийняття ­зваженого рішення ­перед його початком з огляду на вираженість симптомів і пере­ваги для пацієнтів. На першому етапі ­застосування ­методу ­Дельфі консенсусна група ухвалила використання ­кветіапіну в мінімальному ефективному ­дозуванні 300 мг/добу та найнижчий рівень літію 0,8 мекв/л у ­плазмі ­крові. А на другому — вирішено лишити поєднання оланзапіну та флуоксетину як один із варіантів лікування замість більш загального сумісного застосування анти­психотиків та антидепресантів другого покоління, попри дискусії, що точилися щодо цього ­питання. На думку авторів, поєднання інших антипсихотиків другого покоління та СІЗЗС також може бути ефективним для лікування біполярної депресії, проте у клінічних дослід­жен­нях його не вивчали. Ці дані узгоджуються з іншими міжнародними рекомендаціями щодо терапії БАР (Yatham etal., 2018).

Ще один аспект, ухвалений консенсусною групою, перед­бачав поперед­жен­ня про неефективність ­комбінації ламотриджину й вальпроату. Одночасне використання цих препаратів не рекомендоване, тож у разі прийняття рішення щодо їхнього призначення слід ретельно контролювати рівень у плазмі крові та побічні ефекти.

Автори також зазначають, що були пропозиції ­стосовно додавання інших препаратів у разі застосування первинних методів фармакотерапії. Проте їх відхилили ­через замалу кількість наданих доказових даних, а також ­поглядів експертів за використання методу Дельфі (Goodwin etal., 2016; NICE, 2014). Консенсусна група ­дійшла висновку, що критерії РТБД можна застосовувати як для ­пацієнтів працездатного віку, так і для літніх осіб із діагнозом БАР I або II типу.

Критерії резистентної до багатокомпонентної терапії біполярної депресії

За свідченням авторів, під час розроблення критеріїв РБТБД як розширеного варіанта критеріїв РТБД, враховували дані дослід­жен­ня ефективності бупропіону або СІЗЗС, або інгібітору зворотного захоплення ­серотоніну й норадреналіну (СІЗЗСН) у терапевтичних дозуваннях протягом щонайменше восьми тижнів у поєднанні з проти­маніакальним засобом при лікуванні пацієнтів із БАР I типу. Також були включені результати дослід­жень із використанням курсу когнітивно-поведінкової (КПТ) та електросудомної терапії (ЕСТ), окрім протипоказань, непереносимості або відмови пацієнта. ­Основні суперечливі моменти на першому етапі дискусії та використання методу Дельфі стосувалися класів антидепресантів і варіантів психотерапії, які слід включити до критеріїв РБТБД.

Попри те, що попередні консенсусні тверд­жен­ня не підтримували призначення монотерапії антидепресантами при біполярній депресії, ці препарати все ще широко застосовують по всьому світу (Pacchiarotti etal., 2013; Samalin etal., 2016). Консенсусна група дійшла ­висновку, що потрібно конт­ролювати ризик переходу в манію та розглядати призначення такого лікування в ­кожному конкретному випадку, особливо за РТБД, коли тера­пев­тичні варіанти обмежені (Tondo etal., 2013). Також при біполярній депресії використовувати ­антидепресанти слід за постійного пильного спостереження (Goodwin etal., 2016; NICE, 2014).

У разі депресії, що супроводжує БАР I, ­антидепресанти необхідно застосовувати додатково до протиманіакаль­ного препарату, а при БАР II — можливе ­призначення монотерапії антидепресантами (McGirr etal., 2016). До того ж всіх пацієнтів із біполярною депресією, які отри­мують антидепресанти, слід попередити про ­ризик розвитку манії чи гіпоманії та ретельно стежити за ­появою таких симптомів.

Крім того, автори зауважують, що консенсусна ­група дискутувала з приводу класів антидепресантів, які ­варто застосовувати для лікування біполярної депресії з огляду на баланс ризику та користі. Зокрема, СІЗЗС, ­СІЗЗСН і бупропіон були схвалені на останньому ­етапі використан­ня методу Дельфі.

Іншою широко обговорюваною темою стало включення методів психотерапії до лікування пацієнтів із ­біполярною депресією через обмеженість доказових даних, наявних у рекомендаціях (Jauhar etal., 2016). Автори дійшли згоди, що через брак належної доказової бази даних лише КПТ є потенційно корисним підходом за біполярної депресії. Єдиним нерозв’язаним питанням лишилася доречність включення структурованої програми психоосвіти до методів психотерапії. Хоча ефективність таких заходів для запобігання реци­ди­вам сьогодні широко продемонстровано, наразі бракує відповідних доказових даних для лікування гострих епізодів (Jauhar etal., 2016).

Проте, залежно від функціонального та ­когнітивного статусу кожного пацієнта, який раніше не отримував ­такого лікування, психоосвіта може бути альтернативним варіантом, особливо, з огляду на тривалий період терапії відповідно до критеріїв РБТБД і ­профілактики рецидивів. Також до критеріїв були включені щонайменше 12 сеансів двобічної ЕСТ за переносимості та відсутності протипоказань.

Експертні суд­жен­ня щодо діагностики патології

Як зазначають автори, консенсусна група надала ­деякі теоретичні та практичні суд­жен­ня відповідно до стандартної клінічної практики та наявних рекомендацій щодо способів подолання резистентності до лікування. Насамперед в осіб із РТБД або РБТБД слід провести комплексне клінічне оцінювання для виключення первинних органічних чи фармакологічних причин ­розвитку депресивного епізоду при БАР. Крім того, потрібен моні­торинг будь-яких наявних органічних супутніх захворювань і побічних ефектів лікування, щоб виключити тригерні чинники або ті, що можуть мати вплив на терапію (Kemp etal., 2010).

З огляду на високу поширеність коморбідних психічних розладів при БАР, оцінювання таких станів, ­зокрема зловживання психоактивними речовинами, розладу особистості та тривожності, критично важлива за РТБД і РБТБД через негативний вплив на ­результати лікування (Lee, Dunner, 2008; Deckersbach etal., 2014; Deckersbach etal., 2005). Вона має включати вичерпний аналіз ступеня тяжкості супутнього розладу та проведен­ня фармако- і психотерапії на підставі відповідних доказових даних. На думку авторів, у цьому контексті для поліпшення діагностики може бути корисним напівструктуроване інтерв’ю (Zimmerman, 2016). При лікуванні коморбідних станів слід за можливості уникати застосування препаратів із потенційними депресогенними властивостями (Goikolea etal., 2013).

Також експертна група наголосила на ­необхідності застосування систематизованого та послідовного оціню­вання вираженості симптомів депресії, якості життя та функціонального стану за допомогою стандартизованих шкал упродовж усього лікування (Sachs etal., 2003).

Вона має включати суворе дотримання режиму терапії та аналіз ризиків, зокрема суїцидальних і психотичних симптомів (Goodwin etal., 2016; NICE, 2014).

Експертні суд­жен­ня щодо терапії захворювання

Автори зауважують, що в поточних рекомендаціях на додаток до фармакологічних і нефармакологічних методів терапії йдеться про важливість дотримання здорового харчування, відмову від паління та регулярну фізичну активність (Goodwin etal., 2016; NICE, 2014; Cooper etal., 2016; Taylor etal., 2014).

Незважаючи на все ще наявні суперечки щодо крите­ріїв БАР зі змішаними ознаками відповідно до DSM-5, для третини пацієнтів характерні супутні депресивні епізоди при змішаному біполярному стані (APA, 2013; McIntyre etal., 2015). Скринінг на змішані ознаки має бути пріоритетним під час оцінювання симптомів депресії. Однак доказова база є вкрай обмеженою, і на­тепер Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) або Управління з конт­ролю за якістю харчових продуктів та лікарських препаратів США (FDA) не затвердило жодних методів лікування біполярної депресії зі змішаними ознаками. BAP, NICE та інші міжнародні організації, як-от CANMAT і WFSBP, не рекомендують застосування анти­депресантів за таких умов (Yatham etal., 2018; Grunze etal., 2018).

Результати оцінювання ефективності антипсихотичних засобів другого покоління, літію, вальпроату та ламотриджину для лікування депресії зі змішаними ознаками продемонстрували, що не всі вони ефективні за біполярної депресії. В огляді міжнародних рекомендацій N. Verdolini etal. (2018) повідомлялося, що луразидон і зипразидон можуть бути корисними за гострих епізодів змішаної депресії, вальпроат — для профілактики змішаних епізодів, а літій та кветіапін — афективних епізодів будь-якої полярності. За наявності змішаних ознак також можна розглянути застосування ECT (Kupka etal., 2007).

Відповідно до актуальних рекомендацій і стандартів клінічної практики, наявність суїцидальних ознак потребує регулярного оцінювання ризику для визначення найбільш оптимальних умов щодо продовження терапії. ­Літій слід розглядати як один із перших варіантів лікування з огляду на доступні доказові дані його ефективності для запобігання самогубству в разі тривалого використання препарату в пацієнтів із БАР (Goldberg etal., 2005). Якщо психотичні або суїцидальні ­симптоми зберіга­ються, можливо розглянути призначення ECT (Wilkinson etal., 2018).

Дані літератури щодо лікування біполярної ­депресії в перинатальному періоді переважно обмежені (Sharma etal., 2017; Graham etal., 2018). У пацієнток дітородного віку слід враховувати загальні принципи ­терапії згідно з критеріями РТБД і РБТБД відповідно до наявних рекомендацій (MHPRA, 2018; NICE, 2016).

Також ці критерії РТБД і РБТБД підходять лише для пацієнтів працездатного віку та літніх осіб, тому застосову­вати їх для дітей і підлітків не ­рекомендовано. Належних доказових даних щодо відповіді на стандартні та нестандартні методи лікування біполярної депресії у пацієнтів цих вікових груп наразі бракує, до того ж часто виникають сумніви стосовно ­точності діагнозу та явища перетинання із симптомами інших станів.

Робоча група NICE (2014) рекомендує ­дотримуватися фармакологічного підходу, аналогічного для дорослих (наголошуючи на зміні методу лікування відповідно до віку), та не продовжувати регулярне приймання анти­психотиків понад 12 тижнів.

Пацієнтам цих вікових категорій рекомендовано також індивідуальну КПТ або міжособистісну психо­терапію протягом принаймні трьох місяців. ­Настанови BAP акцентують на недостатності доказових даних щодо можливості прямої екстраполяції дозувань препаратів для дорослих у пацієнтів цих вікових груп і заохочують до застосування комплексного підходу до лікування (Goodwin etal., 2016). Через підвищення частоти органічних супутніх захворювань серед пацієнтів похилого віку, а також зниження печінкового та ниркового кліренсу ­титрування та коригування дозувань слід проводити під пильною увагою (NICE, 2013, 2014).

Переваги та обмеження

Як наголошують автори, це перше дослід­жен­ня, у ­якому критерії РТБД і РБТБД були узгоджені висококваліфікованою групою міжнародних фахівців за ­участю пацієнта-­експерта за допомогою методу Дельфі. Ці критерії адапто­вані до реальної клінічної практики та підтримуються стандартизованими рекомендаціями, однак на них можуть впливати наявні у настановах ­обмеження та викривлення доказових даних. Також бракує достатньої доказової бази щодо лікування РТБД. Наявні дані отримано в незначній кількості рандомізованих контро­льованих і відкритих досліджень, серій випадків і ­звітів. До того ж методу ­Дельфі притаманні певні обмеження. ­Зокрема, недостатня різнорідність експертів у конкретній галузі могла призвести до загальної уперед­женості суд­жень.

Висновки

Підсумовуючи викладене, автори зазначають, що критерії РТБД визначали як недосягнення стійкої симптоматичної ремісії протягом восьми тижнів поспіль після застосування двох різних методів лікування з ­адекватними терапевтичними дозуваннями та щонайменше двох або принаймні однієї рекомендованої стратегії монотерапії чи комбінованої фармакотерапії. ­Критерії РБТБД були такими як для РТБД, із додаванням невдалої спроби лікування принаймні одним антидепресантом у межах дослід­жен­ня, методом психо­терапії та курсу ЕСТ.

Запропоновані критерії РТБД і РБТБД не являють собою рекомендації з лікування, яких слід дотримуватися клініцистам. Вони мають допомогти лікарям, дослідникам та іншим фахівцям у разі прийняття рішення щодо того, за яких випадків слід застосовувати нові нестандартні медикаментозні й немедикаментозні методи лікування та які саме у кожного конкретного пацієнта з біполярною депресією. Для подолання діагностичних і терапевтичних труднощів, наприклад, щодо з’ясування користі анти­депресантів різних класів і психотерапевтичних втручань, необхідно провести додаткові дослідження.

Підготувала Олена Коробка