Терапевтична ефективність терифлуноміду в пацієнтів із рецидивуючо-ремітуючим розсіяним склерозом

Розсіяний склероз — хронічне запальне демієлінізуюче захворювання центральної нервової системи, яке зазвичай виникає у молодому віці. Вказана хвороба є значним тягарем з огляду на якість життя осіб, які потерпають від неї, соціальні та особисті витрати. Сьогодні немає методів радикального лікування цієї патології, тому сучасна терапевтична стратегія спрямована на зниження ризику рецидивів, вплив на органи-мішені, а саме на уповільнення атрофії головного мозку і зниження в такий спосіб прогресування інвалідизації. За отриманими численними доказовими даними рандомізованих конт­рольованих дослід­жень і в реальних клінічних умовах терифлуномід у пероральній формі знижує частоту рецидивів хвороби, запобігає збільшенню ступеня інвалідності, зменшує прогресування й активність захворювання і зазвичай добре переноситься пацієнтами з рецидивуючо-ремітуючим розсіяним склерозом. До вашої уваги представлено огляд статті L. J. Scott «Teriflunomide: a review in relapsing–remitting multiple sclerosis», опублікованої у Drugs (2019; 79: ­875–886), де проаналізовано дані досліджень застосування перорального терифлуноміду в дорослих пацієнтів із рецидивуючо-ремітуючим розсіяним склерозом.

Зазвичай у пацієнтів (~ 85 %) ­спочатку розви­вається рецидивуючо-ремітуючий розсіяний склероз (РС), що характеризується періодами за­гострення та ремісією невро­логічних симптомів. Точна етіологія цієї хвороби поки що невідома, ключові тригери передбачають складний взаємо­зв’язок генетичних чинників і факторів навколишнього середовища (Faissner, Gold, 2018; Tintore etal., 2019).

Імуномодулюючі або імуносупресивні хворобо­-модифі­куючі препарати є основою трива­лого ­лікування пацієнтів із РС ще з моменту ­розроблення на ­початку ­1990-х рр. першого засобу — підшкірного інтер­ферону (ІФН) β-1b. Хворобомодифікуючі ­препарати сприяють зниженню частоти рецидивів, уповільненню ­прогресування захворювання та ­зменшенню рівня інших клінічних марке­рів, зокрема з оціненими за допомогою магнітно-резонанс­ної томографії (МРТ) ураженнями та атрофією ­головного мозку.

Майже 10 років тому ­хворобомодифікуючі ­препарати для терапії РС вводили парентерально (наприклад, ІФНβ-1b, глатирамеру ацетат), проте такі маніпуляції супро­воджувалися низькою прихильністю до ­лікування (особ­ливо у ­пацієнтів із хронічними станами), реакціями у місці введення та виробленням антитіл. Хоча за ­останнє десятиліття затверджено декілька нових пероральних хворобомодифікуючих препаратів для лікування РС, ­як-от кладрибін, диметилфумарат, фінго­лімод, терифлуномід (Faissner, Gold, 2018; Tintore etal., 2019). Цим лікарським засобам притаманні різні механізми дії, профілі безпеки та пов’язані із застосуванням ­ризики, що дають змогу оптимізувати цей процес на підставі певних переваг для кожного пацієнта, зважаючи на його коморбідні хвороби та інші чинники.

Терифлуномід (Обаджіо®) є одним з основних активних метаболітів антиревматичного хворобомодифіку­ючого препарату лефлуноміду (Garnock-Jones, 2013; EMA, 2018; Aly etal., 2017). Як зазначає автор, точний механізм дії щодо терапев­тичних ­ефектів цього селек­тивного імуносупресанту в пацієнтів, які страждають на РС, ще належить вивчити. Проте, за наявними на­тепер даними, він може сприя­ти зменшенню кількості акти­во­ваних лімфоцитів у центральній нервовій системі (ЦНС) (Bar-Or etal., 2014).

У межах основних рандомізованих конт­рольованих ­досліджень за участю згаданої популяції пацієнтів — TEMSO (Teriflunomide in Reducing the Frequency ofRelapses and Accumulation of Disability in Patients With Multiple Sclerosis) та TOWER (Teriflunomide in Participants With Relapsing Multiple Sclerosis) — терифлуномід ­забезпечував значно вищу ефективність, ніж плацебо, та був так само результативним, як ІФНβ-1a щодо поліпшення ­клінічних результатів у дослід­жен­ні TENERE (TEriflu­NomidE and REbif) (O’Connor etal., 2011; Confavreux etal., 2014; Ver­mersch etal., 2014).

Вивчення впливу терифлуномідув межах рандомізованих конт­рольованих досліджень

вгору

Ефект препарату в пацієнтів із рецидивуючим розсіяним склерозом

Під час досліджень експерти вивчали ефективність перо­рального терифлуноміду щодо клінічного поліп­шення (TEMSO, TOWER, TENERE) та ­оцінювання МРТ-даних (TEMSO) у пацієнтів віком ≥ 18 років із підтвердженим діагнозом рецидивуючої форми РС (рециди­вуючий РС) (O’Connor etal., 2011; Confavreux etal., 2014; Vermersch etal., 2014).

Випробування ІІІ фази були масштабними (n > 300) рандомізованими ­міжнародними подвійними сліпими дослід­жен­нями з конт­рольованим плацебо (TEMSO і TOWER), мультицентровими з конт­рольною групою порівняння (з ІНФβ-1a) та засліпленими щодо вибору методу лікування (TENERE) (Garnock-Jones, 2013).

Довгострокові переваги лікування терифлуномідом зберігалися протягом ≥ 10 років у межах додаткового дослід­жен­ня ІІ фази та розширених РКД ІІІ фази TEMSO і TOWER. Нижче наведено результати застосування ­терифлуноміду в дозуванні 14 мг/добу, затвердженому у Європейському Союзі (ЄС) та США (EMA, 2018). Пері­од дослід­жен­ня TEMSO становив 108 тижнів (середня тривалість лікування у групах терифлуноміду та плацебо — 84 і 83 тижні відповідно); TOWER — ≥ 48; у TENERE терифлуномід та ІФНβ-1a підшкірно використовували впродовж 64,2 і 60,1 тижня відповідно. У загальній популяції середній час від появи перших симптомів РС налічував ≥ 7 років.

Основ­ні критерії включення до дослідження: бал ≤ 5,5 за розширеною шкалою оцінювання ступеня інвалідизації (EDSS) та щонайменше два клінічні рецидиви ­протягом останніх двох років або один за минулий рік. Серед основних критеріїв виключення: клінічний рецидив протягом останніх 30 (TOWER, TENERE) або 60 днів (TEMSO), наявність інших клінічно зна­чущих системних захворювань, вагітність і використання ІФНβ-1a, глатирамеру ацетату, наталізумабу, мітоксантрону або інших імуносупресантів за попередні три ­місяці (O’Connor etal., 2011; Confavreux etal., 2014; Vermersch etal., 2014).

Результати порівняння ефекту терифлуноміду та плацебо

У дослід­жен­нях TEMSO та TOWER 91,5 і 97,5 % пацієнтів відповідно страждали на рецидивуючо-­ремітуючий РС; 4,7 і 0,8 % відповідно — на вторинно-­прогресуючий РС із рецидивами; 3,9 та 1,7 % відпо­відно — на ­прогресу­ючий рецидивуючий РС (EMA, 2018).

Лікування терифлуномідом асоціювалося зі ­значущо ліпшими ключовими клінічними результатами ­порівняно з плацебо. Зокрема, в осіб групи застосування терифлуноміду спостерігали нижчу скориговану річну ­частоту ­загострень (первинна кінцева точка), у меншої ­кіль­кості учасни­ків погіршувався показник за EDSS, натомість у більшої частки не виявлено рецидивів (­таблиця).

Тобто, як стверджує автор, на підставі об’єднаних даних досліджень TEMSO і TOWER установлено, що ­лікування терифлуномідом зупиняло стійке збільшення ступеня інва­лідизації впродовж трьох місяців порівняно з плацебо (Freedman etal., 2018; Kappos etal., 2018).

Не зафіксовано також суттєвої різниці між ­групами щодо середніх змін балів за шкалою впливу втоми (FIS) на 108-му тижні в TEMSO і на 48-му — у TOWER (O’Connor etal., 2011; Confavreux etal., 2014).

За даними ретроспективного аналізу даних досліджень TEMSO та TOWER, лікування терифлуномідом (14 мг/добу) порівняно з прийманням плацебо корелювало із суттєвим зменшенням:

• частоти рецидивів та ускладнень згідно з EDSS;
• рецидивів, які потребували госпіталізації;
• застосування кортикостероїдів внутрішньовенно (в/в).

Крім того, за статистичними даними, річна частота всіх госпіталізацій і кількість ночей у стаціонарі для пацієн­тів із рецидивами теж були значно нижчими за ­терапії терифлуномідом, ніж у разі приймання плацебо (O’Con­nor etal., 2013; Miller etal., 2014).

Сприятливий вплив терифлуноміду на клінічні результати зберігався під час тривалого лікування в додаткових дослід­жен­нях у межах TEMSO (протягом ≤ 7, ≤ 9 або ≤ 11 років) і TOWER (≤ 7 років) та в розширеному до­слід­жен­ні ІІ фази (≤ 8,5 та ≥ 10 років) (Sormani etal., 2017; O’Connor etal., 2016; Maurer etal., 2017; Confavreux etal., 2012; Freedman etal., 2017).

Позитивні результати лікування препаратом ­отримано під час ­оцінювання активності захворювання за допомогою МРТ протягом ≤ 5 років у додатковому дослід­жен­ні в межах TEMSO (Sprenger etal., 2018).

Так, у межах цього дослід­жен­ня показники річної ­частоти загост­рень (загальної кількості рецидивів; тих, за яких ­пацієнти потребували госпіталізації, а також тих, за яких застосову­вали кортикостероїди в/в) на тлі лікування терифлуномідом протягом ≤ 11 років (n = 466) становили 0,230; 0,061 та 0,197 рецидивів/пацієнто-років відповідно (Maurer­ etal., 2017).

В основному дослід­жен­ні TEMSO через 96 тижнів у ­пацієнтів, які отримували лікування терифлуномідом, порів­няно з тими, хто приймав плацебо, виявлено значуще поліпшення когнітивного функціонування по­рівняно з вихідним рівнем, яке оцінювали за слуховим тестом на ­додавання у заданому темпі (PASAT-3) (Spren­ger etal., 2018).

Когнітивні функції продовжували поліпшуватися під час застосування терифлуноміду (14 мг/добу) за сповільнених темпів втрати об’єму мозку впродовж перших двох років лікування, що корелювало зі зростанням ­показників тесту PASAT-3 упродовж 5-річного періоду тера­пії (Sprenger etal., 2018).

На підставі об’єднаного аналізу даних досліджень TEMSO і TOWER, ступінь інвалідизації за терапії ­терифлуномідом залишався незмінним або зменшувався в більшості пацієнтів незалежно від стратифікації за ­базовими характеристиками, як-от тип рецидиву­ючого РС, оцінка за EDSS, вік або кількість попередніх ­рецидивів (Lublin etal., 2017; Vermersch etal., 2017).

Зокрема, у підгрупі пацієнтів із нещодавно вста­новленим діагнозом ­рецидивуючий РС, які раніше не ­отри­мували хворобо­модифікуючі препарати (n = 587), лікування тери­флуномідом порівняно із застосуванням плацебо асоціювалося зі значно більшою ймовірністю ­зменшення активності захворювання за даними МРТ (відношення шансів — 2,46) при зниженні відносного ­ризику (ВР) річної частоти загострень упродовж п’яти ­років на 32,7 % (Ohet al., 2017).

У дослід­жен­ні TEMSO МРТ-результати також свідчили про перевагу терифлуноміду над плацебо ­протягом двох років терапії, причому дозозалежний ефект ­препарату був очевидним щодо кількох показників ­візуалізації. Так, у групі терапії терифлуномідом порівняно з групою приймання плацебо ­спостерігалося значущо менше зростання загального об’єму ­ураження мозку (на 67,4 %) та гіпоінтенсивного компонента на Т1- і T2-зважених зображеннях (на 31,3 і 76,7 % відповідно) (O’Connor etal., 2011; Wolinsky etal., 2013).

Застосування терифлуноміду сприяло значущому зниженню показника втрати об’єму мозку проти вихідного рівня на 1-му та 2-му роках спостереження (у середньому на 36,9 і 30,6 % відповідно), що свідчить про нейропротек­торний ефект препарату та зумовлене ним ­уповільнення збільшення ступеня інвалідизації (Radue etal., 2017).

Дані порівняльних досліджень ефективності терифлуноміду та ІНФβ-1a

Учені проаналізували результати лікування терифлуномідом у дозуванні 14 мг/добу (n = 111) або ІФНβ-1a (по 44 мкг тричі на тиждень підшкірно) у дорослих паці­єнтів із рецидивуючо-ремітуючим РС. Терапія в межах дослід­жен­ня TENERE тривала ≥ 48 тижнів.

За первинну комбіновану кінцеву точку брали час до виявлення неефективності лікування, наприклад виникнення підтвердженого рецидиву або повне ­скасування ­терапії через будь-яку причину.

На підставі методу Каплана—Меєра не виявлено суттєвої різниці між групами терифлуноміду та ІФНβ-1a щодо часу до встановлення неефективності лікування на ­48-му і 96-му тижнях. Кумулятивний показник невда­лих випадків терапії у досліджених групах сягав 33 і 37 % — на 48-му тижні та 37,8 і 42,3 % — на 96-му ­тижні відповідно (Vermersch etal., 2014).

Також на 48-му тижні не зафіксовано міжгрупових від­мінностей для терифлуноміду та ІФНβ-1a щодо ­річної ­частоти загострень (0,26 проти 0,22 рецидиву/пацієнто-­років) або середньої зміни загального показника за шкалою FIS (+ 4,10 проти + 9,10).

Отримана оцінка за опитувальником щодо задоволеності лікуванням (TSQM; діапазон балів 0–100, де вищі показники відповідають більшій задоволеності) ­свідчила про значущі ­переваги застосування терифлуноміду впродовж 48 тижнів порівняно з ІФНβ-1a під час аналізу:

• побічних ефектів (середній бал — 93,15 проти 71,38);
• зручності призначеної терапії (89,85 проти 61,90);
• загальної задоволеності лікуванням (68,82 проти 60,98) (Vermersch et al., 2014).

Оцінка ефективності терифлуноміду в осіб із першим клінічним епізодом демієлінізації

Ефективність терифлуноміду (14 мг/добу) вивчали у дорослих пацієнтів (середній вік — 32 роки) із першим клінічним епізодом демієлінізації, що визначали як невро­логічний прояв з ознаками демієлінізації, зафіксований через 90 днів після рандомізації, або ≥ 2 ураження діамет­ром ≥ 3 мм на Т2-зважених МРТ-зображеннях. Між­на­родне подвійне сліпе РКД із конт­рольованим плацебо ІІІ фази тривало 108 тижнів (Miller etal., 2014).

Основним клінічним результатом у вибірці пацієнтів, рандомізованих відповідно до призначеного лікування (mІТТ-популяція), був час до настання рецидиву (­тобто появи нової неврологічної аномалії, відокремленої в часі на ≥ 30 днів від попередньої клінічної події; наявної ≥ 24 год за відсутності лихоманки або підтвердженої інфек­ції), який свідчив про розвиток клінічно досто­вірного РС. Протягом дворічного періоду дослід­жен­ня використання терифлуноміду сприяло зниженню ризи­ку рецидиву на 43 % порівняно з прийманням ­плацебо (Miller etal., 2014).

Застосування терифлуноміду також сповільнювало атрофію головного мозку загалом і сірої речовини, ­зокрема у всіх часових точках (на 6, 12, 18 та 24-му ­місяцях від­повідно) при зменшенні середньої втрати об’єму сірої ­речо­вини мозку і втрати об’єму мозку за даними МРТ (Ziva­dinov etal., 2017, 2018).

Вивчення ефективності терифлуноміду в постмаркетингових дослід­женнях та реальних клінічних умовах

вгору

Клінічна оцінка та результати магнітно-резонансної томографії

Ефективність застосування терифлуноміду в реальних клінічних умовах у пацієнтів із рецидивуючим РС вста­новлено у масштабному (n > 900) інтернаціональному проспективному неконт­рольованому дослід­жен­ні IV фази Teri-PRO (Teriflunomide Patient-Reported Outcomes) і мульти­центрових обсерваційних дослід­жен­нях (Braune etal., 2018; Rosenkranz etal., 2018; Buron etal., 2018; D’Amico etal., 2018; Magyari etal., 2018). Користь препарату підтвердили в межах ретроспективних до­сліджень баз ­даних США, крім того, у деяких також оцінювали інші ­клінічні наслідки, як-от рівень ­задоволеності лікуванням і ­частоту припинення терапії (DaSilva etal., 2018; Bowen etal., 2017; Ontaneda etal., 2019).

Так, у дослід­жен­ні Teri-PRO (n = 1000), у якому 92,8 % пацієнтів отримували терифлуномід (14 мг/добу) впродовж 48 тижнів, 59 % були переведені з іншого хворобо­моди­фікуючого препарату (з ІФНβ — 50,7 %; із глати­рамеру ацетату — 24,4 %; із диметилфумарату — 12,5 %; із наталі­зумабу — 7,6 %; із фінголімоду — 4,9 %) протягом поперед­ніх шістьох місяців (із них 18 % — через ­погіршення перебігу хвороби). Загалом 80,6 % учасників завершили дослід­жен­ня (Coyle etal., 2019).

Ступінь інвалі­дизації, оцінений клініцистами (показники за EDSS, річна часто­та загострень) і пацієнтами за шкалою стадії захворю­вання відповідно до визна­чення пацієнтів (PDDS) і шкалою перебігу РС (MSPS), протягом 48 тижнів лікування лишав­ся стабільним (­вторинні резуль­тати).

Незалежно від того, чи отримували пацієнти раніше хворобомодифікуючі препарати, рівень когнітивного функціонування, проаналізований за допомогою тесту символьних цифр (SDMT), був стабільним.

Крім того, протягом періоду спостереження стабільними лишалися показники за шкалою активності під час дозвілля Стерна (SLAS) і міжнародним опитувальником щодо якості життя пацієнтів із РС (MusiQOL) у ­загальній популяції та серед тих, кого перевели на лікування тери­флуномідом із попереднього хворобомодифікуючого препарату (Coyle etal., 2019).

У дослід­жен­ні, яке провели французькі вчені (n = 1770), у групах застосування терифлуноміду та диметилфумарату ризик рецидиву (~21 і 30 % відповідно зазнали ≥ 1 рецидиву) та зниження показника за EDSS (~27 проти 41 %) були зіставними через один і два роки відповідно (Laplaud etal., 2018). Перевага у застосуванні териф­луноміду над ­диметилфумаратом простежувалася у ретроспективному дослід­жен­ні Teri-RADAR (n = 100) при оціню­ванні середньо­річних змін у головному мозку без міжгрупових відмінностей щодо інших МРТ-даних, як-от частка пацієнтів із новими/­збільшеними ураженнями на Т2-зва­жених або підсилених ­гадолінієм зображеннях: 30 проти 40 % (Zivadinov etal., 2019).

Клінічні результати за суд­жен­нями пацієнтів та оцінка комплаєнсу

У масштабних (n > 900) проспективних і ретро­спек­тивних дослід­жен­нях учені оцінювали задоволеність ­лікуванням, припинення терапії, резистентність до препаратів та/або комплаєнс пацієнтів із рецидивуючо-­ремітуючим РС, які отримували пероральні хворобо­модифікуючі препарати у реальних клінічних умовах (Ver­mersch etal., 2018; Duquette etal., 2019; Johnson etal., 2017; D’Amico etal., 2019. Використання ­терифлуноміду в Teri-PRO ­корелювало з поліпшенням за всіма ­доменами TSQM ­через 4 і 48 тижнів, зокрема щодо задово­леності ­терапією у загальній популяції (первинна кінцева точка) та в осіб, яких перевели з попереднього хворобомодифіку­ючого препарату (Coyle, 2017, 2018, 2019).

Бали за TSQM аналізували через 4 і 48 тижнів, по­рів­ню­ючи з вихідним рівнем у пацієнтів, які попередньо не отримували хворобо­модифікуючі препарати протя­гом шести місяців, і в тих, хто був переведений з ­іншого хворо­бо­модифікуючого препарату на терифлуномід. В усіх осіб за терапії терифлуномідом середні ­показники щодо загальної задоволеності (72,3 і 68,2), ефективності (67,1 і 66,3) та зручності лікування (92,3 і 90,4), побічних явищ (88,4 і 84,1) були високими на 4-му і 48-му тижнях відповідно (Coyle, 2017). Ці дані підтверджені результатами обсерваційного дослідження TAURUS-MS1, що проводили німецькі вчені, у межах якого ступінь загальної задоволеності лікуванням, оцінений за TSQM, зріс за ­період із 1-го до 96-го тижня в тих пацієнтів, яких пере­вели на терифлуномід ­­з іншого ­хворобомодифікуючого препарату (Ver­mersch etal., 2018). В обсерваційних дослі­д­жен­нях ­частота і час ­припинення лікування були приблизно одна­ковими для осіб, які отримували ­терифлуномід і диметил­фумарат (Kalincik etal., 2017; Braune etal., 2018).

За даними масштабного ретроспективного аналізу (n > 26 тис. у загальній ­когорті), у групах застосування терифлуноміду та диметилфумарату показники скасування (25–31 ­проти 24–29 % відпо­відно) та дотримання тера­пії (68–77 ­проти 70–75 % відпо­відно) були ­зіставними на 6, 12 та 24-му місяцях (Du­quette etal., 2019).

Оцінка переносимості терифлуноміду

вгору

Дорослі пацієнти з рецидивуючим РС у межах клінічних досліджень і в реальних клінічних умовах ­загалом добре переносили терифлуномід. Автор ­представленого ­огляду основну увагу сфокусував на об’єднаному ­аналізі ре­зультатів чотирьох конт­рольованих плацебо досліджень, ­зокрема вибірка пацієнтів для оцінювання безпеки: 2 047 отримували терифлуномід, 997 — плацебо (EMA, 2018; Comi etal., 2016).

Найпоширенішими несприятливими­ ­реакціями у групах терифлуноміду та плацебо були: головний біль (15,7 проти 15,0 % випадків відповідно); підвищення рівня ­активності аланінамінотрансферази (АЛТ; 15,0 проти 8,9 % відповідно); діарея (13,6 проти 7,5 % відповідно); алопеція (13,5 проти 5,0 % відповідно) та нудота (10,7 проти 7,2 % відповідно) (Comi etal., 2016).

Так, у пацієнтів цих груп (88 і 86 % відповідно) спостерігалася ≥ 1 побічна реакція, переважно ­легкого та середнього ступенів тяжкості, які були минущими та зрідка ­призводили до припинення лікування. Серйозні ­побічні ефекти траплялися у 13,3 і 11,9 % пацієнтів, які отриму­вали ­терифлуномід та плацебо, натомість рівень ­активності АЛТ був єдиним подібним явищем у > 1 % пацієнтів будь-якої групи (1,3 і 1,6 % відповідно). Під час продовжен­ня фази досліджень жодних нових ­випадків несприят­ливих реакцій не встановлено.

У дослід­жен­ні TENERE пацієнти переносили терифлуномід добре, як і ІФНβ-1a (Vermersch etal., 2014). Серед поши­рених несприятливих реакцій (≥ 10 % у будь-якій групі), які частіше фіксували в разі ­приймання терифлуно­міду, ніж ІФНβ-1a: назофарингіт (20,0 і 17,8 % відпо­відно), діарея (20,9 і 7,9 % відповідно), потоншення волос­ся (20,0 і 1,0 % відповідно), паресте­зія (10,0 і 7,9 % ­відповідно); біль у спині (10,0 і 6,9 % відповід­но). Із меншою частотою у групі застосування терифлуномі­ду, ніж у ­групі ІФНβ-1a, виникали грипоподібні симптоми (2,7 і 53,5 % відпо­відно), підвищення рівня ­активності АЛТ (10,0 і 30,7 % відповідно) та головний біль (15,5 і 25,7 % відповідно). ­Підвищений рівень активності АЛТ (у > 1 % паці­єнта) спільний для обох груп, усі випад­ки були безсимптомними та оборотними (Vermersch etal., 2014).

Терифлуномід у лікуванні рецидивуючо-ремітуючого розсіяного склерозу

вгору

Гетерогенна та складна ­природа РС потребує комплекс­ного індивідуалізованого підходу до терапії, що здебільшого поєднує ­симптоматичне лікування та ­застосування хворобомодифікуючого препарату для ­запобігання реци­ди­вам і прогресуванню ­хвороби. ­Довгостроковою ­метою таких заходів є зменшення тягаря ­інвалідності, ­пов’язаної з патологією (Rae-Grant etal., 2018).

У ­поточних спільних настановах ­Європейського ­ко­мі­­тету з лікування й вивчення РС (ECTRIMS, 2018) і Європей­ської академії неврології (EAN, 2018) ­рекомендовано низку ­хворобомодифікуючих препаратів (від помірної до ­висо­кої ефективності) при активному рецидивуючо-­ремітуючому РС, зокрема ІФНβ (ІФНβ-1a/-1b, пег­інтерферон β-1а) та гла­тирамеру ацетат підшкірно, ІФНβ-1a внутрішньо­м’язово, пероральні засоби (фінго­лімод, диметил­фумарат, ­терифлуномід), ­моноклональні антитіла в/в (алемтузумаб, наталізумаб, окрелізумаб) і міто­ксантрон в/в (Montalban etal., 2018). На думку автора, в разі рецидивуючого РС (визначеному за клінічними рецидивами та/або активністю на МРТ) важливо якомога раніше призначати хворобомодифі­куючі препарати. В осіб із клінічно ізольованим синдромом, що відповідає сучасним діагностичним ­критеріям РС, рекомендовано лише ІФНβ та глатира­меру ацетат (Mon­talban etal., 2018). Зокрема, у спільних настановах ECTRIMS і EAN (ECTRIMS/EAN, 2018) і в настановах Національного інституту охорони ­здоров’я та досконалості медичної допомоги Великої Британії (NICE, 2014) йдеться про доцільність застосування терифлуноміду за активних форм рецидивуючо-ремітуючого РС. Рекомен­дації щодо застосування ­терифлуноміду, представлені у настанові Американської академії невро­логії (AAN, 2018), є ­загалом подібними до настанов ECTRIMS/EAN.

L. J. Scott зазначає, що поява низки нових хворобо­модифікуючих препаратів за останнє десятиліття, ­особливо для лікування рецидивуючо-ремітуючого РС, є значним прогресом в алгоритмі терапії РС, але це ­також ускладнює процес прийняття відповідних рішень клініцистом. Вибір між широким спектром хворобомоди­фікуючих препаратів залежить від багатьох ­чинників, ­як-от: характеристики ­пацієнтів і супутніх ­захворювань, ­активності та тяжкості ­патології, профілю ­без­пеки й доступності лікарських засобів, побажань ­хворого і професійних суд­жен­ь невролога. Дотепер ­бракує даних порівняльних РКД щодо пероральних хворобо­модифікуючих препаратів для остаточного встановлення їхньої ефективності та ­полегшення оптимального вибору кожного пацієнта (Montalban etal., 2018; Rae-Grant etal., 2018).

Висновки

вгору

Підсумовуючи, автор наголошує, що отримані результати застосування терифлуноміду в клінічних ­дослід­жен­нях і реальних умовах підтвердили ефективність його пероральної форми щодо зниження частоти рецидивів та активності захворювання у дорослих пацієнтів із рецидивуючим РС. Користь застосування препарату зберігалася протягом ≥ 10 років. У межах РКД терифлуномід був ­значно дієвішим за плацебо (TEMSO та TOWER). Переваги викорис­тання терифлуноміду над плацебо виявлено у всіх підгрупах пацієнтів незалежно від вихідних демо­графічних характеристик, особливостей перебігу й активності патології за даними МРТ, а також попереднього застосування інших хворобомодифікуючих препаратів.

За первинного аналізу в дослід­жен­ні TENERE переваги ­терифлуноміду ­спостерігали за трьома із чотирьох доменів TSQM, а саме: побічні ефекти, зручність і загальна задоволеність ­терапією. Високі показники ­задоволеності ліку­ванням ­терифлуномідом фіксували також у досліджен­­нях у реальних клінічних умовах Teri-PROIV і ­TAURUS-MS1 незалежно від того, чи отримували пацієнти ­раніше хворобо­модифікуючі препарати. У дослід­жен­ні TOPIC у разі ­розвитку першого ­епізоду демієлінізації терифлуно­мід на 43 % був ­ефективнішим, ніж плацебо, знижував ­ризик рецидиву, що ­визначав наявність клінічно достовірного РС. Інші клінічні ­результати та дані МРТ також свідчили на користь ­цього лікар­ського засобу.

Отже, ґрунтуючись на численних доказах РКД і даних, отриманих у реальних клінічних умовах, автор висловив думку, що терифлуномід є як ефективним препаратом, який загалом добре переносять пацієнти з рецидивуючим РС, так і дієвою стратегією лікування осіб із рецидивуючо-­ремітуючим розсіяним склерозом.

Підготувала Олена Коробка