Фармакотерапія пацієнтів із шизофренією: важливість поліпшення рівня соціальної залученості
страницы: 32-37
Одним із важливих аспектів у лікуванні пацієнтів із шизофренією є поліпшення рівня їхньої соціальної залученості. Насамперед цей термін передбачає позитивні зміни в емоційній, фізичній, соціальній та когнітивній сферах завдяки терапії. До вашої уваги представлено огляд статті Z. Ismail et al. «Effects of brexpiprazole on patient life engagement in schizophrenia: post hoc analysis of Positive and Negative Syndrome Scale data» видання Curr Med Res Opin (2025 Jan; 3: 1–9), присвяченої оцінюванню впливу терапії антипсихотиком брекспіпразолом на поліпшення рівня соціальної залученості як у коротко-, так і довгостроковій перспективі.
Одними з найважливіших аспектів планування лікування пацієнтів із шизофренією та визначення його цілей є нормалізація функціонування цієї когорти осіб, а також поліпшення настрою, когнітивних здібностей, задоволеності, продуктивності та ступеня незалежності (Bridges etal., 2013; Correll etal., 2022). Такі цілі відображено в концепції «соціальної залученості», яка передбачає позитивні зміни в чотирьох сферах: 1) емоційній; 2) фізичній; 3) соціальній; 4) когнітивній. У цій структурі емоційна сфера охоплює настрій і оптимізм; фізична — енергійність, мотивацію і продуктивність; соціальна — інтерес до активності й залученість до неї; когнітивна – активацію, пильність і увагу (Weiss etal., 2021).
Як зазначають дослідники, соціальну залученість осіб із шизофренією варто оцінювати як у межах клінічних досліджень, так і в умовах реальної практики (Correll etal., 2022; Vita etal., 2023). Проте жодна наявна сьогодні шкала психіатричного оцінювання не охоплює всіх сфер участі пацієнта в житті (McIntyre etal., 2022; Ismail etal., 2024). Тому нині бракує даних досліджень щодо впливу лікування на соціальну залученість пацієнта (Laszlovszky etal., 2021; Maruyama etal., 2024). У клінічних дослідженнях за участю осіб із шизофренією зазвичай використовують шкалу оцінювання позитивних і негативних симптомів (PANSS) (Kay etal., 1987). Вона вважається стандартом для визначення ефективності лікування антипсихотичними препаратами (Kay etal., 2017).
Z. Ismail etal. розробили інструмент для оцінювання соціальної залученості пацієнтів із шизофренією, яка містить 14 пунктів шкали PANSS, застосовуваних для аналізу всіх чотирьох сфер соціальної активності. Валідність цього інструменту підтвердила група експертів, а дані психометричного аналізу засвідчили його придатність для використання в клінічних дослідженнях і в умовах реальної практики (Ismail etal., 2024).
Брекспіпразол є атиповим антипсихотичним препаратом, ефективність якого за лікування шизофренії продемонстровано за допомогою визначення зміни загального показника за PANSS протягом 6 тижнів у межах рандомізованих контрольованих досліджень (РКД), при цьому переваги зберігалися впродовж 52 тижнів у відкритих додаткових дослідженнях (Correll etal., 2015; Forbes etal., 2018; Kane etal., 2015; Marder etal., 2017, 2020; 2021). Вплив брекспіпразолу на соціальну залученість пацієнтів із шизофренією ще належить оцінити. За даними проспективного відкритого інтервенційного дослідження 4-ї фази, додаткова терапія брекспіпразолом сприяла поліпшенню згаданого показника в пацієнтів із великим депресивним розладом (ВДР) (Therrien etal., 2024).
Це було підтверджено результатами ретроспективного аналізу об’єднаних даних клінічних досліджень та інтерв’ю з пацієнтами, які припиняли участь у них (McIntyre etal., 2023; Weiss etal., 2021). Аналізуючи дані ефективності терапії брекспіпразолом в осіб із шизофренією та поліпшення рівня соціальної залученості при ВДР, Z. Ismail etal. припустили, що вказаний препарат буде також дієвим (порівняно з плацебо) для пацієнтів із шизофренією. Для підтвердження цієї гіпотези вони здійснили ретроспективний аналіз даних клінічних досліджень ефективності лікування брекспіпразолом для пацієнтів із шизофренією в коротко- і довгостроковій перспективі. Зокрема, для оцінювання рівня соціальної залученості використовували інструмент на основі 14 пунктів шкали PANSS. Також було досліджено можливий зв’язок між соціальною залученістю пацієнтів із шизофренією та їхнім функціонуванням (рис. 1).
Матеріали та методи дослідження
вгоруКороткостроковий аналіз
Цей аналіз охоплював дані трьох міжнародних (Азія, Європа, Північна та Південна Америка) 6-тижневих рандомізованих подвійних сліпих контрольованих плацебо клінічних досліджень ефективності застосування брекспіпразолу в пацієнтів із шизофренією, які потребували невідкладного лікування: VECTOR, BEACON та LIGHTHOUSE (Kane etal., 2015; Correll etal., 2016; Marder etal., etal., 2017, 2020).
У дослідженнях брали участь пацієнти віком 18–65 років із діагнозом «шизофренія», встановленим на основі критеріїв Діагностичного та статистичного посібника з психічних розладів (4-го перегляду) (DSM-IV-TR) (APA, 2000) та підтвердженим критеріями Короткого міжнародного нейропсихіатричного інтерв’ю для діагностування шизофренії та психотичних розладів (6-та версія) (Sheehan etal., 1998). У пацієнтів спостерігалося загострення психотичних симптомів і помітне погіршення звичайних функцій; очікувалося, що корисним буде госпіталізація (чи її подовження). Крім того, учасники мали відповідати на попередню терапію антипсихотичними препаратами та мати в анамнезі рецидиви та/або загострення симптомів, якщо не отримували такого лікування. Виключали пацієнтів, якщо: у них був перший епізод шизофренії; поточний діагноз першої осі згідно з DSM-IV-TR, відмінний від шизофренії; відповідали критеріям DSM-IV-TR щодо зловживання психоактивними речовинами або залежності від них; мали будь-який інший клінічно значущий медичний стан.
Після проходження скринінгу учасники дослідження розпочинали 6-тижневий курс лікування брекспіпразолом або приймання плацебо згідно з дизайном рандомізованого подвійного сліпого дослідження (під час цієї фази вони були госпіталізовані), після якого впродовж 30-денного періоду спостереження оцінювали безпеку втручань. Залежно від дизайну дослідження, брекспіпразол призначали у фіксованій дозі: 0,25; 1; 2 або 4 мг/добу або з гнучким дозуванням — 2–4 мг/добу.
Довгостроковий аналіз
У межах довгострокового аналізу вивчали дані двох 52-тижневих відкритих додаткових досліджень щодо ефективності брекспіпразолу в пацієнтів із шизофренією: ZENITH і 14644B (Forbes etal., 2018; ClinicalTrials.gov, 2017). Зокрема, у цих дослідженнях брали участь амбулаторні пацієнти (та стаціонарні — у дослідженні 14644B), які пройшли одне з трьох досліджень, результати яких використовували в короткостроковому аналізі. Було проаналізовано дані 52-тижневої відкритої фази лікування, під час якої учасники отримували пероральний брекспіпразол у гнучкій дозі 1–4 мг/добу. Наприкінці дослідження тривалість ZENITH змінили до 26 тижнів; така поправка стосувалася меншості пацієнтів (11,2 %).
Оцінювання даних
Показники PANSS використовували в короткострокових і відкритих додаткових дослідженнях (Kay etal., 1987). Зміна загального показника за PANSS (міри загальної тяжкості симптомів шизофренії) була основним результатом короткострокових випробувань і вторинним у відкритих додаткових дослідженнях (оцінювання безпеки та переносимості); ці результати було опубліковано раніше (Kane etal., 2015; Correll etal., 2016; Marder etal., 2017, 2020). Раніше також було продемонстровано змістовну валідність і загалом високу внутрішню узгодженість даних, отриманих із застосуванням шкали PANSS (коефіцієнт надійності Кронбаха 0,84; кореляція між елементами й загальними показниками 0,35–0,56, за винятком даних щодо депресії — 0,19) (Ismail etal., 2024).
Оцінювання за кожним із пунктів PANSS здійснювали в останній тиждень, показники становили від 1 до 7 балів; для всіх 14 пунктів PANSS коливалися від 14 балів (найкращий) до 98 (найгірший) (Kay etal., 1987). Розрахункова мінімальна клінічно значуща різниця (MCID) для показника за 14 пунктами PANSS коливалася від 5 балів (невелике / помірне ймовірне поліпшення) до 10 балів (значне вірогідне поліпшення) (Ismail etal., 2024).
Зокрема, у короткострокових дослідженнях оцінювання за PANSS виконували з тижневими інтервалами впродовж 6-тижневої рандомізованої фази; у відкритих додаткових дослідженнях — на 1, 2, 4 і 8-му тижнях, а надалі із 6-тижневими інтервалами. Предметом аналізу була кореляція між соціальною залученістю та функціонуванням пацієнта. Останнє визначали за шкалою особистого та соціального функціонування (PSP); валідність і надійність її застосування для пацієнтів із шизофренією було доведено раніше (коефіцієнт внутрішньокласової кореляції 0,98) (Morosini etal., 2000).
Так, за даними PSP оцінювали чотири сфери (суспільно корисна діяльність, зокрема робота та навчання; особисті та соціальні стосунки; самообслуговування; руйнівна та агресивна поведінка), що дає змогу визначити загальний показник, який коливається від 1 бала (найгірший результат) до 100 балів (найкращий результат) (Morosini etal., 2000). Оцінювання за PSP у короткотермінових дослідженнях виконували з 3-тижневими інтервалами; у відкритих додаткових дослідженнях — на 2, 8, 26 і 52-му тижнях.
Статистичний аналіз
Короткострокові дослідження. Результати короткострокових досліджень були об’єднані для всіх пацієнтів, які отримували щонайменше одну дозу брекспіпразолу в цільовому діапазоні 2–4 мг/добу, рекомендованому Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) (Rexulti; Prescribing information, 2024), а також для всіх учасників, які отримували плацебо. Дані щодо пацієнтів, які застосовували низькі дози брекспіпразолу (0,25–1 мг/добу), не залучали до аналізу, оскільки вони не відповідали рекомендованому діапазону доз. Вибірка для аналізу ефективності брекспіпразолу охоплювала пацієнтів, які отримали принаймні одну дозу цього препарату та мали початкову і принаймні ще одну оцінку загального показника за PANSS після вихідного рівня. Базові вимірювання здійснювали під час рандомізаційного візиту, до початку приймання досліджуваного препарату. Середні зміни показника соціальної залученості пацієнта (за інструментом із 14 пунктів PANSS) аналізували за допомогою змішаної моделі для повторних вимірювань (MMRM; спостережувані випадки без врахування даних, яких бракує), зважаючи на такі коваріати, як застосовуваний протокол, центр дослідження, тип втручання, візит, взаємодія «втручання–візит», базове значення та взаємодія «вихідний рівень — візит» та застосування неструктурованої дисперсійно-коваріаційної матриці. Порівняння згаданих груп здійснювали на номінальному рівні 0,05 (двобічне p-значення) без поправки на кратність. Величину стандартизованого розміру ефекту за Коеном (d-значення) отримано завдяки поділу різниці між ефектами лікування і приймання плацебо на зведене стандартне відхилення.
Соціальну залученість пацієнтів розраховували з використанням двох визначень, основаних на повідомлених раніше оцінках мінімальної клінічно значущої різниці: зниження на ≥ 5 і ≥ 10 балів за інструментом на основі 14 пунктів PANSS (Ismail etal., 2024). Аналіз даних щодо респондерів виконували за допомогою загального тесту Кокрена–Мантеля–Гензеля на виявлення асоціацій на 6-му тижні. Кореляцію Пірсона визначали між змінами показників соціальної залученості пацієнта та показників за PSP від початкового рівня до 6-го тижня. Зокрема, значення 0,40–0,69 та 0,70–0,89 свідчили про помірний і сильний зв’язок відповідно, а 0,90–1,00 — про дуже сильну кореляцію (Schober etal., 2018).
Довгострокові дослідження. Для дослідження найдовшого можливого періоду лікування використовували комбіновані дані короткострокових і відкритих додаткових досліджень. Зокрема, було об’єднано дані для підгрупи пацієнтів, які отримували брекспіпразол (2–4 мг/добу) у короткострокових і у відкритих додаткових дослідженнях (1–4 мг/добу), щоб створити вибірку з тривалістю лікування вказаним препаратом до 58 тижнів. Оскільки у відкритих додаткових дослідженнях використовували гнучке дозування брекспіпразолу (1–4 мг/добу), неможливо дослідити рекомендований FDA цільовий діапазон (2–4 мг/добу) протягом 58 тижнів. Проте середня доза становила 3 мг в обох дослідженнях, тобто більшість пацієнтів отримували дози в рекомендованому діапазоні.
Середні зміни показника соціальної залученості пацієнта аналізували за допомогою даних описової статистики та спостережуваних випадків. Відповідь щодо соціальної залученості розраховували як зниження на ≥ 5 і ≥ 10 балів від вихідного рівня до 58-го тижня, використовуючи дані щодо спостережуваних випадків. Кореляцію Пірсона визначали між змінами рівня соціальної залученості пацієнта та показників за PSP від вихідного рівня до 58-го тижня.
Результати дослідження
вгоруВибірки пацієнтів
Короткостроковий аналіз. Вибірка для оцінювання короткострокової ефективності охоплювала 1385 пацієнтів: 868 отримували брекспіпразол, 517 — плацебо. Показники завершення курсу через 6 тижнів становили 614/868 (70,7 %) для брекспіпразолу та 333/517 (64,4 %) — для плацебо. Найпоширенішими причинами припинення участі в дослідженні (> 5 %) були відмова пацієнта (група лікування брекспіпразолом — 11,2 %, група застосування плацебо — 8,5 %), недостатність ефективності (8,1 і 12,2 % відповідно) і побічні ефекти (7,6 і 11,8 % відповідно). Подібними були вихідні демографічні та клінічні характеристики між групами лікування. Загалом 844/1385 (60,9 %) пацієнтів були чоловіками, 912 (65,8 %) — представниками європеоїдної раси, а їх середній вік становив 39,4 ± 10,8 року. Відповідно до показників за шкалою оцінювання загального клінічного враження — тяжкості захворювання (CGI-S), на початковому етапі тяжкість симптомів шизофренії була значною (Guy, 1976). Середній показник соціальної залученості пацієнтів на вихідному рівні становив 45,5 ± 7,8 бала в групі лікування брекспіпразолом і 45,8 ± 7,7 — у групі застосування плацебо.
Довгостроковий аналіз. Вибірка для оцінювання довгострокової ефективності становила 408 пацієнтів. Показник завершення 58-тижневого курсу — 177/408 (43,4 %). Найпоширенішими причинами припинення участі в дослідженні (> 5 %) були побічні ефекти (20,3 %), відмова пацієнтів (18,9 %) і відповідність його стану критеріям виключення (5,9 %). Оскільки вихідний рівень було визначено як початок короткострокових досліджень, вихідні демографічні та клінічні характеристики в довгостроковому аналізі відповідали характеристикам короткострокового аналізу. Середній показник соціальної залученості пацієнта на початку дослідження становив 46,3 ± 8,4 бала.
Соціальна залученість пацієнтів
Короткостроковий аналіз. Продемонстровано значніше поліпшення рівня соціальної залученості пацієнтів від вихідного рівня до 6-го тижня в групі терапії брекспіпразолом у дозуванні 2–4 мг (середня зміна за методом найменших квадратів [LS]: -8,3 ± 0,3 бала) порівняно з групою приймання плацебо (середня зміна значень LS: -5,7 ± 0,4 бала) (рис. 2A). Середня різниця в LS становила -2,58 бала (95 % довірчий інтервал [ДІ] від -3,57 до -1,58; p < 0,001; величина d-ефекту Коена 0,28).
Також спостерігалося поліпшення рівня соціальної залученості порівняно з прийманням плацебо (p < 0,01) під час усіх щотижневих візитів. На 6-му тижні дослідження частка пацієнтів, які відповідали критеріям відповіді соціальної залученості пацієнта, була більшою в групі лікування брекспіпразолом (2–4 мг) порівняно з групою приймання плацебо за обома пороговими значеннями відповіді на основі розрахункової мінімальної клінічно значущої різниці (рис. 3A).
Співвідношення показників відповіді (брекспіпразол / плацебо) становило 1,28 (95 % ДІ 1,15–1,42) для поліпшення ≥ 5 балів (p < 0,001) та 1,36 (95 % ДІ 1,14–1,61) для поліпшення ≥ 10 балів (р < 0,001). Коефіцієнти кореляції Пірсона (r) між середніми змінами показника від вихідного рівня до 6-го тижня становили -0,56 у загальній вибірці для оцінювання ефективності; -0,53 — у групі лікування брекспіпразолом (2–4 мг/добу) та -0,59 — у групі застосування плацебо.
Довгостроковий аналіз. Середнє поліпшення показника соціальної залученості, яке спостерігалося протягом перших 6 тижнів, зберігалося до 58-го тижня серед пацієнтів, які отримували брекспіпразол (1–4 мг) і продовжували участь у дослідженнях (рис. 2Б). Зокрема, середнє значення цього показника становило 46,2 ± 8,3 бала на початку дослідження (n = 399); 31,2 ± 8,1 бала — на 32-му тижні (n = 235) і 30,1 ± 8,2 бала — на 58-му тижні (n = 179). Рівень відповіді щодо соціальної залученості із часом зріс для пацієнтів, які залишилися в дослідженнях, досягнувши 90,5 % (поліпшення на ≥ 5 балів) і 78,2 % (поліпшення на ≥ 10 балів) на 58-му тижні (рис. 3Б).
Коефіцієнт кореляції Пірсона між середніми змінами показника від вихідного рівня до 58-го тижня для підмножини із 14 пунктів PANSS і PSP становив -0,41.
Обговорення
вгоруЗа даними ретроспективного аналізу об’єднаних даних п’яти клінічних досліджень, лікування брекспіпразолом асоціювалося з більшим середнім поліпшенням показника щодо соціальної залученості пацієнтів, ніж приймання плацебо (Ismail etal., 2024). Вищу ефективність брекспіпразолу порівняно з плацебо було продемонстровано щодо зменшення загальних ознак шизофренії під час кожного візиту з 1-го до 6-го тижня терапії (загальна оцінка за PANSS) (Correll etal., 2016). Крім того, величина досягненого міжгрупового ефекту щодо соціальної залученості на 6-му тижні лікування становила 0,28, що подібно до аналогічного показника (0,23) у дослідженнях із порівнянням ефективності застосування брекспіпразолу та плацебо в пацієнтів із ВДР (за субшкалою, розробленою аналогічним методом) (Therrien etal., 2022; McIntyre etal., 2023; Thase etal., 2023).
Поліпшення рівня соціальної залученості пацієнтів зберігалося протягом 58 тижнів. Клінічну значущість було підтверджено на індивідуальному рівні, коли протягом 6 тижнів більша частка пацієнтів, які отримували брекспіпразол, порівняно з учасниками групи приймання плацебо, досягла порогових значень мінімальної клінічно значущої різниці щодо частоти відповіді 5 балів (що відповідає невеликому / помірному поліпшенню) та 10 балів (значне поліпшення) (Ismail etal., 2024). Частка тих, хто відповів на терапію брекспіпразолом, зросла протягом довгострокових досліджень. Результати коротко- та довгострокових аналізів свідчать, що лікування брекспіпразолом сприяє поліпшенню та підтримці рівня соціальної залученості пацієнтів із шизофренією. Як зазначають Z. Ismail etal., за даними оцінювання за 12 із 14 пунктів PANSS на 6-му тижні застосування брекспіпразол був ефективнішим, ніж плацебо (p < 0,05), винятком є пункти щодо зниження емоційного сприйняття й реагування і рухової загальмованості (Marder etal., 2021).
Спостережуване загальне поліпшення показника соціальної залученості пацієнтів свідчить про широкий вплив на емоційну, фізичну, соціальну та когнітивну сфери пацієнтів (Weiss etal., 2021). Так, за даними іншого дослідження, терапія брекспіпразолом сприяла більш значному, ніж приймання плацебо (p < 0,05), поліпшенню оцінок за 13 із 16 пунктів, пов’язаних із соціальною залученістю на 6-му тижні лікування (Marder etal., 2021). Застосування брекспіпразолу ефективно сприяло редукції симптомів депресії (Thase etal., 2019).
У дослідженні за участю пацієнтів із ВДР прямий вплив терапії брекспіпразолом на рівень соціальної залученості становив 22,7 %, а решта була зумовлена непрямим ефектом (зокрема, через зменшення виразності ознак депресії) (McIntyre etal., 2023). Зважаючи на те, що симптоми депресії та психозу тісно пов’язані, Z. Ismail etal. припускають, що вплив брекспіпразолу на рівень соціальної залученості пацієнтів із шизофренією опосередковується ефектом на симптоми депресії (Upthegrove etal., 2017; Bartoli etal., 2024). Однак пригнічений настрій є лише одним з аспектів емоційної сфери людини (Weiss etal., 2021). За даними поточного аналізу, брекспіпразол чинив вплив на показники за різними пунктами та доменами шкали PANSS. Деякі аспекти соціальної залученості (як-от здійснення повсякденної діяльності) безпосередньо збігаються з функціонуванням пацієнтів, тоді як інші (як-от пильність, енергійність та інтерес до спілкування) — ні, проте можуть сприяти поліпшенню функціонування (Correll etal., 2022; Weiss etal., 2021).
Результати представленого аналізу продемонстрували помірну кореляцію зміни соціальної залученості пацієнта зі змінами його функціонування протягом 6 тижнів (r від -0,53 до -0,59, залежно від групи). Упродовж 58 тижнів застосування брекспіпразолу ця кореляція була подібною, але трохи меншою (r -0,41), чого й слід було очікувати, зважаючи на зростання впливу інших контекстуальних чинників протягом тривалішого періоду часу. Ці висновки, на думку авторів, підтверджують дані попередніх спостережних досліджень за участю пацієнтів із шизофренією та ВДР (Vita etal., 2023; McIntyre etal., 2023).
Вплив терапії брекспіпразолом на аспекти життєдіяльності пацієнта може бути пов’язаний із механізмом дії вказаного препарату. Окрім впливу на дофамінові D2-рецептори, брекспіпразол діє як антагоніст α1B- і α2C-адренорецепторів (Correll etal., 2022; Maeda etal., 2014).
Норадренергічна система важлива для регуляції свідомості людини, рівня її енергійності, концентрації уваги, пильності, дратівливості та збудження (Nutt, 2008; Yamamoto etal., 2014). Частковий агонізм брексипіпразолу щодо серотонінових 5-HT1A-рецепторів та антагонізм щодо 5-HT2A-рецепторів може сприяти поліпшенню рівня когнітивних функцій і настрою (Maeda etal., 2014). Так, у дослідженнях на тваринних моделях було продемонстровано частковий агонізм брекспіпразолу щодо рецептора дофаміну D3, що сприяло зменшенню ознак ангедонії (Duric etal., 2017). Своєю чергою, терапія брекспіпразолом сприяла поліпшенню когнітивних функцій і настрою (Maeda etal., 2014).
Як відомо, атипові нейролептики вирізняються профілями безпеки (Schneider-Thoma etal., 2022; Huhn etal., 2019). За даними попередніх об’єднаних аналізів, застосування брекспіпразолу асоціювалося з відносно низькою частотою побічних ефектів, пов’язаних із підвищенням активності і седацією, незначними змінами метаболічних параметрів і рівня пролактину та помірним збільшенням ваги (Citrome, 2017; Kane etal., 2016; Ivkovic etal., 2019; Newcomer etal., 2018).
Висновки
вгоруШизофренія є одним із найпоширеніших психічних розладів, що призводить до несприятливих соціальних та економічних наслідків. Результати аналізу даних клінічних досліджень, який Z. Ismail etal. здійснили із застосуванням нового інструмента оцінювання рівня соціальної залученості пацієнтів із шизофренією, продемонстрували, що брекспіпразол має потенціал для поліпшення згаданого показника в цій когорті осіб у короткостроковій перспективі зі збереженням такої тенденції впродовж довгострокового періоду. Поліпшення рівня соціальної залученості було клінічно значущим для більшості пацієнтів із шизофренією. На додаток до ефективності брекспіпразолу щодо психотичних симптомів шизофренії, застосування вказаного препарату також може допомогти таким пацієнтам досягти значущих результатів щодо поліпшення емоційних, фізичних, соціальних і когнітивних аспектів їхньої життєдіяльності.
Підготувала Наталія Купко
/thumbs/widget_nn25_2-157_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn25_1-156_titul-1.jpg)
