Разделы:
Практика
Атипичные антипсихотики в терапии биполярного расстройства
Проблема терапии биполярного расстройства (БПР) является одной из самых обсуждаемых тем в психиатрической литературе в последнее время. Мнения меняются в отношении большинства аспектов этого заболевания – определения, механизмов развития и способов терапевтического вмешательства. БПР, несмотря на приступообразнохроническое течение, стали признавать потенциально излечимым заболеванием [1]. Однако не существует единого и идеального препарата для его лечения. Терапевтическое средство должно обладать свойством купирования острых состояний (мании, депрессии или смешанного состояния), а также поддержания достигнутой ремиссии и предотвращения последующих эпизодов. Для многих больных БПР основные применяемые при этом заболевании препараты оказываются неэффективными. Так, в течение двухлетнего периода только у половины лиц с БПР формируется состояние ремиссии. Более того, у 50% больных в течение того же периода возникают обострение или новый эпизод [2].
Последние десять лет ознаменовались новыми достижениями как в медикаментозном, так и в психотерапевтическом аспектах терапии БПР. Важнейшим нововведением стало признание того, что антипсихотические препараты (АП) II поколения (атипичные антипсихотики) эффективны в отношении маниакальных состояний, а некоторые из них – и депрессивных, а также обладают свойством предотвращать последующие приступы.
После успешного применения в 80х гг. клозапина у больных шизофренией, резистентных к лечению, были получены аналогичные результаты и для резистентных пациентов с БПР [3]. С этого времени большинство возникавших атипичных АП испытывались в терапии мании с постоянной положительной результативностью, которая привела к регистрации рисперидона, палиперидона, оланзапина, кветиапина, зипразидона и арипипразола как антиманиакальных средств (таблица).
Для того чтобы признать атипичные АП стабилизаторами настроения, необходимо получить ответы на следующие вопросы:
1. Подтверждается ли эффективность при БПР АП II поколения в краткосрочных контролируемых плацебо исследованиях?
2. Какова их эффективность в сравнении со стандартными стабилизаторами?
3. Применимы ли АП II поколения как при мании, так и при депрессии?
4. Существуют ли различия в действии между АП II поколения в терапии БПР?
5. Применимы ли АП в поддерживающем лечении БПР?
6. Каков профиль безопасности и переносимости АП II поколения в терапии БПР (несмотря на благоприятный профиль при лечении шизофрении)?
Рисперидон
Относительно рисперидона, в области терапии БПР известно единственное двойное слепое контролируемое плацебо исследование эффективности и переносимости монотерапии препаратом острого маниакального состояния продолжительностью 3 недели [4]. Существенное улучшение состояния по шкале мании Янга (YMRS) отмечено в группе рисперидона по сравнению с таковой плацебо, частота экстрапирамидных побочных явлений была выше в группе рисперидона. Прибавка в весе в группе рисперидона в среднем составила 1,6 кг, а в группе плацебо изменение было отрицательным – 0,25 кг.
| Таблица. Зарегистрированные показания для АП II поколения в терапии БПР | |||
| Атипичный АП | Терапия острого биполярного маниакального/смешанного эпизода |
Терапия острого биполярного депрессивного эпизода |
Поддерживающая терапия БПР |
| Арипипразол | + | + | |
| Зипразидон | + | ||
| Кветиапин | + | + | + |
| Оланзапин | + | + (только в комбинации с флуоксетином) |
+ |
| Палиперидон | + | ||
| Рисперидон | + | ||
| Рисперидон (конста) | + | ||
Оланзапин
Что касается оланзапина, известно несколько контролируемых двойных слепых исследований терапии препаратом острого маниакального состояния в сравнении как с плацебо, так и со стандартными активными препаратами – литием, антиконвульсантами и антипсихотиками. Улучшение по шкале YMRS в группе оланзапина отмечалось с первых недель исследований, к концу испытаний было выше, чем в группе плацебо, и не уступало активным препаратам сравнения. Необходимо отметить, что частота экстрапирамидных побочных явлений в группе оланзапина была не выше, чем в группе плацебо. При сравнении со стандартными стабилизаторами в терапии маниакальных состояний оланзапин не уступал вальпроатам в эффективности, по достигнутым параметрам качества жизни, а также частоте сообщенных побочных явлений. При сопоставлении с терапией литием скорость формирования терапевтического ответа, а также динамика по шкале общего клинического впечатления свидетельствовали в пользу оланзапина. При прямом сравнении с рисперидоном показатели эффективности и удовлетворения проводимым лечением были сопоставимы. Однако количество больных, преждевременно прекративших прием препарата, было выше в группе рисперидона.
При проведении поддерживающей терапии оланзапин оценивали в рамках 48недельного исследования в сравнении с плацебо. Частота обострений и время появления первого обострения свидетельствовали в пользу оланзапина (174 дня в сравнении с 22 в группе плацебо). Даже у больных с проявившимся обострением в группе оланзапина выраженность аффективного приступа была существенно ниже. При лечении депрессивной фазы БПР оланзапин сравнивали с плацебо как в монотерапии, так и в комбинации с флуоксетином. Эффективными оказались как монотерапия, так и сочетание с антидепрессантом с более выраженным улучшением в последнем случае. За 8недельный период состояния ремиссии достигли 24,5% больных в группе плацебо, 32,8% – в группе получавших монотерапию оланзапином и 48,8% – комбинацию оланзапина и флуоксетина [58].
Таким образом, опубликованные данные подтверждают эффективность оланзапина в купировании мании, а также его эквивалентность или превосходство при сопоставлении со стандартными стабилизаторами. Более того, стабилизирующие свойства оланзапина подтверждены позитивными результатами терапии биполярной депрессии, особенно в комбинации с антидепрессантом. В плане переносимости и безопасности, во всех исследованиях отмечались повышение веса и некоторые лабораторные показатели метаболического синдрома.
Кветиапин
Интересно, что в рамках изучения атипичных антипсихотиков как потенциальных стабилизаторов в терапии БПР история применения кветиапина занимает особое место. Дизайны исследований с применением этого препарата планировались таким образом, чтобы ответить на вопросы, связанные с проблемами безопасности и переносимости в данной популяции больных. И клинический опыт, и результаты научных исследований указывают на корреляцию между аффективной симптоматикой и вероятностью формирования экстрапирамидных побочных явлений при применении антипсихотиков. Готовность лиц с БПР соблюдать рекомендованный режим лечения с применением антипсихотиков как в активной, так и в поддерживающей терапии в значительной степени определяется отсутствием побочных двигательных нарушений (возможно, в большей степени, чем у больных шизофренией). Атипичные антипсихотики как фармакологический класс по своим фармакодинамическим и фармакокинетическим свойствам, вероятно, являются наиболее неоднородными среди всех психотропных препаратов. Основное антипсихотическое действие кветиапина по блокированию D2рецепторов отличается гибкостью и чувствительностью к колебаниям концентрации свободного дофамина, в частности, в нигростриарной системе. Именно поэтому кветиапин, в отличие от многих других антипсихотиков, не просто не вызывает экстрапирамидных нарушений, а даже обладает способностью снижать уровень уже присутствующих подобных симптомов.
Vieta et al. [9] показали, что в контролируемых плацебо исследованиях монотерапии кветиапином острой мании проявлялось существенное улучшение (по шкале YMRS) уже на 4й день после начала лечения, и этот эффект поддерживался и нарастал в течение всех 12 недель исследования. Однако не менее важным было то, что подавляющее большинство больных в группе кветиапина не прекращали терапию, поскольку сообщаемые побочные явления были непродолжительными и невыраженными.
Особенно важными стали результаты контролируемых проспективных исследований кветиапина в лечении биполярной депрессии. По переносимости монотерапия кветиапином была не хуже, чем терапия плацебо, но во многом превосходила ее по эффективности. Результаты исследования Calabrese et al. монотерапии кветиапином депрессивного состояния при БПР I и II типа оказались настолько сенсационными, что с целью перепроверки оно было проведено повторно другой группой [10]. Терапия в обоих рукавах активного препарата кветиапина с фиксированными дозировками 300 и 600 мг/сут оказалась существенно эффективнее по сравнению с плацебо, но не различалась ни по эффективности, ни по переносимости. Улучшение отмечалось в обеих группах, начиная с первой недели. Эти исследования лечения биполярной депрессии с применением кветиапина поставили под сомнение абсолютность утверждения, что кветиапин в активной фазе и в противорецидивной терапии эффективен в дозе 400 мг/сут. Данное утверждение основывалось на результатах проспективных и ретроспективных исследований применения кветиапина при шизофрении. Результативность терапии биполярных больных при дозировке кветиапина 300 мг/сут скорее отражает благоприятный профиль переносимости препарата, чем его эффект непосредственно на симптомы мании.
В процессе исследований частота инверсии фазы была незначительной. Последнее особенно важно, поскольку при применении некоторых антидепрессантов при подобных состояниях переключение настроения возникает у 310% пациентов.
В одной из последних публикаций сообщается о результатах сравнения эффективности лития и кветиапина в лечении биполярной депрессии. В этом контролируемом плацебо исследовании кветиапин существенно превосходил плацебо, а терапия литием не отличалась по эффективности от плацебо [11].
В масштабном проспективном открытом 4летнем исследовании профилактической эффективности кветиапина [12] указывалось на впервые описанную возможность предотвращать не только развернутые эпизоды депрессии, но и подпороговые, субклинические колебания депрессивного спектра, что не отмечалось при терапии литием – классическим средством для профилактики БПР. А применение кветиапина в комбинации с литием или вальпроатами позволило 80% больных оставаться в состоянии ремиссии на протяжении всего периода исследования. Такой уровень выживаемости пациентов при БПР ранее никогда не описывался.
Механизм стабилизирующего и антидепрессивного действия кветиапина остается неясным. Тем не менее, для активного метаболита кветиапина – норкветиапина – описано высокое сродство к рецепторам 5HT2A (постсинаптическим серотонинергическим) [13]. Похожее действие в виде перенастройки (снижения чувствительности) этих рецепторов описано для современных антидепрессантов (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [СИОЗС] и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина) и электросудорожной терапии. Подобное влияние на эти рецепторы связывают с анксиолитическим и антидепресивным эффектами. Также норкветиапин влияет на выделение норадреналина и серотонина в синаптическую щель и обладает свойством частичного агонизма к серотонинергическим рецепторам 5HT1A, повышение активности которых связывают с непосредственным антидепрессивным эффектом. Также можно говорить и об опосредованном антидепрессивном действии препарата, поскольку его сродство к 5HT2Cрецепторам вызывает высвобождение дофамина в лобной коре. Тут же следует отметить возможное действие препарата на глутаматергические проводящие пути [14].
Зипразидон
Известно два контролируемых плацебо исследования применения зипразидона в терапии острого маниакального состояния. Необходимо отметить раннее появление эффекта в группе зипразидона (на 2й день), однако количество побочных явлений (хотя и невыраженных) было достаточно высоким [15]. Интересно, что рецепторный (фармакодинамический) профиль зипразидона потенциально не менее обещающий, чем у кветиапина, но количество и характер жалоб, сообщенных биполярными больными в реальной клинической практике, удерживает от позиционирования этого препарата в лечении биполярной депрессии.
Арипипразол
Весьма поучительными выглядят результаты применения в терапии БПР арипипразола – одного из самых современных антипсихотических препаратов. Фармакологически он является частичным агонистом дофаминовых рецепторов. Арипипразол, как и ожидалось, отлично себя зарекомендовал в контролируемых плацебо исследованиях при терапии маниакального полюса БПР. Эффективность проявлялась рано (ко 24му дню) и поддерживалась на протяжении всего исследования. Арипипразол в активной терапии не вызывал прибавки в весе, в отличие от большинства АП II поколения. Но при этом у больных отмечалось достаточно большое количество экстрапирамидных побочных явлений, особенно акатизии [16]. В исследовании профилактической эффективности зипразидона на протяжении 100 недель частота обострений у пациентов в группе зипразидона была существенно ниже, чем в таковой плацебо. Однако больные в группе зипразидона часто предъявляли жалобы на экстрапирамидную симптоматику [17]. Результаты применения данного препарата при биполярной депрессии, как и ожидалось, показали, что эффект проявлялся очень рано – на 26й день терапии [18]. Однако 52% больных в группе зипразидона прервали лечение преждевременно по причине непереносимости возникшей акатизии и других экстрапирамидных нарушений. В свете приведенных данных трудно ожидать, что биполярные больные в реальной клинической практике будут испытывать приверженность к терапии арипипразолом.
В целом можно считать, что АП II поколения эффективны в терапии обоих полюсов БПР и, как минимум, не уступают стандартным стабилизирующим средствам [19]. Необходимо отметить, что при испытании АП II поколения в лечении БПР, в отличие от трициклических антидепрессантов и нейролептиков (АП I поколения), частота случаев инверсии фазы (переключения аффективной полярности) не отличалась от таковой при применении плацебо.
В лечении маникальной фазы существенным преимуществом атипичных АП стало более раннее проявление терапевтического эффекта (на 24й день) по сравнению как с плацебо, так и со стандартными препаратами сравнения – литием, карбамазепином и, в некоторых случаях, вальпроатами. Профиль переносимости атипичных АП в краткосрочных исследованиях активной терапии не уступал таковому у стандартных стабилизаторов, а в случае кветиапина был намного более благоприятным. Результатом такого сочетания ранней эффективности и хорошей переносимости стала меньшая частота преждевременного прекращения лечения биполярными больными.
Только для двух атипичных АП – кветиапина и оланзапина – получены положительные результаты исследований и проведена формальная регистрация как в терапии депрессивной фазы, так и в поддерживающем профилактическом лечении. Именно они могут претендовать на признание стабилизаторами настроения. При этом применение оланзапина в терапии биполярной депрессии рекомендуется только в комбинации с флуоксетином (или другими СИОЗС). Кветиапин может эффективно применяться в монотерапии при биполярной депрессии, а также оказывает положительное действие на профилактическом этапе как в монотерапии, так и в комбинации со стандартными стабилизаторами. Кветиапин стал единственным препаратом с доказанной эффективностью в отношении биполярной депрессии II типа, подпороговой депрессивной симптоматики и биполярной депрессии с частой сменой фаз.
Терапия БПР: рекомендации международных руководств
Как указывалось в начале данного материала, тема БПР является одной из наиболее обсуждаемых в психиатрии с быстро накапливающимся объемом информации, в том числе и из сферы доказательной медицины. Именно поэтому так часто приходится сталкиваться с обновлением практических рекомендаций.
К наиболее признанным руководствам в области БПР относятся регулярно обновляемые материалы следующих профессиональных организаций:
• World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP);
• Canadian and International Society for Bipolar Disorder (CANMAT/ISBD);
• British Association of Psychopharmacology (BAP);
• National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE);
• American Psychiatric Association (APA);
• Texas Medical Algorithm Project (TMAP).
Первые три руководства были обновлены в 2009 г. (WFSBP только для терапии мании), остальные находятся в процессе переработки и ожидаются к публикации в 2010 г. Цели систематического обзора этих рекомендаций, который и так проводится параллельно подготовке руководств, нет. В качестве заключения хотелось бы продемонстрировать значение атипичных АП в современных рекомендациях по терапии БПР.
WFSBP [20] в качестве первой линии рекомендованной монотерапии острого эпизода мании (категория А доказательности) приводят: арипипразол, асенапин, вальпроаты, галоперидол, зипразидон, карбамазепин, кветиапин, литий, оланзапин, рисперидон.
По данным CANMAT/ISBD [21], первая линия рекомендованной терапии острого эпизода мании (I уровень доказательности) включает такие шаги.
1. Монотерапия:
• литий;
• вальпроат;
• оланзапин;
• рисперидон;
• кветиапин и кветиапин XR;
• арипипразол;
• зипразидон.
2.Комбинированная терапия:
• литий или вальпроат + рисперидон;
• литий или вальпроат + кветиапин;
• литий или вальпроат + оланзапин;
• литий или вальпроат + арипипразол.
3. Первая линия рекомендованной терапии острого депрессивного состояния при БПР (I уровень доказательности):
• литий;
• ламотриджин;
• кветиапин;
• кветиапин XR;
• литий или вальпроат + СИОЗС;
• оланзапин + СИОЗС;
• литий + вальпроат;
• литий или вальпроат + бупропион.
4. Первая линия рекомендованной терапии для профилактического поддерживающего лечения (I уровень доказательности):
• литий;
• монотерапия ламотриджином (недостаточная эффективность в предотвращении маниакальных эпизодов);
• вальпроат;
• оланзапин;
• кветиапин;
• литий или вальпроат + кветиапин;
• рисперидон в форме инъекций продленного действия;
• рисперидон в форме инъекций пролонгированного действия как дополнительное средство;
• арипипразол (в основном для предотвращения маниакальных эпизодов);
• зипразидон как дополнительное средство.
BAP [22] рекомендует следующий выбор первоначальной терапии эпизода мании или смешанного эпизода.
1. Монотерапия (в скобках уровень доказательности):
• АП, литий и вальпроаты обладают антиманиакальным свойством (I или II);
• выбор терапии зависит от клинического контекста и, там где это возможно, от предпочтений пациента;
• типичные АП (I поколение) широко используются при купировании психомоторного возбуждения; дозы, вызывающие экстрапирамидную симптоматику, не рекомендуются к применению (I);
• атипичные АП (II поколение) в меньшей степени связаны с возникновением экстрапирамидной симптоматики (I), что особенно важно для больных БПР, которые подвержены наибольшему риску двигательных побочных явлений, включая позднюю дискинезию (III);
• атипичные АП (арипипразол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипразидон) эффективны в монотерапии мании по результатам контролируемых плацебо исследований (I).
2. Выбор первоначальной терапии эпизода мании или смешанного эпизода: комбинированная терапия (в скобках уровень доказательности):
• комбинация атипичного АП со стабилизатором другого класса повышает терапевтическую реакцию;
• комбинация лития или вальпроатов со следующими средствами более эффективна, чем стабилизатор в монотерапии (I):
– арипипразол;
– галоперидол;
– оланзапин;
– кветиапин;
– рисперидон;
– зипразидон.
3. Выбор препарата при продолжительной терапии для предотвращения последующего эпизода БПР предполагает рассмотрение монотерапии литием как первоначальной опции. Монотерапия литием более эффективна в предотвращении эпизодов мании (I); продолжительное поддерживающее лечение, в частности литием, существенно снижает риск суицидального поведения у больных БПР (I).
При неэффективности или непереносимости лития необходимо переходить к следующему:
• арипипразол предотвращает эпизоды мании (I).
• карбамазепин менее эффективен, чем литий (I); следует быть внимательным в плане лекарственного взаимодействия при назначении карбамазепина;
• ламотриджин предотвращает в большей степени эпизоды депрессии (I);
• оланзапин предотвращает в большей степени эпизоды мании (I);
• кветиапин предотвращает как эпизоды мании, так и депрессии (I);
• вальпроаты, вероятно, предотвращают эпизоды мании и депрессии (I).
Литература
1. Swann A.C. What is bipolar disorder? // Am J Psychiatry. – 2006. – 163. – Р. 177179.
2. Perlis R.H., Ostacher M.J., Patel J.K., Marangell L.B., Zhang H., Wisniewski S.R., Ketter T.A., Miklowitz D.J., Otto M.W., Gyulai L., ReillyHarrington N.A., Nierenberg A.A., Sachs G.S., Thase M.E. Predictors of recurrencein bipolar disorder: primary outcomes from the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEPBD) // Am J Psychiatry. – 2006. – 163. – Р. 217224.
3. Calabrese J.R., Kimmel S.E., Woyshville M.J. et al. Clozapine for treatmentrefractory mania // Am J Psychiatry. – 1996. – 153 (6). – Р. 759764.
4. Hirschfeld R.M., Keck P.E. Jr, Kramer M. et al. Rapid antimanic effect of risperidone monotherapy: a 3week multicenter, doubleblind, placebocontrolled trial // Am J Psychiatry. – 2004. – 161 (6). – Р. 10571065.
5. Tohen M., Jacobs T.G., Grundy S.L. et al. Efficacy of olanzapine in acute bipolar mania: a doubleblind, placebocontrolled study. The Olanzipine HGGW Study Group // Arch Gen Psychiatry. – 2000. – 57 (9). – Р. 841849.
6. Tohen M., Baker R.W., Altshuler L.L. et al. Olanzapine versus divalproex in the treatment of acute mania // Am J Psychiatry. – 2002. – 159 (6). – Р. 10111017.
7. Tohen M., Calabrese J.R., Sachs G.S. et al. Randomized, placebocontrolled trial of olanzapine as maintenance therapy in patients with bipolar I disorder responding to acute treatment with olanzapine // Am J Psychiatry. – 2006. – 163 (2). – Р. 247256.
8. Tohen M., Vieta E., Calabrese J. et al. Efficacy of olanzapine and olanzapinefluoxetine combination in the treatment of bipolar I depression // Arch Gen Psychiatry. – 2003. – 60 (11). –Р. 10791088.
9. Vieta E., Mullen J., Brecher M. et al. Quetiapine monotherapy for mania associated with bipolar disorder: combined analysis of two international, doubleblind, randomised, placebocontrolled studies // Curr Med Res Opin. – 2005. – 21 (6). – Р. 923934.
10. Thase M.E., Macfadden W., Weisler R.H. et al. Efficacy of quetiapine monotherapy in bipolar I and II depression: a doubleblind, placebocontrolled study (the BOLDER II study) // J Clin Psychopharmacol. – 2006. – 26 (6). – Р. 600609.
11. Young A.H., McElroy S.L., Bauer M. et al. A doubleblind, placebocontrolled study of quetiapine and lithium monotherapy in adults in the acute phase of bipolar depression (EMBOLDEN I) // J Clin Psychiatry. – 2010. – 71 (2). – Р. 150162.
12. A.C. Altamura, E. Mundo, B. Dell’Osso, G. Tacchini, M. Buoli, J.R. Calabrese. Quetiapine and classical mood stabilizers in the longterm treatment of Bipolar Disorder: A 4year followup naturalistic study // Journal of Affective Disorders. – 2008. – 110. – Р. 135141.
13. Goldstein J.M., Christoph G., Grimm S., Liu J.W., Widzowski D., Brecher M. Unique Mechanism of Action for the Antidepressant Properties of the Atypical Antipyshcotic Quetiapine. Presented at the 160th Annual Meeting of the American Psychiatric Association, San Diego, California. – 2007, May 1924.
14. Mundo E., Cattaneo E., Zanoni S., Altamura A.C. The use of atypical antipsychotics beyond psychoses: efficacy of quetiapine in bipolar disorder // Neuropsychiatric Disease and Treatment. – 2006. – 2. – Р. 139148.
15. Potkin S.G., Keck P.E. Jr, Segal S. et al. Ziprasidone in acute bipolar mania: a 21day randomized, doubleblind, placebocontrolled replication trial // J Clin Psychopharmacol. – 2005. – 25 (4). – Р. 301310.
16. Potkin S.G., Saha A.R., Kujawa M.J. et al. Aripiprazole, an antipsychotic with a novel mechanism of action, and risperidone vs placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder // Arch Gen Psychiatry. – 2003. – 60 (7). – Р. 681690.
17. Keck P.E. Jr, Calabrese J.R., McIntyre R.S. et al. Aripiprazole monotherapy for maintenance therapy in bipolar I disorder: a 100week, doubleblind study versus placebo // J Clin Psychiatry. – 2007. – 68 (10). – Р. 14801491.
18. Thase M.E., Jonas A., Khan A. et al. Aripiprazole monotherapy in nonpsychotic bipolar I depression: results of 2 randomized, placebocontrolled studies // J Clin Psychopharmacol. – 2008. – 28 (1). – Р. 1320.
19. Derry S., Moore R.A. Atypical antipsychotics in bipolar disorder: systematic review of randomised trials // BMC Psychiatry. – 2007. – Р. 740.
20. H. Grunze, E. Vieta, G.M. Goodwin, C. Bowden, R.W. Licht, H.J. Muller, S. Kasper. The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar Disorders: Update 2009 on the Treatment of Acute Mania // World J Biol Psychiatry. – 2009. – 10. – Р. 85116.
21. Yatham L.N. et al. // Bipolar Disord. – 2009. – 11. – Р. 225255.
22. Goodwin G. et al. // Journal of Psychopharmacology. – 2009. – 23. – Р. 346388.
/thumbs/widget_no2010_8-27_3bb20cdc1c441d9148384b59b6ee44ad.jpg)
/thumbs/widget_no2010_7-26_faae3116d45c492222300c94a57c1098.jpg)
/thumbs/widget_no2010_6-25_33e23821c0a971c3d1e6fff455d81e98.jpg)
/thumbs/widget_no2010_5-24_adcffa97822b970874e697f370624d8c.jpg)
/thumbs/widget_no2010_4-23_1a1c4469fc1e679d65d2fa1121f64e36.jpg)
/thumbs/widget_no2010_3-22_ac4bec41eaea0d24d2cdf2358078b028.jpg)
/thumbs/widget_no2010_2-21_26a67a3843e3b3c9462fb5df2f48e1f1.jpg)
/thumbs/widget_no2010_1-20_c225e73586ff1de7e45ba870654495e0.jpg)
/thumbs/widget_nn24_10-155_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_9-154_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
