Клінічні настанови щодо лікування резистентної депресії

Нині є чимало стратегій лікування великого депресивного розладу, проте багато пацієнтів не досягають задовільного поліпшення навіть за тривалого застосування антидепресантів в адекватних дозуваннях, а їхній стан визначають як терапевтично резистентну депресію. Французька асоціація біологічної психіатрії та нейропсихофармакології (AFBPN, 2019) спільно із фондом FondaMental розробили настанови щодо допомоги пацієнтаму складних клінічних ситуаціях діагностування й терапії резистентної депресії. До вашої уваги представлено огляд зазначених рекомендацій, що були опубліковані у статті D. Bennabi et al. «Clinical guidelines for the management of treatment-resistant depression: French recommendations from experts, the French Association for Biological Psychiatry and Neuropsychopharmacology and the fondation FondaMental» журналу BMS Psychiatry (2019; 19 (262): 1–12).

Депресивні розлади становлять понад 4,4 % тягаря хвороб у світі та 7,2 % — у Європейському Союзі (Murray etal., 2012; Wittchen, 2002). Великий депресивний розлад (ВДР) — психічна патологія, яка є однією з провідних причин непрацездатності та смертності у всьому світі. Це захворювання з рецидивами, ­оскільки 50–80 % пацієнтів, які отримували психіатричну допомогу з приводу великого депресивного епізоду, мають принаймні один додатковий епізод протягом життя (у серед­ньому — чотири епізоди). Приблизно у 20–30 % ВДР набуває хронічного перебігу, що призводить до ­зниження якості життя пацієнтів і збільшення витрат на терапію (Gilmer etal., 2005; Murphy, Byrne, 2012).

На думку авторів настанов, сьогодні фармакологічні стратегії лишаються наріжним каменем лікування — часто­та відповіді на антидепресант першої лінії є помірною (40–60 %), а ремісії досягають лише 30–45 % пацієнтів (Rush etal., 2006; Trivedi etal., 2006).

Серед чинників ризику, пов’язаних із низькою від­повіддю на лікування, вони наводять психосоціальні ас­пекти, клінічні ознаки поточного депресивного епізоду, психі­атричні та соматичні захворювання, біологічні складники тощо (Bennabi etal., 2015; Souery etal., 2007; Balestri etal., 2016).

У клінічній практиці нині наявний широкий спектр стратегій із застосуванням нових генерацій антидепресантів у поєднанні із психотерапією або методами стиму­ляції головного мозку, але вибір оптимальної стратегії ­лікування для конкретного пацієнта є вкрай нелегким завданням. Професійні наукові організації розробили цілу низку рекомендацій на допомогу лікарям на ­різних етапах тера­пії, що ґрунтуються на прискіпливому аналізі наукових даних, відібраних і класифікованих відповідно до їхнього рівня доказовості, зокрема отриманих під час рандомізованих конт­рольованих дослід­жен­ь (РКД) із подвійним засліпленням на великих вибірках.

Попри такий вимогливий підхід, автори зазначають, що як на науковому, так і на методологічному рівнях, нагальною проб­лемою лишається недостатність відповідних доказових даних за межами лікування ­другої лінії. Викорис­тання певних обмежувальних критеріїв у РКД, ­зокрема виключення популяцій із ­психіатричними або ­органічними супутніми захворюваннями, високим ризиком суїциду або рівнем фармакорезистентності, не дає змогу належно сформулювати чіткі ­рекомендації у згаданих клінічних ситуаціях. Усе це є обґрунтованим свідченням використання методу експертного оцінювання для визначення оптимального лікування в особливих популя­ціях пацієнтів або клінічних ситуаціях, які є спірними, а їхні докази — обмеженими. Такий підхід передбачає поєднання індивідуальної думки фахівців і наявних зовнішніх клінічних доказових даних.

З огляду на те, що в науковій літературі бракує емпіричних відомостей щодо застосування конкретних препаратів при терапевтично резистентній депресії (ТРД), метод експертної оцінки, на думку розробників, є особ­ливо доречним. Оскільки це допомагає ­заповнити ­наявні прогалини між емпіричною літературою та даними, отриманими в межах повсякденної практики лікаря.

Матеріали та методи

Представлені настанови були створені на ­основі ­методу відповід­ності, який розробив комітет ­Американського ­дослідницького центру (RAND)/Каліфорнійський університет у Лос-­Анджелесі, США (UCLA). RAND — амери­канська некомерційна організація, що виконує функції стратегічного дослідницького центру, що комбінує дані з клінічної ефективності та ­узгоджену думку фахівців. Така стра­тегія перед­бачає комплексний огляд та аналіз ­літератури в поєднанні зі структурованим введенням суджень до­свідчених лікарів для ­отримання відповідних оцінок клінічних ситуацій (Bennabi etal., 2019).

Французька асоціація біологічної психіатрії та нейро­психофармакології (AFBPN) і фонд FondaMental виконали консенсусний огляд експертних суджень щодо фармако­логічного лікування ТРД. Група з 36 фахівців-­психіатрів, які спеціалізувалися на ВДР, за допомогою модифікованої 9-бальної шкали RAND оцінювала доцільність варіантів терапії для різних клінічних сценаріїв. ­

Основні рекомендації щодо напрямів лікування надав науковий комітет після аналізу отриманих даних та ­інтерпретації результатів опитування. Раніше цим мето­дом послуго­вувалися для визначення дієвості широкого спектра медичних і хірургічних втручань (Samalin etal., 2013; Llorca etal., 2010).

Результати

Принципи експертного оцінювання

Принципи узгодженого консенсусного оцінювання перед­бачали такі положення:

1. Терапевтичні стратегії, зокрема застосування послідовних ліній лікування (від першої до шостої), де для кож­ної запропоновано два рівні рекомендацій як призначення на першому та другому етапах терапії.
2. Визначення відповіді, повної та часткової ремісії, хронічної депресії, погіршення стану й рецидиву.
3. Надання класифікації антидепресантів.
4. Оптимізація процесу — збільшення дозу­вання препарату до максимально переносимого відповідно до його інструкції з медичного застосування.
5. Потенціювання — спочатку використання ­препарату не з групи антидепресантів разом із антидепресивним ­засобом протягом певного часу для досягнення фармако­логічної синергії, яка могла поліпшити терапевтичні ­властивості.
6. Поєднання двох антидепресантів із різними та взаємо­доповнювальними фармакологічними профі­лями впродовж певного відрізка часу.

Визначення резистентної депресії та клінічних ­ситуацій підвищеного ризику ґрунтувалося на експертних консенсусних суд­жен­нях. Поняття ТРД передбачало ­невдале ліку­вання двома антидепресантами в адекватних дозуваннях за оптимальної тривалості від 4 до 6 тижнів при досягненні цільової дози.

Наявність в анамнезі депресії, яка не піддається лікуванню, вважали головним прогностичним чинником резистентності до лікування, який ретельно аналізували. Серед інших потенційно прогностичних чинників ви­окремлено такі:

• коморбідний тривожний розлад;
• супутнє зловживання психоактивними речовинами;
• супутні розлади особистості;
• коморбідні непсихіатричні хронічні та органічні ­захворювання.

На думку розробників настанов, тривалість неліко­ваного епізоду та молодий/похилий вік на початку першого депресивного епізоду, а також ступінь тяжкості захворювання або настання депресії у період менопаузи є чинниками підвищення ризику резистентності до ліку­вання. Зокрема, вчені зазначають, що під час ­опитування проблеми в дитинстві не брали до уваги, хоча це є підтвердженим прогностичним чинником розвитку ТРД.

Окрім того, супутні нейродегенеративні, нервово-­судинні або автоімунні захворювання мають негативний вплив на терапевтичну відповідь. Ішемічна хвороба ­серця, ендо­кринні й легеневі патології, мігрень, онко­захворювання також можуть обмежити настання очікуваного ­клінічного ефекту.

Серед препаратів, що можуть перешкоджати поліпшенню клінічного стану, автори ­визначили лише інтерферон. На їхню думку, слід також ­ретельно зважу­вати доцільність лікування ­кортикоїдами, ізотрети­ноїном або антипсихотиками першого ­покоління. До того ж не було досягнуто чіткого консенсусу щодо ризику браку відповіді в разі застосування антипсихо­тиків другого покоління, вальпроату, карбамазепіну, ­габапентину або топірамату.

Оцінка резистентної депресії

Експертна група рекомендує здійснювати систематичне комплексне оцінювання депресивного епізоду з використанням таких клінічних інструментів, як шкали оцінки тяжкості депресії за суд­жен­нями клініцистів і пацієнтів, шкала оцінки гіпоманії та шкала ризику суїциду. За наявності депресії, що не відповідає на ­застосування щонайменше двох попередніх антидепресантів, фахівці радять систе­матично проводити такі параклінічні обстеження, як: ­повний аналіз крові, визначення вмісту ­електролітів, ­ліпідного профілю (холестерин, тригліцериди), рівня глюкози, гормонів, що стимулюють щитоподібну залозу, та антидепресантів у плазмі крові; дослід­жен­ня функції печінки й нирок; електрокардіографія (ЕКГ) й магнітно-­резонансна томографія (МРТ) головного мозку.

Відповідно до клінічного стану пацієнта, можуть бути запропоновані також параклінічні дослід­жен­ня, а саме:

• фармакогенетичне тестування на ферменти CYP;
• токсикологічний аналіз сечі та крові;
• визначення вмісту кортизолу в плазмі крові;
• полісомнографічне оцінювання сну;
• електроенцефалографія;
• установлення рівня сироваткового вітаміну D;
• вміст статевих гормонів;
• визначення вмісту карбогідрат-дефіцитного трансферину;
• вимірювання рівня С-реактивного білка.

У разі призначення антидепресантів рекомендовано систематично конт­ролювати рівень артеріального тиску; вимірювати окружність талії та масу тіла; оцінювати ризик скоєння суїциду та аналізувати зміни настрою; визначати ліпідний профіль і рівень глюкози крові.

Принципи лікування депресії

Показання до госпіталізації

На думку розробників настанов, госпіталізувати пацієнта рекомендовано за наявності високого ­суїцидального ризику, психотичних симптомів, тяжких форм ВДР, трьох невдалих спроб застосування антидепресантів, потреби у призначенні електроконвульсивної терапії (ЕКТ) тощо. Також доцільно розглянути скерування пацієнтів до стаціонару за ймовірності поганого комплаєнсу, відмови від використання двох попередніх антидепресантів, коморбідності з тяжкою хворобою або іншими психічними розладами, браку належної сімейної підтримки, непереносимості поточного лікування, потреби у ­відміні бензодіазепінів чи призначенні інгібіторів моноаміноксидази (іМАО), транскраніальної магнітної стиму­ляції (ТМС) або транскраніальної стимуляції постійним струмом. Зокрема, необхідність застосування три­циклічних анти­депресантів (ТЦА), літію, праміпексолу чи анти­психотиків другого покоління автори не вважають показаннями до госпіталізації.

Ад’ювантна терапія

Для пацієнтів із супутніми тривожними симптомами ­рекомендовано додатково застосовувати бензодіазепіни або гідроксизин. За цих показань, як зазначають автори, можливе призначення буспірону, прегабаліну або антидепресантів, що належать до іншого фармакологічного класу. Натомість викорис­тання антидепресивного ­засобу того ж самого класу не рекомендоване. Особам із порушеннями сну необхідно систематично приймати гіпнотичний препарат (золпідем або зопіклон) додатково до основної терапії. Альтернативою можуть бути гідро­ксизин, ­бензодіазепіни або антидепресанти з іншим ­фармакологічним профілем.

Для пацієнтів із високим ризиком завдання собі тілесних ушкоджень чіткого консенсусу щодо призначення ад’ювантної терапії немає. Експерти запропонували кілька можливих варіантів, що базуються на ­використанні гідроксизину, бензодіазепінів, антипсихотиків другого покоління або літію.

Антидепресивна терапія

Антидепресивні властивості притаманні таким класам препаратів або лікарським засобам:

• селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС);
• селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (СІЗЗСН);
• ТЦА;
• незворотні неселективні іMAO;
• α2-антагоністи;
• агомелатин;
• тіанептин.

Серед препаратів, що чинять антидепресивну дію:

• у монотерапії — бупропіон, селективні та зворотні іМАО типу А, кветіапін;
• у поєднанні з антидепресантом: літій, ламотриджин та антипсихотики другого покоління.

Під час вибору відповідного антидепресанту слід звертати увагу на певні клінічні особливості, що слугують доказом ефективності препарату. Так, за наявності ВДР зі значною абулією, ангедонією, психомоторною загальмо­ваністю або втомою доцільно застосовувати СІЗЗСН. У разі ВДР, що супроводжується значущою втратою ваги або суттєвими порушеннями сну, рекомендовано α2-антагоніст. А за розвитку ВДР із вираженим пригніченим настроєм необхідно призначати ТЦА.

Щодо мінімальної тривалості антидепресивної терапії, то експерти рекомендують продовжувати її протягом ­шести місяців після досягнення клінічної ремісії. Більш тривале лікування доцільне за наявності коморбідного психічного розладу, психотичних симптомів чи ­високого суїцидального ризику. Також варто розглянути такий варіант терапії в разі розвитку в пацієнта резистентності принаймні до одного антидепресанту за його ­адекватного дозування та тривалості лікування, раннього рецидиву в анамнезі після припинення терапії, довгого періоду до досягнення ремісії, щонайменше двох попередніх ­епізодів депресії.

Фармакотерапія резистентної депресії

Стратегії перемикання

Як зазначають розробники настанов, після прийняття рішення щодо переходу з одного антидепресанту на інший лікар має визначити, у який спосіб цю стратегію можливо реалізувати. Наразі є три основні тактики ­перемикання, з яких можна обрати оптимальну для конкретної клінічної ситуації (Malhi etal., 2013). А саме:

1. Супутнє перемикання: зміну дозувань обох препаратів здійснюють одночасно; новий препарат поступово титрують убік підвищення дози, натомість дозування ­поточного — скорочують.
2. Перехресне перемикання: змінюють дозування лише одного препарату, при цьому доза початкового ­лікарського засобу лишається такою самою, як на вихідному рівні, доки не вдасться досягти оптимального дозування другого препарату.
3. Послідовне перемикання: дозування поточного лікарського засобу титрують убік зниження до відміни; ­потім до терапевтичної схеми вводять новий препарат.

Загалом автори рекомендують супутнє перемикання, за винятком, коли на поточний момент пацієнт отримує іМАО, тобто за цієї умови слід застосовувати ­послідовний підхід. Стратегії перемикання доцільно розглядати за таких показань, як брак відповіді на початкове лікування, погана переносимість тощо.

У межах лікування першої лінії рекомендовано пере­микання на антидепресант усередині класу. Лікарські ­засоби, які бажано використовувати на початковій стадії терапії, наведено в таблиці 1.

Таблиця 1. Стратегія переведення з одного антидепресанту на інший

Таблиця 1. Стратегія переведення з одного антидепресанту на інший

Комбіновані стратегії

Автори рекомендують додавати до поточного антидепресанту ще один препарат згаданої групи лише за наявності у пацієнта часткової відповіді на адекватне ліку­вання від 4 до 6 тижнів. Терапія першої лінії передбачає застосування таких комбінацій:

• СІЗЗС + α2-антагоніст;
• СІЗЗСН + α2-антагоніст;
• ТЦА + α2-антагоніст.

Діапазон рекомендованих дозувань для міртазапіну становить 15–30 мг/добу та 30–60 мг/добу — для міансерину. У межах лікування другої лінії можливо ­розглянути комбіноване використання СІЗЗС, СІЗЗСН або ТЦА та агомелатину. На думку авторів, бажано продовжувати підтримувальну комбіновану терапію ­антидепресантами протягом шести місяців після досягнення клінічної ремісії. Тривалість такого лікування впродовж року не виправдана, за винятком окремих клінічних ситуацій або ­конкретних показань.

Додаткова терапія

Розробники настанов рекомендують стратегію потенціювання лише в разі часткової відповіді пацієнта на адекватне лікування тривалістю від 4 до 6 тижнів. Як вони зазначають, до поточного антидепресанту для ­підвищення ефективності втручань слід додавати літій або кветіапін.

Використання тиреоїдних гормонів або арипіпразолу доцільно розглянути на вторинному етапі лікування. При цьому антипсихотики другого покоління, як-от рисперидон, оланзапін, клозапін, амісульприд, або ­протисудомні засоби (крім ламотриджину) не рекомендовані до застосування. Зокрема, тиреоїдний гормон слід приймати у поєднанні із ­СІЗЗСН або ТЦА, а згодом — із СІЗЗС або α2-антагоністами.

Консенсусу щодо цільової дози гормону щитоподібної залози досягти не вдалося, але зазвичай вона становить від 25 до 50 мкг/добу. Автори рекомендують також провести попереднє терапевтичне оцінювання, зокрема медичний огляд, ЕКГ, визначення рівня тиреотропного ­гормону (ТТГ). Однак за браку узгодженого рішення ­цільове дозування лікарського засобу має забезпечувати досягнення вмісту ТТГ у діапазоні від 0,1 до 1 мкг/л.

Стратегії запобігання рецидиву

Терапію для запобігання рецидиву, як зазначають автори, рекомендовано починати після першого депресивного епізоду, а профілактичне лікування — після ­третього. У разі призначення такого лікування слід брати до ­уваги наявність залишкових симптомів, щоб запобігти появі рецидивів після першого депресивного епізоду. ­

Стратегії, які експерти вважають ефективними для запобігання рецидивам, включають ЕСТ та використання літію. Лікування другої лінії передбачає призначення ­ламотриджину або кветіапіну.

За узгодженими суд­жен­нями, після досягнення повної ремісії рекомендовано:

• систематично перевіряти дотримання режиму лікування пацієнтом;
• оцінювати участь у суспільному житті та його соціальне функціонування;
• здійснювати регулярне оцінювання якості життя пацієнта;
• конт­ролювати, чи не вживає пацієнт психоактивних речовин.

Для запобігання рецидивам також рекомендовано запровадити регулярну фізичну активність і здорове харчу­вання.

Терапія антидепресантами першої лінії

Наразі експерти запропонували два основні критерії, які мають допомогти під час вибору відповідної терапев­тичної стратегії першої лінії:

1. інтенсивність ознак поточного депресивного ­епізоду;
2. асоційовані з ним клінічні особливості.

Рекомендації щодо лікування легкої, помірної та тяжкої депресії

СІЗЗС та СІЗЗСН вважають засобами лікування першої лінії, незалежно від тяжкості клінічного стану, без надання переваги якомусь із цих типів антидепресантів. У разі наявності тяжкої депресії рекомендовано застосовувати психотерапію в поєднанні з антидепресивними засобами. За розвитку великих депресивних епізодів ­легкої та помірної тяжкості слід розглянути ­призначення лише психотерапії. Натомість за тяжкої депресії ТЦА, α2-антагоністи або агомелатин можна запропонувати як засоби лікування другої лінії.

Рекомендації щодо призначення антидепресивних засобів відповідно до клінічних особливостей ВДР ­наведено у таблиці 2. Варто зауважити, що жодна з них не ­підтримує доцільність застосування комбінування різних анти­депресантів у межах терапії першої лінії.

Таблиця 2. Рекомендації щодо призначення антидепресантів відповідно до клінічних ознак великого депресивного розладу

Таблиця 2. Рекомендації щодо призначення антидепресантів відповідно до клінічних ознак великого депресивного розладу

Терапія антидепресантами від другої до шостої лінії

За наявності у пацієнта часткової відповіді або її браку на антидепресивне лікування другої лінії автори настанов рекомендують систематично оптимізовувати дозу початкового препарату з високим рівнем ­пріоритетності. Якщо у пацієнта спостерігається часткова відповідь на анти­депресант першої лінії, доцільно призначити комбінацію з α2-антагоністом незалежно від класу ­початкового лікарського засобу (крім міансерину та міртазапіну).

У разі, якщо пацієнт не відповідає на антидепресант першої лінії, слід застосовувати стратегію ­перемикання. Поєднання двох антидепресантів не рекомендоване.

Психотерапія

На думку авторів, за наявності в пацієнта уніполярної депресії психотерапія має включати такі положення:

1. Надання психологічної підтримки.
2. Інформування про захворювання, його загальні клінічні ознаки та лікування.
3. Допомога щодо кращого розуміння власної психопатології.
4. Посилення терапевтичного альянсу та ­прихильності до фармакотерапії.
5. Розроблення відповідної стратегії щодо подолання стресових ситуацій.
6. Поліпшення психосоціального функціонування та якості життя пацієнта.
7. Конт­ролювання психічних супутніх захворювань, зокрема залежностей і тривожних розладів.
8. Навчання пацієнта вміння оцінювати власний настрій і розпізнавати ознаки ранніх симптомів або клінічного погіршення стану.

У гострій фазі ВДР легкої та помірної інтенсивності експерти схиляються до використання лише когнітивно-­поведінкової терапії (КПТ), ­підтримувального ­лікування або психоосвітніх втручань. Натомість за ВДР помірного та тяжкого ступенів слід застосовувати тільки підтримувальну терапію та психоосвітнє втручання, ­систематично поєднуючи їх з антидепресантами, незалежно від лінії ­лікування.

Втім, за досягнення ремісії доцільно розглянути КПТ, психоосвітні заходи, майндфулнес-орієнтовану КПТ.

Методи стимуляції мозку

Серед доступних та ефективних методик стимуляції головного мозку для лікування ВДР експертний комітет обрав EКT та повторювану ТМС у монотерапії або в сукупності з поточним антидепресантом. Натепер зібрано недостатньо доказових даних щодо ефективності застосування в осіб із великою депресією стимуляції ­блукаючого нерва, глибокої стимуляції мозку або транс­краніальної стимуляції постійним струмом.

Згідно з узгодженою оцінкою фахівців, EКT є ефективною стратегією в монотерапії або в комбінації для запобігання ризику рецидиву, тоді як повторювану ТМС не вважають профілактичним методом. Отже, EКT не рекомендовано як засіб лікування першої лінії за появи початкових великих депресивних епізодів незалежно від клінічних ознак або тяжкості стану; це стосується і повто­рюваної ТМС.

Методи стимулювання мозку, на думку авторів, слід використовувати за розвитку ТРД на первинному етапі ­лікування, проте лише із четвертої лінії терапії (після трьох невдалих спроб адекватної антидепресивної ­терапії).

Обговорення

Порівняння рекомендацій, що базуються на наукових доказових даних та експертних суд­жен­нях, є складним процесом. Він відображає розбіжності щодо методології, значущості даних, ставлення до певних фармакологічних препаратів тощо. Підтримання експертами оптимізації лікування як першого кроку після виявленої відсутності у пацієнта відповіді на терапію збігається з більшістю настанов, що ґрунтуються на відповідних доказах, та з результатами досліджень ефективного підвищення дозування препарату (Kennedy etal., 2016; Cleare etal., 2015; Bauer etal., 2013; Gelenberg, 2010).

Такий підхід, на ­думку вчених, може бути особливо доцільним через його індивідуальну варіабельність концентрацій антидепресантів у плазмі крові та асоційовану із цим складність ­виявлення пацієнтів, які, ймовірно, ­можуть мати належний ефект застосування препаратів у високих дозах. Нині, як відомо, перемикання з анти­депресанту всередині або між класами доречне на кожному етапі лікування. Експертна група вважає пріоритетним перемикання антидепресивних засобів між класами завдяки підтвердженій ефективності такої стратегії, хоча її користь досі не повністю встановлено у РКД. До того ж немає чітких доказових даних щодо переваг одного варіанта перемикання антидепресантів перед ­іншими, хоча в разі переведення на препарат іншого ­класу виявлено вищий коефіцієнт ремісії, ніж усередині класу.

Відомо, що у межах досліджень частота відповіді на анти­депресивну терапію після перемикання ­суттєво варіювала (12–70 %). Так, за результатами дослід­ження альтернатив у лікуванні депресії (STAR*D) II фази за участю ­великої когорти осіб, дані яких отримано в реальних клінічних умовах, у пацієнтів із браком відповіді на цитало­прам частота ремісії становила 17,6–24,8 % ­після пере­ведення на бупропіон, сертралін або венлафаксин без істотних відмінностей між препаратами (Rush etal., 2006). Однак у масштабному європейському багато­центровому дослід­жен­ні D. Souery etal. (2011) не виявлено різниці щодо перемикання всередині й між ­класами під час аналізу відповіді на лікування та частоти ремісії. На цьому етапі Канадська мережа з проблем лікування афективних і тривожних розладів (CANMAT), Британська асоціація психофармакології (BAP) та Всесвітня ­федерація біологічної психіатрії (WFSBP) ­рекомендують перейти на антидепресант, щодо якого є певні докази ­вищої його ефективності, особ­ливо за браку відповіді на терапію (Kennedy etal., 2016; Cleare etal., 2015; Bauer etal., 2013; Gelenberg, 2010).

Експерти рекомендують комбіноване лікування антидепресантами як загальноприйнятну стратегію у щоденній клінічній практиці (Dold etal., 2016). Хоча, на їхню думку, слід брати до уваги той факт, що доказова база ­стосовно такої тактики при ТРД обмежена. Дані літератури переважно свідчать про збільшення ефекту СІЗЗС за допомогою ТЦА, міртазапіну або міансерину (Rojo etal., 2005; Blier etal., 2009). Тому в деяких сучасних рекомендаціях йдеться про користь одночасного застосування фармакотерапії СІЗЗС або СІЗЗСН та ­міртазапіну чи міансерину. Поєднання TЦA з α2-антагоністом, до якого схиляються експерти, не відображено в літературі, що потребує подальшого вивчення.

За консенсусною оцінкою, на другому етапі терапії доцільно додавати літій до поточного антидепресанту ­після часткової відповіді на препарат першої лінії — СІЗЗС, СІЗЗСН чи TЦA, а також за браку відповіді на ТЦА. ­Користь такої стратегії регулярно підтверджується у настановах із лікування ТРД. BAP позиціонує її як перший етап терапії, а CANMAT — як другий після відміни першого антидепресанту, особливо в разі часткової ­відповіді на лікування (Kennedy etal., 2016; Cleare etal., 2015).

Атипові антипсихотики (ААП) нині визнані ­стратегією другої лінії при застосуванні на другому етапі терапії за часткової відповіді та четвертої лінії — за її ­відсутності. Ефективність посилення дії антидепресанту за ­допомогою ААП вивчали у кількох РКД і метааналізах (Nelson etal., 2009; Turner etal., 2014). Однак рекомендації ­дослідників були обмежені призначенням кветіапіну на першій ­стадії лікування та арипіпразолу — на другій, попри високий ступінь вірогідної ефективності інших ААП у кількох настановах, що базуються на відповідних доказових даних (Kennedy etal., 2016; Cleare etal., 2015; Bauer etal., 2013; Gelenberg, 2010; Härter etal., 2010).

Як зазначають автори, наразі кветіапін — єдиний ААП, який раніше ­порівнювали з літієм у межах досліджень, що вказує на принаймні зіставну короткочасну ефективність обох препаратів (Dorée etal., 2007). Мережевий мета­аналіз ­даних 48 РКД був присвячений вивченню ­аугментації 11 лікарськими засобами, як-от: арипіпразол, бупропіон, буспірон, ламотриджин, літій, метилфенідат, оланзапін, піндолол, кветіапін, рисперидон та ТТГ (порівнюючи їх один з одним і з плацебо).

Лише арипіпразол, літій, ­кветіапін і ТТГ виявилися діє­вішими, ніж плацебо, а засто­сування кветіапіну та ари­піпразолу — одними з най­надійніших стратегій, що ґрунтуються на належ­них доказових даних (Zhou etal., 2015).

Дослідники наголошують, що поєднання медикаментозних і психотерапевтичних методів може виявитися найефективнішою тактикою ведення більшості осіб, які страждають на ТРД. У низці рекомендацій йдеться про доцільність розгляду застосування КПТ, ­міжособистісної чи майндфулнес-орієнтованої КПТ та поведінкової ­активації у комбінації або як альтернативи фармако­терапії за часткової відповіді або її відсутності (NICE, 2017; Parikh etal., 2016).

Однак якісних досліджень, присвячених вивченню ефективності психотерапевтичних підходів до лікування ТРД, небагато. Через брак порівняльних даних при ­виборі стратегії лікування важливо брати до уваги вплив на пацієнта побічних реакцій, часткову відповідь та ефект препарату в анамнезі. За даними BAP та CANMAT, рішення щодо застосування перемикання антидепресантів і додаткових методів має бути індивідуальним та ґрунтуватися на клінічних чинниках, зокрема переносимості ­поточного антидепресанту та частковій/недостатній відповіді на нього, кількості невдалих спроб лікування у ­минулому, тяжкості захворювання, побажаннях пацієнта тощо (Kennedy etal., 2016; Cleare etal., 2015).

Висновки

Розробники настанов переконані, що експертні консенсусні рекомендації, які базуються на наукових доказових даних та отриманих у реальних клінічних умовах відомостях, сприятимуть полегшенню прийняття рішення клініцистами під час вибору оптимальної тактики лікування, зокрема при діагностиці й терапії TРД.

Наразі є чимало алгоритмів першої лінії лікування ­пацієнтів із депресією, проте, на жаль, бракує ­інформації, щодо того, який підхід краще застосовувати, коли препарати згаданої лінії виявляються неефективними. Тож настанови, ­розроблені на підставі даних рутинної практики та ­методу експертного оцінювання, мають допомогти у визначенні стратегії в конкретних клінічних ­ситуаціях. Потреба у проведенні якісних клінічних дослід­жен­ь ефективності медикаментозних і психо­терапевтичних методів, осно­ваних на монотерапії та допоміжних втручаннях, усе ще є нагальною для визна­чення найприйнятніших методів лікування ТРД. Автори вважають за потрібне провести ­додаткове вивчення біоповедінкових чинників, пов’язаних із ТРД, що ­сприятиме якісному вибору оптимальної терапії, ­орієнтованої на особливі групи пацієнтів, та ­плануванню коротко- й довгострокових тактик щодо ­їхнього лікування.

Підготувала Олена Коробка