Раздел:
- Зарубежный опыт

Практические рекомендации по лечению немоторных проявлений болезни Паркинсона

Немоторные симптомы болезни Паркинсона (БП), такие как диссомния, сенсорные симптомы, вегетативная дисфункция, нарушения настроения и познавательные расстройства, нередко остаются вне зоны пристального внимания практических неврологов.

Подкомитет по стандартам качества лечения Американской академии неврологии (ААН) разработал рекомендации, направленные на оптимизацию терапии немоторных проявлений БП, за исключением вопросов лечения когнитивной дисфункции, нарушений настроения и гиперсаливации, рассмотренных в предыдущих протоколах ААН. Обзор рекомендаций был опубликован в журнале Neurology (2010; 74: 924931). Он включал анализ данных по лечению немоторных проявлений БП за период с 1966 по 2008 гг. с использованием информационных баз MedLine, EMBASE и Science Citation Index (477 статей соответствовали критериям включения). В рекомендациях указан уровень доказательности (АU) в соответствии с классификацией доказательств для терапевтического вмешательства, предложенной ААН.

Данные практические рекомендации направлены на оптимизацию терапии при БП, в частности, варианты медикаментозной коррекции немоторных проявлений БП.

Несмотря на то что доминирующими симптомами этого заболевания являются двигательные нарушения, качество жизни пациентов зависит также от наличия/компенсированнности целого ряда немоторных проявлений БП.

Цель обзора рекомендаций – детальная оценка вариантов терапии таких нарушений, как вегетативная дисфункция (желудочнокишечные нарушения, ортостатическая гипотензия, половая дисфункция, недержание мочи), нарушения сна (синдром беспокойных ног, синдром периодических движений в конечностях), чрезмерная дневная сонливость, диссомния, поведенческие расстройства в REMфазе сна, синдром хронической усталости и тревожный синдром.

Медикаментозная коррекция половой дисфункции

Половая дисфункция у лиц с БП является общей полиэтиологической проблемой как для мужчин, так и для женщин. Причины развития половой дисфункции у данного контингента больных представляют собой комплекс, включающий двигательные нарушения, расстройства настроения, вегетативные нарушения и побочные эффекты терапии.

Вегетативные нарушения могут проявляться в виде эректильной дисфункции (ЭД) и снижения половой чувствительности или сложности достижения оргазма.

В доступных клинических исследованиях класса I, касающихся лечения половой дисфункции у лиц с БП, расматривали эффективность сильденафила цитрата для коррекции ЭД. Критериями включения в исследование были: верифицированный диагноз БП, эректильная дисфункция и стабильное артериальное давление в пределах 90180 мм рт. ст. для систолического и 50110 мм рт. ст. для диастолического.

Так, обследование 12 лиц, которым назначали сильденафила цитрат в суточной дозе 50 мг при помощи Международного индекса эректильной функции, выявило, что больным контрольной группы удавалось более успешно достигать и поддерживать эрекцию в сравнении с таковыми группы плацебо (3,71 и 1,56 соответственно), что позитивно отразилось на качестве сексуальной жизни.

Подытоживая вышесказанное, можно утверждать, что для лечения эректильной дисфункции у лиц, страдающих БП, возможно использование сильденафила цитрата (50 мг) (класс I).

В целом необходимо проводить детальную оценку возможных и потенциально корригируемых причин развития ЭД, включая побочные эффекты противопаркинсонической терапии. Управление по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) одобрило применение сильденафила цитрата для лечения ЭД у лиц с БП.

Медикаментозная корекция ортостатической гипотензии

Ортостатическая гипотензия, определяемая как снижение артериального давления при переходе в вертикальное положение (более чем на 20 мм рт. ст. систолического и 10 мм рт. ст. диастолического), часто наблюдается у пациентов с БП и может проявляться головокружением, появлением пелены перед глазами; в более тяжелых случаях возникает синкопальное состояние. При более длительном снижении давления пациенты отмечают общую слабость, постуральную неустойчивость, головную боль, снижение концентрации внимания.

В небольшом исследовании сравнительного характера (класс III) выявлены позитивные изменения, объективизированные шкалой общего клинического впечатления и объединенной шкалой вегетативных симптомов, при использовании флюдрокоризона и домперидона, со значительным преимуществом последнего. Эффективность домперидона – периферического антагониста дофаминовых рецепторов – cвязана, по мнению авторов, со стимуляцией высвобождения норадреналина.

Кроме того, два исследования (класс III, IV) эффективности перорального приема и внутривенного введения индометацина с целью коррекции ортостатической гипотензии показали незначительное уменьшение ее эпизодов. Подобные результаты были получены и при изучении воздействия пиридостигмина, однако количество вовлеченных в испытание больных с БП было недостаточным.

Итак, данных, подтверждающих эффективность использования индометацина, флюдрокортизона, пиридостигмина или домперидона в лечении ортостатической гипотензии у лиц с БП, недостаточно для рекомендации их к широкому применению.

Несмотря на результаты отдельных испытаний, небольшая численность рандомизированных контролируемых исследований эффективности минералокортикоидов, альфасимпатомиметиков и пиридостигмина не позволяет рекомендовать их для введения в клиническую практику. В настоящее время для симптоматической терапии ортостатической гипотензии экспертами FDA одобрено использование мидодрина и синтетического предшественника норэпинефрина – дроксидопы.

Медикаментозная коррекция недержания мочи

Недержание мочи у пациентов с БП чаще всего связано с гиперрефлексией детрузора, развивающейся вследствие дисфункции базальных ганглиев. Одно исследование класса III продемонстрировало, что применение апоморфина у лиц с БП при наличии симптомов недержания мочи улучшило опорожнение мочевого пузыря, а также увеличило среднюю и максимальную скорость потока мочи. Другие авторы обнаружили, что при использовании метода глубокой стимуляции ядер гипоталамуса у пациентов с БП улучшается накопительная способность мочевого пузыря.

В настоящее время существует недостаточно данных, чтобы рекомендовать апоморфин или метод глубокой стимуляции ядер гипоталамуса для лечения недержания мочи.

Однако, несмотря на недостаточное количество рандомизированных исследований, подтверждающих пользу применения холинолитиков, данные препараты нередко используются для коррекции недержания мочи. Их применение ограничивается рядом побочных эффектов, в частности, влиянием на когнитивные функции.

Медикаментозная коррекция нарушения эвакуаторной функции кишечника

Одним из симптомов вегетативной недостаточности является синдром констипации (запор). В нескольких клинических испытаниях (класс II, III) наблюдалось улучшение двигательной функции кишечника, а именно изменение частоты (p < 0,002) и консистенции стула (p < 0,006) при приеме макроголя. Исследование эффективности ботулинического токсина в дозе 100 U при лечении запоров у лиц с БП показало, что к концу первого месяца после введения отмечалось снижение тонуса анального сфинктера при напряжении 58% (p < 0,00001). При этом изменений тонуса сфинктера в покое и силы произвольного его сокращения не выявлено. Контролируемых испытаний эффективности лечения других нарушений со стороны желудочнокишечного тракта, включая недержание кала, тошноту, рвоту, потерю массы тела и анорексию, недостаточно.

Так, использование макроголя (полиэтиленгликоля) для лечения синдрома констипации у лиц с БП может быть эффективным. Данных, опровергающих или подтверждающих возможность эффективного применения ботулинического токсина для лечения запора у пациентов с БП, недостаточно.

Несмотря на недостаточное число рандомизированных исследований определения терапевтических подходов к лечению запоров у пациентов с БП, эффективная коррекция подобных нарушений благотворно отражается на качестве жизни больных. Следует помнить, что ряд противопаркинсонических препаратов могут вызывать синдром констипации, что требует тщательного подбора терапии и динамического контроля состояния пациентов.

Медикаментозная коррекция других вегетативных расстройств

Существует недостаточное количество контролируемых исследований эффективности терапии других вегетативных расстройств, таких как никтурия, частые императивные позывы к мочеиспусканию, повышенное пототделение, гиперсаливация, отечность нижних конечностей и нарушения терморегуляции. Использование ботулинического токсина для лечения гиперсаливации рекомендовано в более ранних протоколах ААН (уровень доказательности B).

Медикаментозная коррекция чрезмерной сонливости

Чрезмерная дневная сонливость, часто наблюдаемая у пациентов с БП, может быть связана как с побочным действием противопаркинсонических препаратов (в частности, с приемом агонистов дофамина), так и являться компонентом ряда нарушений сна. Результаты нескольких исследований класса I показали улучшение субъективных показателей сна по шкале сонливости Эпворта у лиц контрольной группы на 14% в сравнении с таковыми группы плацебо. Однако измерение объективных показателей сна при использовании сборной шкалы продолжительности сна в аналогичном испытании класса I не выявило достоверных изменений.

Можно сделать вывод, что применение модафинила для коррекции чрезмерной дневной сонливости у лиц с БП иногда эффективно. Субъективное улучшение сна, отмеченное пациентами, может не соответствовать изменениям объективных параметров сна.

Медикаментозная коррекция диссомнии

Проблема диссомнии у лиц, страдающих БП, имеет полиэтиологический характер. Причинами ее развития могут служить нарушения настроения, двигательные расстройства (усиление ригидности и тремора в ночное время), никтурия. Так, в двух исследованиях класса I, целью которых было изучение влияния леводопы в комбинации с карбидопой на структуру ночного сна у лиц с БП, выявлено улучшение его показателей по визуальной аналоговой шкале оценки сна (6793%). Результаты подобного испытания класса I не продемонстрировали изменений количества пробуждений, времени засыпания и общей удовлетворенности сном, однако у пациентов контрольной группы выраженность ночной акинезии значительно снизилась.

Вследствие изучения эффективности мелатонина – гормона эпифиза, регулирующего циркадный ритм, обнаружено незначительное удлинение общего времени сна при приеме 50 мг препарата. Использование мелатонина в более низких дозах (5 мг) улучшало субъективную оценку сна, что, однако, не подтверждалось результатами полисомнографии (класс I).

Прием леводопы в сочетании с карбидопой позволил уменьшить выраженность ассоциированных со сном моторных нарушений, однако данных, объективизирующих улучшение параметров сна, в настоящее время недостаточно. Сведения о возможности использования мелатонина для коррекции диссомнии у лиц с БП не подтверждаются результатами полисомнографии.

Использование метода глубокой стимуляции мозга для коррекции диссомнии

По результатам трех исследований класса III, в которых изучали возможность коррекции нарушений сна при помощи метода глубокой стимуляции ядер гипоталамуса, выявлены улучшения, касающиеся продолжительности и эффективности сна, однако структура испытаний не позволила сделать однозначные выводы.

Метод глубокой стимуляции мозга, возможно, уменьшает проявления диссомнии у лиц с БП, однако на сегодняшний день он не используется с этой целью в широкой клинической практике.

Медикаментозная коррекция синдрома беспокойных ног и периодических движений конечностей во сне

Синдром беспокойных ног наблюдается не менее чем у 20% пациентов с БП. Несмотря на то что использование агонистов дофамина ропинирола и прамипексола одобрено экспертами FDA в общей популяции страдающих синдромом беспокойных ног, исследований, подтвердивших бы их эффективность у лиц с БП, в настоящее время нет.

В одном испытании выявлено снижение выраженности синдрома периодических движений конечностей во сне (p < 0,05) при использовании каберголина у лиц с БП, однако при этом регистрировалось нарушение структуры сна и увеличивалось число пробуждений. Прием леводопы в комбинации с карбидопой по результатам другого исследования класса I достоверно уменьшал количество движений конечностями во сне у данного контингента больных.

Так, использование леводопы в сочетании с карбидопой может быть рекомендовано для лечения синдрома периодических движений конечностями у лиц, страдающих БП. Данных, подтверждающих или опровергающих возможность эффективной терапии синдрома периодических движений конечностями и синдрома беспокойных ног неэрголиновыми агонистами дофамина у лиц с БП, недостаточно.

Медикаментозная коррекция нарушений поведения в REMфазе сна

Нарушения поведения в REMфазе сна у лиц с БП чаще всего выявляются в виде парасомний, сопровождающихся яркими сновидениями драматического характера. Данных, свидетельствующих об эффективности какоголибо метода терапии этих нарушений у больных БП, в настоящее время нет. В общей популяции лиц, страдающих синдромом нарушения поведения в REMфазе сна, наиболее эффективно использование клоназепама и мелатонина.

Медикаментозная коррекция синдрома хронической усталости

В рандомизорованном двойном слепом исследовании класса I изучали эффективность метилфенидата в лечении синдрома хронической усталости. Результаты обследования 36 пациентов с БП, получавших метилфенидат в дозе 30 мг/сут, продемонстрировали уменьшение числа баллов по шкале выраженности усталости и многомерной шкале усталости у лиц контрольной группы (p < 0,04).

Метилфенидат является препаратом, длительный прием которого может приводить к лекарственной зависимости. Это необходимо учитывать при его назначении лицам с БП, имеющим склонность к развитию расстройств контроля над побуждениями и синдрома дофаминовой дисрегуляции. Терапия других нарушений сна (апноэ во сне, парасомнии, лунатизм) не получила своего отражения в текущих исследованиях.

Подытоживая вышесказанное, можно сделать вывод, что у лиц, страдающих БП и синдромом хронической усталости, возможна эффективная медикаментозная коррекция метилфенидатом (класс I).

Медикаментозная коррекция психопатологических симптомов

Тревожный синдром, часто наблюдаемый у пациентов с БП, чаще встречается в структуре депрессивных расстройств. В одном сравнительном исследовании изучали влияние леводопы с немедленным и замедленным высвобождением на выраженность тревожного синдрома у лиц с БП. Результаты, полученные в соответствии со шкалой Спилбергера и визуальной аналоговой шкалой тревоги, свидетельствовали о незначительном снижении выраженности тревожного синдрома при использовании леводопы с немедленным высвобождением через 3,5 часа после приема (р < 0,02). Это, однако, не подтверждалось в последующем контролируемом исследовании класса III.

Исходя из сказанного выше, данные, касающиеся лечения тревожного синдрома при БП, малочисленны.

Несмотря на небольшое число рандомизированных исследований, касающихся терапии тревожного синдрома у лиц с БП, использование анксиолитических препаратов может улучшить качество их жизни. Наиболее часто встречаемые побочные эффекты анксиолитиков, наблюдаемые у данного контингента больных, включают атаксию, частые падения и когнитивную дисфункцию. Контролируемых испытаний, касающихся лечения других психопатологических состояний (обсессивные расстройства, ониомания, блуждания, снижение мотивации, апатия, нарушения концентрации внимания), в настоящее время недостаточно.

Рекомендации
Эректильная дисфункция
Для лечения эректильной дисфункции у пациентов с БП возможно использование сильденафила цитрата по 50 мг (уровень доказательности C).
Ортостатическая гипотензия
Данных, подтверждающих или опровергающих возможность эффективной терапии ортостатической гипотензии у лиц с БП, недостаточно (уровень доказательности U).
Недержание мочи
Данных, подтверждающих или опровергающих возможность эффективной медикаментозной коррекции недержания мочи у пациентов с БП, недостаточно (уровень доказательности U).
Синдром констипации
Использование макрогола (полиэтиленгликоля) для лечения синдрома констипации у лиц, страдающих БП, может быть эффективным (уровень доказательности C).
Данных, опровергающих или подтверждающих возможность эффективного использования ботулинического токсина для лечения запора у лиц с БП, недостаточно (уровень доказательности U).
Чрезмерная дневная сонливость
Использование модафинила для коррекции чрезмерной дневной сонливости у лиц с БП может быть эффективным (уровень доказательности А).
Данных, опровергающих или подтверждающих возможность безопасного применения этого препарата в ситуациях, когда выраженность сонливости у лиц с БП может быть потенциально опасной (в частности, при их перемещении), недостаточно (уровень доказательности U). Следует отметить, что субъективное улучшение сна, отмеченное пациентами, может не соответствовать изменениям объективных параметров сна.
Диссомния
Свидетельств о позитивном влиянии леводопы (не связанном с коррекцией двигательных расстройств) на основные параметры сна, недостаточно (уровень доказательности U). Данных, подтверждающих или опровергающих возможность использования мелатонина для коррекции диссомнии у лиц с БП, недостаточно (уровень доказательности U).
Синдром периодических движений конечностями
Применение леводопы в комбинации с карбидопой может быть рекомендовано для лечения синдрома периодических движений конечностями у лиц, страдающих БП (уровень доказательности В).
Данных, подтверждающих или опровергающих возможность эффективной терапии синдрома периодических движений конечностями и синдрома беспокойных ног неэрголиновыми агонистами дофамина у пациентов с БП, недостаточно (уровень доказательности U).
Синдром хронической усталости
У лиц, страдающих БП и синдромом хронической усталости, возможна эффективная медикаментозная коррекция метилфенидатом (уровень доказательности U).
Поведенческие расстройства в REMфазе сна
Данных, подтверждающих или опровергающих возможность эффективной терапии поведенческих расстройств в REMфазе сна у пациентов с БП, недостаточно (уровень доказательности U).
Тревожный синдром
Свидетельств о позитивном влиянии леводопы при лечении тревожного синдрома у лиц с БП недостаточно (уровень доказательности U).

Подготовила Евгения Соловьева