Разделы:
Обзор
Моторні та немоторні прояви хвороби Паркінсона: патогенез та напрямки корекції<br> За матеріалами II Міжнародного конгресу з хвороби Паркінсона (Глазго, Шотландія, 2010)
Серед чисельних світових наукових неврологічних форумів Міжнародний конгрес з хвороби Паркінсона займає особливу позицію: він орієнтований переважно на практичні аспекти ведення хворих. Більше того, він призначений не лише для професіоналів, але і для хворих та осіб, що за ними наглядають. Недарма майже половина учасників II Міжнародного конгресу з хвороби Паркінсона були саме пацієнти та їх родичі, і абсолютна більшість виставкових площ була зайнята інформаційним ресурсом для хворих – тренінгові (в ігровій манері) системи, стенди різноманітних товариств пацієнтів із хворобою Паркінсона (ХП), служб соціальної, психологічної підтримки тощо. У світі цілком природним вважається, що кінцевий результат лікування однаковою мірою залежить як від лікаря (і досягнень сучасної медицини), фахового середнього медичного персоналу, так і від хворого та його оточення: розуміння суті захворювання та проблем, які воно породжує, перспектив лікування і можливих його ускладнень, ризиків та переваг того чи іншого підходу.
Спеціальної уваги було приділено питанням самодіагностики – здатності пацієнтів (та їх близького оточення) моніторувати перебіг патології та різні аспекти лікування: особливості ХП полягають у розвитку з часом специфічних ускладнень терапії – не пов’язаних із непереносимістю чи токсичним ефектом, а таких, що зумовлюють необхідність тонкої корекції схем лікування, послідовного введення нових препаратів тощо. Рання діагностика (та самодіагностика) виникнення нових в структурі клінічного патерну феноменів є запорукою збереження достойної якості життя пацієнтів.
Різні аспекти перебігу ХП та лікування, в тому числі і його ускладнення, обговорювалися на симпозіумах та загальних засіданнях конгресу. Спробуємо ж висвітлити деякі сучасні аспекти ускладнень протипаркінсонічної терапії та напрямки протидії негативним явищам, що розвиваються на її тлі.
Загалом, існує узгоджена думка про те, що перебіг ХП можна поділити на два великих періоди – неускладнений та ускладнений. Такий поділ виник у зв’язку із довгостроковими ефектами замісної терапії, передусім – леводопної. Перший з них, неускладнений, ще називають «медовим місяцем» терапії, коли ефекти призначеної леводопи є тривалими і практично не залежать від кількості прийомів препарату (2/3/4). Тривалість його різна у окремих хворих (від півроку до 45) і залежить від низки факторів: коли ініційована така терапія (на початку проявів ХП чи на стадії тривалих, розвинених симптомів), наскільки вона була агресивною (добова доза препарату), вік хворих на початку лікування тощо.
Протягом початкової стадії лікування ХП клінічний ефект однократної дози леводопи є стабільним та довготривалим (більше 4 годин), хоча фармакокінетика препарату доволі коротка: термін напівжиття леводопи у плазмі коливається від 60 до 90 хвилин [1]. Але успіх терапії часто підтримується незважаючи на те, що пацієнт може пропустити однудві послідовних дози. До речі, цей факт призводить до негативного наслідку: комплаєнс, схильність пацієнта суворо дотримуватися рекомендацій, наданих лікарем, знижується, і хворий починає вільно поводитись із прийомом препарату, створюючи умови для асинхронного втручання у кінетику та динаміку медіаторної передачі.
Поступово довготривалий ефект леводопи виснажується і наступає фаза, яка характеризується залежністю хворого від прийому чергової дози. Ця стадія позначається як «моторні флуктуації», і першим з’являється феномен «виснаження», «кінця дози» (wearingoff). Скорочення терміну ефективної дії препарату щодо рухових проявів ХП, насамперед, скутості, уповільнення рухів та ходи (менш ніж 4 години), змушує пацієнта змінювати режим прийому або (часто самостійно!) підвищувати однократну дозу. З часом скорочення дії леводопи прогресивно збільшується, вона доволі швидко набуває розмірів фармакокінетики препарату – 6090 хвилин, хоча сама залишається незмінною. Таким чином, виникає залежність дії препарату від поточної концентрації його в плазмі крові (короткотривалий ефект), і пацієнт починає відчувати більш жорсткі коливання свого стану, в тому числі і непередбачуваний, непрогнозований феномен «включення/виключення» («on – off»). Наступним кроком є поява ефектів «слабкості» чергової дози, відстрочене в часі «включення» та «невключення» дози взагалі.
Феноменологія моторних флуктуацій не обмежується лише ними самими. Немоторні прояви хвороби, які, як відомо, частково можуть навіть випереджати у часі появу рухового дефіциту (брадикінетичні симптоми та тремтіння) і в пізніх, розвинутих стадіях захворювання стають навіть важчим тягарем стосовно загальної оцінки якості життя хворих [2], не є загалом перманентними, а можуть бути промінуючими пароксизмальними феноменами, що позначають періоди добових флуктуацій яскравіше, ніж власне моторні.
| Моторні ускладнення леводопної терапії Моторні флуктуації Феномен виснаження Нічна акінезія Ранкова акінезія Непередбачувані моторні флуктуації («включення/виключення») Слабкість дози, відстрочений ефект, «невключення» Дискінезії Дискінезія піку дози Двофазна дискінезія Дистонія періоду «виключення» Фокальна дистонія після прокидання вранці |
Як правило, немоторні короткочасні симптоми виникають або різко погіршуються під час фази «виснаження» чи «виключення» і зменшуються чи зникають при «включенні» чергової леводопної дози. Але можуть і тривати дещо довше, перекриваючи нове моторне «включення» або взагалі виникають безсистемно, з неможливістю формально «прив’язати» їх до добових флуктуацій в прямому розумінні цього терміну. Але їх окремий аналіз, з фіксацією повторності, стереотипності та фазності проявів, може висвітлити їх справжню природу. Слід пам’ятати, що будьяка скарга особи із ХП, особливо, якщо вона з’являється впродовж розвитку патології та впродовж хронічного специфічного лікування, має бути розглянута, насамперед, в контексті основного захворювання та можливих ускладнень терапії, і лише потім – як вірогідний прояв коморбідного розладу.
| Немоторні прояви ХП, що можуть проявлятись у вигляді щоденних флуктуацій Біль Утруднення, уповільнення мислення Тривога/панічні атаки Депресія Галюцинації/психоз Насильний крик, стогін або плач Гіпер/гіповентиляція Гіпергідроз/температурні стрибки Сомноленція (оглушеність) Синдром неспокійних ніг/акатизія Відрижка/дисфагія/закрепи/імперативні поклики на дефекацію Труднощі з сечовипусканням Коливання артеріального тиску |
До суб’єктивних симптомів, що фазно виникають протягом дня та ночі і мають флуктуючий малюнок, можна віднести «енергетичні» (слабкість, втома, відчуття психічної спустошеності), когнітоперцептивні (затуманення зору, зниження швидкості мислення, втрата концентрації) та емоційні зміни (соціальне відсторонення, депресивні ідеї, тривога/паніка) [2].
Четвертою групою немоторних флуктуацій, що звичайно маніфестують у фазі «виключення», є автономні: атаки гіперсалівації, вазомоторної активності («приливи», почервоніння шкіри тощо), артеріальної кризової гіпертензії, імперативних покликів на сечовипускання, колік у животі та інспіраторного стридору. Навіть їх простий перелік демонструє, наскільки складно інколи диференціювати походження таких симптомів, інтерпретувати їх у рамках ускладненої стадії ХП. Але це необхідно з огляду на уникнення невиправданої поліпрагмазії – замість численних препаратів, орієнтованих на симптом, слід на перше місце поставити стратегію оптимізації леводопної терапії залежно від структури виявлених феноменів, стадії захворювання, віку тощо.
Важливо, що немоторні симптоми, які з’являються у певний період вже тривалої леводопної терапії, можуть бути ознакою початку «виснаження», до того як пацієнт усвідомить свою залежність від чергової дози. Найчастіше це – больові феномени. Специфіка їх полягає в тому, що вони не є постійними протягом дня, або ж їхня інтенсивність чітко залежить від фази дії препарату. Навіть банальний з точки зору загальної неврологічної практики біль у поперековій ділянці (біль внизу спини, який більшість неврологів з легкістю відносить до наслідків «остеохондрозу хребта») в осіб із ХП очевидно демонструє добові коливання. І тут біль, що парадоксально збільшується вночі чи на ранок, зменшується чи зникає на 35 годин у першій половині дня і нагадує про себе ввечері, слід розглядати у рамках концепції добових коливань ефективності протипаркінсонічної терапії. Як правило, біль є за походженням дистонічним – за рахунок асиметричного охоплення постуральних м’язів брадикінетичними та ригідними механізмами. А леводопа відіграє у таких випадках «протибольову» роль.
Динаміка розвитку моторних, як і немоторних, флуктуацій є поступовою, і за першими феноменами «виснаження» з’являються інші – зростає глибина стану «виключення» і збільшується його тривалість між послідовними прийомами чергових доз, скорочується період, який пацієнт кваліфікує як «включення». До речі, якість такого періоду у більшості хворих із часом парадоксально зростає: порівняно з початковою стадією лікування та ж сама доза препарату дає значно яскравіший ефект, краще знімає наявні симптоми (але ж і на коротший час!). Найбільш неприємні флуктуації, які стають непередбачуваними, – феномени відстроченого «включення» або «невключення» чергової дози взагалі. До того ж, можуть з’являтись раптові, миттєві «виключення», за кілька хвилин, а не поступові, які провокуються часто емоційним чи фізичним навантаженням, зміною діяльності тощо. Вони значною мірою погіршують загальну якість життя пацієнтів, роблять неможливим його планування, прив’язують до сторонньої допомоги та сприяють розвитку тривоги та депресії.
Одночасно з появою моторних флуктуацій, описаних вище, з’являються і дискінезії, хоча в більшості випадків вони помічаються пацієнтом та лікарем значно пізніше. Таке пізнє розпізнавання симптомів пов’язане із тим, що на ранніх стадіях вони є м’якими та неінвалідизуючими, переважно проявляються на піку рухової активності (фаза «включення») і порівняно з акінетичними станами вважаються другорядними. У лікаря ж не вистачає уваги та часу, щоб зафіксувати ці феномени, він не може собі дозволити спостерігати пацієнта тривалий період, оцінити усі сторони поведінки хворого, його рухів, порівнюючи дві фази дії чергової дози леводопи. Тож проблема виникає вже тоді, коли дискінезії стають очевидними, порушують якість життя пацієнта навіть у момент найкращої дії препарату або супроводжуються больовими та сенсорними відчуттями. Часто це означає втрату часу для оптимальної корекції лікування.
Клінічний факт паралельного розвитку моторних коливань та дискінезій має важливе значення для розуміння спільних природи ускладнень і механізму, що лежить у їх основі. Те, що дискінезії мають доволі широкий спектр проявів, не робить їх відмінними за механізмами розвитку. Просто в їхньому патоморфозі теж прослідковується певна динаміка. Як правило, першими з’являються дискінезії піку дози, монофазні, прив’язані до найвищої концентрації препарату в плазмі крові та його найкращої дії. З часом вони розтягуються у тривалості і перекривають навіть періоди «виключення», що робить термін «інтердозова дискінезія» більш прийнятним [3]. Звичайна клінічна презентація – хореїформні насильні рухи різної амплітуди в кінцівках та тулубі, шийних м’язах, часто асиметричні, вони переважають у тій половині тіла, з якої почалося захворювання взагалі. Діапазон проявів широкий – від легкого рухового неспокою у певній ділянці кінцівки до рухової бурі, яка може призвести до нестабільності та падінь, заважає хворому ходити та робити будьщо, не зважаючи на формально різке зниження скутості та брадикінезії.
На відміну від дискінезій піку дози, двофазні дискінезії виникають в момент переходу у фазу «включення» та фазу «виключення», але залишають вільним час безпосередньо найкращого ефекту препарату. Тому вони і описуються формулою «дискінезія – покращання – дискінезія», яку лікар може встановити спільними зусиллями із пацієнтом. Такі дискінезії мають тенденцію до стереотипності, ритмічності та асиметрії і переважно проявляються в нижніх кінцівках. Крім того, вони можуть асоціюватися з проявами паркінсонізму («виключення») в інших частинах тіла. Часто вони включають дистонічні елементи (нерідко болючі). Двофазні дискінезії пов’язані з відносно невеликими однократними дозами леводопи і можуть покращуватися зі збільшенням дози, на відміну від дискінезій піку дозування, які при цьому погіршуються і потребують зменшення однократної дози лікарських засобів.
Дещо особливими є дистонічні прояви. Вони більш характерні для пацієнтів із молодшим віком початку захворювання – принаймні, до 50 років. Дистонії фокального типу (стопа, кисть) практично завжди можна знайти у клінічній картині молодих хворих (початок до 40 років), ще до включення будьякої терапії, до стадії лікування леводопою. Але з введенням леводопного лікування швидко розвиваються больові дистонії, переважно в ногах (чи одній, маніфестній нозі), і найчастіше вони присутні в ранковий період, після прокидання. Такі дистонії тривають від кількох хвилин до години, не даючи змоги інколи навіть підвестися з ліжка.
Дистонія кінця дози, періоду «виключення», – наслідок надто низької концентрації леводопи у плазмі. Вона охоплює також переважно ноги, дистальний їх відділ і може повторюватися протягом дня кілька разів, при тому проявляти себе і дещо хаотично, порушуючи очікувану закономірність.
Механізми розвитку моторних ускладнень
Розуміння механізмів, які лежать в основі розвитку описаних вище ускладнень, є необхідним для вироблення не тільки стратегій попередження чи віддалення у часі їх виникнення, але й обгрунтованих підходів до корекції поточних схем лікування. Звіт сучасних уявлень про згадані механізми був стисло викладений у колективному огляді провідних спеціалістів під редакцією C.W. Olanow, M.B. Stern та K. Sethi (2009) [4]. В основному вони випливають з класичної моделі функціонування базальних гангліїв, яка передбачає існування двох шляхів комунікації смугастого тіла (стріатуму) та блідої кулі з ретикулярною частиною чорної речовини: прямого та непрямого стріопалідарних шляхів. Нервові клітини прямого шляху гальмують, а непрямого – збуджують вихідні нейрони базальних гангліїв, і таким чином відбувається модуляція впливу базальних гангліїв на таламокортикальні та стовбурові моторні регіони. Дофамін виконує подвійну функцію щодо середніх веретеноподібних стріарних нейронів: активує D1рецептори нейронів прямого шляху і гальмує D2рецептори нейронів, які беруть участь у непрямому шляху.
Класична модель передбачає, що паркінсонівські моторні ознаки пов’язані з підвищенням частоти розрядів вихідних нейронів базальних гангліїв, тоді як викликані леводопою дискінезії асоціюються зі зниженням частоти розрядів цих нейронів. У ситуації паркінсонізму при зниженні концентрації дофаміну виникає ослаблення непрямого стріопалідарного шляху передачі (через субталамічне ядро) і значно зростає тонус прямого стріопалідарного шляху. Це призводить до різкого підвищення частоти розрядів у внутрішньому сегменті блідої кулі та нейронах ретикулярної частини чорної речовини і, як наслідок, – розвиваються гіперінгібіція зорового горба, гальмування кіркових моторних зон, що демонструє відомі симптоми брадикінезії. Ця модель не зовсім пояснює ефекти палідотомії: хоча ексцес дофаміну в стріатумі дійсно знижує частоту спалахів нейронів внутрішньої блідої кулі, це співпадає з початком дискінезії і, таким чином, палідотомія має асоціюватися з появою чи підсиленням дискінезій, насправді вона їх зменшує чи припиняє. Більш сучасні схеми співвідношень між компонентами базальних гангліїв, які базуються на припущенні чисельних кілець зворотного та прямого контролю між елементами (повернення до первісних ідей Cooper, 1960), краще пояснюють цей парадокс, але головна проблема гуртується все ж навколо фармакокінетики та фармакодинаміки леводопи та дофаміну.
Декілька факторів беруться до уваги у спробі пояснити механізми ускладнень терапії. Здається, що кодування інформації в ділянці базальних гангліїв може бути складнішим, ніж просто частота спалахів нейронної активності. Значення можуть мати наявність пауз між серіями, синхронізацію та лінійний чи, навпаки, нелінійний характер активності. Тому порушення цих тонких механізмів в умовах патології може створювати підгрунтя для клінічних проявів ускладнень. Також передбачається, що з розвитком хвороби знижуються можливості зберігання дофаміну через втрату кінцевих терміналів в стріатумі. Але ця гіпотеза не зовсім пояснює ситуації (передусім, тваринні моделі), коли при збереженні кількості стріарних терміналів в умовах звичайного періодичного вживання леводопи все таки розвиваються типові ускладнення. Отже, має бути певний післясинаптичний компонент у генезі їх появи.
На сьогодні все більше доказів набуває гіпотеза «пульсативної стимуляції» дофамінових рецепторів. У нормальних умовах рівень дофаміну в стріатумі доволі постійний, а в умовах паркінсонізму він різко змінюється залежно від фармакокінетики леводопи (відомо, що препарат має дуже короткий період півжиття – 6090 хвилин). Саме цей фактор, як вважає більшість дослідників, є головним чинником розвитку моторних флуктуацій та дискінезій. Справа в тому, що під впливом пульсативної стимуляції відбуваються закономірні та значні зміни (власне адаптивні, пластичні) у післясинаптичних нейронах, з експресією певних генів та транслокацією рецепторів із синаптичної частини мембрани в екстрасинаптичну. Ці зміни були нещодавно знайдені та підтверджені в мозку хворих із дискінезіями, та було продемонстровано, що маніпуляції з положенням фрагменту рецептора NMDA (NR2Bсубодиниця) в стріатумі мишейпіщанок може або індукувати, або припиняти експериментальні дискінезії [5]. Власне на тлі пульсативної стимуляції стає важливим фактор стадії захворювання: при розвинутій хворобі залишки дофамінових терміналів не в змозі (через зниження здатності до зберігання дофаміну) далі слугувати «буфером» значним перепадам викиду медіатору.
Найбільш важливим підтвердженням дієздатності гіпотези «пульсативної стимуляції» є клінічні спостереження. Перехід, наприклад, до стійкої манери введення тої ж леводопи (постійна інфузія в дванадцятипалу кишку гелю з леводопою) приводить до зникнення флуктуацій та дискінезій. Те ж відбувається на тлі постійного введення апоморфіну (хоча ці підходи є технічно непростими та дорогими). Також відомо, що прямі агоністи дофамінових рецепторів, що мають значно довшу порівняно з леводопою фармакокінетику, мають і відповідно менший ризик розвитку подібних ускладнень. Понад усе «пульсативна» гіпотеза не лише вдало пояснює розвиток моторних флуктуацій обох напрямків (феномени виснаження та дискінезії), але й дозволяє формувати обгрунтовані і зрозумілі стратегії попередження та лікування ускладнень.
Терапевтичні стратегії
Першим питанням, яке має стояти перед лікарем у разі виникнення моторних флуктуацій, є оптимізація леводопної терапії (припускаємо, що пацієнти знаходяться на монотерапії, яка до певного етапу задовольняла їх). Спробуємо викласти певні правила, які достатньо відпрацьовані у світовій практиці ведення подібної категорії хворих.
Оптимізація леводопної терапії означає, насамперед, спробу збільшити фармакокінетичний профіль препарату, тобто час перебування його у плазмі після прийняття однократної дози. На початкових етапах появи феномену «виснаження» у хворих із помірними проявами хвороби допомагає підвищення частоти прийомів препарату, принаймні до чотирьох на добу. Практично це означає одночасне збільшення добової дози (наприклад, пів таблетки чотири рази замість трьох), що реально прискорює маніфестацію дискінезій. Якщо механічно слідувати такій стратегії (надалі збільшуючи кількість прийомів та сумарну дозу), доволі скоро ускладнення набудуть комплексного характеру, і можливості для терапевтичного маневру різко звузяться.
Кращим рішенням буде введення до стандартної комбінації леводопа/карбідопа ще одного блокатора ферментів деградації леводопи – ентакапону або інгібітора МАОВ. У першому випадку це – заміна стандартного формулювання леводопи на препарат сталево (вміст леводопи у таблетці 50, 100, 150 та 200 мг) або ж додавання його на кожний з 34 прийомів (зі зменшенням відповідно дози стандартної терапії, щоб зберегти рівень, потрібний пацієнту). Збільшення часу напівжиття леводопи у плазмі дозволяє стабілізувати стан і забезпечити стабільний клінічний ефект. Одним із варіантів є призначення сталево у додатковій однократній дозі (150 або 200 мг леводопи) на ніч у тих випадках, коли проблеми погіршення рухових функцій виникають переважно у нічний час. Переваги сталево на початкових стадіях появи моторних флуктуацій настільки очевидні, що це привело до перегляду показань до призначення препарату: його доцільно призначати і на неускладненій стадії перебігу ХП, з превентивною метою. Така тактика є виправданою з точки зору збереження високої якості життя.
При виборі певної стратегії дуже важливо розуміти, чому вона спрацьовує, і коли очікуваний ефект слід оцінювати. Леводопа, яку рутинно призначають у комбінації з блокаторами дофадекарбоксилази (карбідопа або бенсеразид, для попередження її периферичного метаболізму та накопичення дофаміну в тілі, а не в мозку), перетворюється далі в інертний метаболіт 3Ометілдопу (3ОМД), і цей процес відбувається під впливом іншого ферменту – катехолОметилтрансферази (КОМТ). Якщо ж додати до звичайного лікування інгібітор КОМТ, це приведе до значного подовження часу напівжиття леводопи у плазмі (з 90 хвилин до майже 3 годин). Другий аспект: коли значна частка леводопи метаболізується в 3Ометілдопу на периферії, то останній метаболіт (абсолютно інертний для цілей лікування) ще й конкурує з леводопою, що залишається, за доступ до мозку. Тому додавання блокатора КОМТ (периферичного, як ентакапон) збільшує ефективність метаболізму леводопи приблизно на 35%.
Важливо, що перехід до комбінації леводопа/карбідопа/ентакапон (сталево) не тільки створює умови більш постійної дофамінової стимуляції (середнє зменшення часу «виключення» сягає 2,5 години на добу, а періоди доброго моторного функціонування – «включення» – збільшуються на 1525%), але з часом має тенденцію до зменшення добової дози леводопи (на 1640%). Саме в тому і полягає стратегічний виграш щодо загального зменшення ризику дискінезій при грамотному призначенні препарату. Тобто важливо не лише призначити замість рутинного формулювання комбінації леводопа/карбідопа відповідну дозу сталево, але й продовжувати протягом 13 місяців поступову корекцію вживаної дози. Оцінка досягнутого результату може відбутись саме в цей період, але ж ніяк не протягом 12 тижнів.
Ця теза має непересічне значення, тому що ризики розвитку дискінезій прямо залежать від рівня та агресивності (як і тривалості) леводопної терапії. І поява чи підсилення їх при призначенні сталево означають неадекватність добової дози леводопи в нових умовах. Надзвичайно важливим з точки зору гіпотези «пульсативної стимуляції» і адаптивних змін у стріатумі, що виникають внаслідок того, є показник часу: тривале вживання сталево в адекватних і регульованих дозах дає найкращий результат відносно збалансованості ефекту: скорочення часу «виключення», подовження часу «включення» та зниження ризику дискінезій (особливо тих, що інвалідизують, втручаються у якість повсякденного життя хворого).
Такої ж спрямованості ефекту можливо досягти за допомогою призначення селективних інгібіторів МАОВ (селегіліну чи расаджиліну), препаратів, що блокують ще один з ферментів деградації дофаміну та сприяють його накопиченню у синаптичних щілинах. На початкових, неускладнених, стадіях ХП ці препарати призначають у вигляді монотерапії, з огляду на вірогідний нейропротективний ефект, а на ускладнених – задля потенціації ефекту леводопної терапії. У порівняльних дослідженнях расаджиліну з додаванням ентакапону (проект LARGO) були досягнуті однакові результати у двох варіантах лікування щодо скорочення часу «виключення» та збільшення тривалості періодів «включення». Дуже цікаво, що расаджилін зменшував такий феномен, як раптові зупинки впродовж ходьби, відомі як «заморожування». Такий же ефект описаний і для селегіліну. Зважаючи на загалом добру переносимість препарату і помірний профіль побічних ефектів, можна вважати, що тактика покращання моторних флуктуацій за допомогою селегіліну (звичайна доза – 510 мг) є виправданою та доступною.
Третім стратегічним кроком в оптимізації дофамінової терапії є додавання до схеми лікування прямих агоністів дофамінових рецепторів. Перевагою цих препаратів є тривалість дофамінової стимуляції (6/8/12 годин) у поєднанні з ефектом, який можна порівнювати з леводопою. Низький ризик розвитку моторних флуктуацій з часом при ініціальному (на неускладненій стадії ХП) призначенні дофамінових агоністів зробив їх засобами вибору при початковому лікуванні. Таким чином, призначення леводопи можна відстрочити на певний термін, до моменту абсолютної необхідності, і, в узгодженості з «пульсативною» концепцією, забезпечити постійну стимуляцію дофамінових рецепторів.
При появі ж ускладнень на леводопній терапії додавання прямих агоністів рецепторів дозволяє швидко покращити ситуацію і привести пацієнта до стійкого ефекту. Загальне правило таке ж саме, як і при користуванні стратегією сталево: із введенням прямого агоніста слід поступово зменшувати добову дозу леводопи, щоб уникнути небажаної появи дискінезій. При такому підході ефекти мають бути позитивними та очевидними, і якість життя суттєво покращується. Найбільш вивченим і відпрацьованим за схемами прийому в світі (і в Україні) є праміпексол (мірапекс). Загальні рекомендації по його введенню у схему лікування доволі прості – поступовість титрації і досягнення збалансованої дози з леводопою (зростання дози праміпексолу та послідовне зменшення дози леводопи). Найчастіші помилки: недостатня для очевидного ефекту доза праміпексолу (починається з 1,5 мг/доб, у три прийоми) або неувага до корекції леводопи – поява чи зростання дискінезій можуть бути сприйняті як побічний ефект препарату і перекреслюють очевидні переваги, яких набуває пацієнт (збільшення часу стабільного ефекту терапії, мінімізації симптомів ХП тощо). Якщо ж взяти до уваги антидепресивну дію медикаменту та можливість зменшення апатії (симптому, що вкрай важко піддається корекції іншими засобами), можна вважати, що вказана комбінована терапія повинна стати, скоріше, правилом, ніж виключенням. Довгостроковий загальний ефект є абсолютно виправданим з точки зору, в тому числі, і фармакоекономіки.
Підводячи підсумки, наведемо ще декілька коротких правил до загальних стратегічних підходів, викладених вище.
Оскільки на пізніх, розвинених та ускладнених стадіях ХП ефекти терапії (передусім леводопної) значно залежать від концентрації препарату в плазмі, будьякі невеличкі зміни у фармакокінетиці можуть спричиняти драматичний клінічний ефект – «невключення» чергової дози чи відстрочене спрацювання. Найчастіша причина в тому, що амінокислоти їжі конкурують з леводопою за біодоступність до мозку. Тому загальною рекомендацією є приймати леводопу натще (за 1 годину до їжі) або через 11,5 години після. Також дієвим заходом при відстроченому включенні дії леводопи може бути додавання мотиліуму 23 рази на день, що пришвидшує пасаж вмісту шлунка (леводопа всмоктується в тонкому кишечнику!). Зниження до допустимого рівня білкової їжі в дієті та переважне вживання білку надвечір є рекомендованим. До речі, порція кави (кофеїн) прискорює всмоктування леводопи та початок її дії.
Дискінезії піку дози найкраще коригувати зменшенням однократної дози леводопи (слідуючи вказаним вище стратегіям щодо прийому сталево, праміпексолу та селегіліну). Дієвим може бути призначення амантадинів (амантин, неомідантан, PKMerz) в добовій дозі 200300 мг (до 400 мг в окремих випадках) у 23 прийоми (але не на ніч). Останнім часом випробуються левітірацетам (кеппра), короткі курси атипових нейролептиків (хоча і з ризиком погіршення самого паркінсонізму), а також, за неефективності цих засобів, – нейрохірургічне втручання.
Двофазні дискінезії, як вказувалось, за механізмами (невідомими достеменно) відрізняються від пікових. Більш за все вони пов’язані у часі з відносно низьким рівнем дофаміну (і леводопи в плазмі), аніж з високим, тому збільшення дози на прийом та скорочення часу між ними є більш виправданою тактикою. Нажаль, додавання вищерозглянутих препаратів загальної стратегії у більшості випадків може погіршити цей вид дискінезій. Слід також уникати пролонгованих форм виділення леводопи у таких випадках (в середньому рівень леводопи у плазмі є більш низьким).
Дистонії (часто больові), переважно в нижніх кінцівках, можуть бути або компонентом двофазної дискінезії (періоду виходу з дози, друга фаза), або проявлятись у вигляді дистонії ранніх годин після прокидання, що за механізмами робить їх близькими до двофазних рухових порушень. Найкраща стратегія для зменшення таких проявів – вживання довгодіючих формул леводопи на ніч, найбільший ефект мають комбінації леводопи, карбідопи та ентакапону (сталево в дозі 200 мг).
Загалом, моторні флуктуації в сучасній клініці ХП є закономірним і передбачуваним компонентом, на який можливо подіяти як стратегіями профілактики їх появи, так і ефективними стратегіями корекції. Це, безумовно, збільшує навантаження на лікаря (частота оглядів, щільність спостереження тощо), підвищує вартість лікування, але цілком виправдовує себе з точки зору результату і якості життя пацієнтів з хронічним прогресуючим захворюванням.
Литература
1. Nutt J.C. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of levodopa // Mov Disord. – 2008. – Vol. 23 (Suppl. 3). – S580S584.
2. Chaudhuri K., Tolosa E., Schapira A., Poewe W. (eds). Nonmotor symptoms of Parkinson’s disease // Oxford University Press, 2009. – 393 p.
3. Wolters E.Ch., van Laar T., Berendse H.W. (eds). Parkinsonism and related disorders. – Amsterdam: VU University Press, 2008. – 576 p.
4. Olanow C.W., Stern M.B., Sethi K. (eds). The Scientific and Clinical Basis for the Treatment of Parkinson’s disease // Neurology. – 2009. – Vol. 72 (Suppl. 4), № 21. – S1S136.
5. Gardoni F., Picconi B., Ghigliery V. et al. A critical interaction between NR2B and MAGUC in ldopainduced dyskinesia // J Neurosci. – 2006. – Vol. 26. – P. 29142922.
2 Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України, м. Харків;
3 Київська міська клінічна лікарня № 9;
4 Міська клінічна лікарня швидкої медичної допомоги, м. Львів;
5 Український державний НДІ медикосоціальних проблем інвалідності, м. Дніпропетровськ;
6 Обласна клінічна лікарня, м. Одеса;
7 Центр «Невропатолог», м. Одеса;
8 Дніпропетровська обласна лікарня імені І.І. Мечникова.
1 Вінницький національний університет імені Н.І. Пирогова;
2 Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України, м. Харків;
3 Київська міська клінічна лікарня № 9;
4 Міська клінічна лікарня швидкої медичної допомоги, м. Львів;
5 Український державний НДІ медикосоціальних проблем інвалідності, м. Дніпропетровськ;
6 Обласна клінічна лікарня, м. Одеса;
7 Центр «Невропатолог», м. Одеса;
8 Дніпропетровська обласна лікарня імені І.І. Мечникова.
/thumbs/widget_no2010_8-27_3bb20cdc1c441d9148384b59b6ee44ad.jpg)
/thumbs/widget_no2010_7-26_faae3116d45c492222300c94a57c1098.jpg)
/thumbs/widget_no2010_6-25_33e23821c0a971c3d1e6fff455d81e98.jpg)
/thumbs/widget_no2010_5-24_adcffa97822b970874e697f370624d8c.jpg)
/thumbs/widget_no2010_4-23_1a1c4469fc1e679d65d2fa1121f64e36.jpg)
/thumbs/widget_no2010_3-22_ac4bec41eaea0d24d2cdf2358078b028.jpg)
/thumbs/widget_no2010_2-21_26a67a3843e3b3c9462fb5df2f48e1f1.jpg)
/thumbs/widget_no2010_1-20_c225e73586ff1de7e45ba870654495e0.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
