Разделы:
Лекция
Современные принципы фармакотерапии эпилепсии
Главная цель противоэпилептического лечения – повышение качества жизни больных путем полного контроля эпилептических припадков, а также коррекция связанных с ними психических и физических нарушений при отсутствии клинически значимых побочных эффектов терапии. При отсутствии возможности полного контроля припадков по различным причинам следует направить усилия на снижение их частоты и достижение максимально возможного улучшения качества жизни.
Контроль эпилептических припадков – наиболее важная задача терапии, но далеко не единственная. Должны быть учтены неврологические, психиатрические, психологические и социальные аспекты заболевания. Пациента и его родственников необходимо информировать о сущности заболевания, прогнозе, особенностях и рисках всех видов лечения, включая хирургическое, факторах, влияющих на течение болезни и эффективность терапии. Необходимо держать в центре внимания социальные аспекты, проблемы брака и деторождения, вопросы трудоустройства.
Взгляд на эпилепсию как на неизлечимое заболевание был опровергнут современными эпидемиологическими исследованиями, которые свидетельствуют, что:
• около 70% пациентов через 5 лет адекватного лечения не имеют эпилептических припадков;
• у 20% больных наступает длительная ремиссия (25 лет);
• до 2030% больных страдают эпилепсией всю жизнь.
Существует большое количество факторов, влияющих на прогноз заболевания: форма эпилепсии, тип приступов, этиология заболевания, раннее начало лечения и др. Одними из прогностически значимых факторов считаются длительность заболевания и количество припадков до начала терапии. Раннее начало лечения и быстрое достижение медикаментозной ремиссии являются предиктором дальнейшего благоприятного прогноза течения заболевания. Раннее начало лечения (после первого припадка) оправдано, так как риск повторения припадка составляет до 80%, и наиболее высока его вероятность в первые 6 месяцев. Еще более века назад Gowers высказал мысль о том, что «…эффект судорог на нервные центры таков, что облегчает возникновение следующих (судорог), усиливая предрасположенность к возбуждению». С тех пор фундаментальные исследования в эпилептологии подтвердили это положение. По мнению ряда исследователей, раннее начало противоэпилептического лечения снижает риск повторения припадков в 2,8 раза.
На современном этапе применяют несколько методов лечения эпилепсии, такие как:
• противоэпилептическая фармакотерапия;
• стимуляция n. vagus;
• хирургическое лечение;
• кетогенная диета и другие виды альтернативного (нефармакологического) лечения;
• аддитивная терапия (дополнительная).
Основной метод лечения эпилепсии – фармакотерапия специфическими противоэпилептическими препаратами (ПЭП).
Фармакологическое лечение эпилепсии с XIX в. и до настоящего времени является основным и наиболее эффективным методом борьбы с этим недугом. История развития ПЭП начинается с 11 мая 1857 г., когда C. Locock в публикации журнала The Lancet описал применение бромида натрия для лечения «истерической эпилепсии» у 15 женщин. В 1868 г. T. Clouston представил отчет об исследовании дозозависимой токсичности препарата. В течение последующих 50 лет бромид натрия был практически единственным ПЭП, и только в 1912 г. A. Hautmann провел испытания антиконвульсивных свойств фенобарбитала. Более чем через 20 лет на экспериментальной модели были обоснованы противоэпилептические свойства фенитоина. В конце XX века в практику эпилептологов введены примидон, этосуксимид, карбамазепин, вальпроевая кислота, бензодиазепины. Последние два десятилетия отличаются лавинообразным ростом разработок и внедрений новых ПЭП, количество которых в несколько раз превышает фармакологический арсенал прошедших двух столетий. В большинстве европейских стран и США лицензированы вигабатрин, зонизамид, окскарбазепин, ламотриджин, фелбамат, габапентин, топирамат, тиагабин, леветирацетам, прегабалин. На стадии клинических исследований находятся лакозамид, карисбамат, ретигабин и бриварацетам. Продолжается изучение патофизиологических механизмов эпилептогенеза. Однако, несмотря на значительные достижения современной эпилептологии, лишь у 2/3 больных эпилепсией медикаментозное лечение достаточно эффективно.
Медикаментозное лечение эпилепсии назначается только при уверенном диагнозе «эпилепсия». Согласно требованиям Международной противоэпилептической лиги (2005), этот диагноз ставится при развитии, как минимум, одного эпиприпадка. По данным J. Engel (2001), около 25% больных, годами получающих противоэпилептическое лечение, страдают неэпилептическими припадками. Любое медикаментозное лечение сопровождается развитием нежелательных реакций, которые могут проявляться как легким недомоганием, так и угрожающими жизни состояниями. Современные ПЭП при правильном назначении и применении адекватных дозировок обладают минимальной токсичностью, однако необходимо учитывать, что все антиконвульсанты потенциально токсичны, вызывают дозозависимые побочные эффекты и тяжелые идиосинкразические реакции. Совершенно недопустимо превентивное лечение эпилепсии, основывающееся только на данных анамнеза (черепномозговая травма, нейроинфекция, фебрильные судороги в анамнезе и др.), инструментальных исследований (наличие морфологического дефекта по результатам нейровизуализации, эпилептиформная активность на электроэнцефалограмме [ЭЭГ]), а также применение ПЭП короткими курсами или в заниженных дозировках.
Эффективность терапии эпилепсии напрямую зависит от правильной диагностики. Медикаментозное лечение назначается в соответствии с формой эпилепсии и типом эпилептических припадков.
Лечение должно быть продолжительным и интенсивным в течение ряда лет, нередко всей жизни пациента, поэтому решение о его начале принимается только после оценки ожидаемых положительных результатов и отрицательных последствий при однозначном диагнозе «эпилепсия» и убежденности в необходимости терапии больного. По современным представлениям, профилактическое лечение эпилепсии абсолютно недопустимо, так как не только не препятствует развитию эпилептических припадков, но и может стать причиной развития вторичной медикаментозной резистентности и побочных явлений в дальнейшем. Перед началом лечения необходимо, по возможности, определить причину заболевания и проводить симптоматическое лечение (опухоли, мальформации, интоксикации инфекции и др.). Наличие актуального (острого) церебрального заболевания, послужившего причиной развития эпиприпадка, позволит врачу не применять специфическое лечение ПЭП, а направить усилия на купирование основного заболевания. Такие припадки оценивают как острые симптоматические, они обычно не нуждаются в длительном лечении ПЭП, за исключением некоторых эпилепсий со спровоцированными припадками (ювенильная миоклоническая эпилепсия), которые требуют назначения противоэпилептического лечения.
Кроме того, течение большинства симптоматических эпилепсий напрямую зависит от этиологии: мальформации, цереброваскулярные заболевания, неопластические процессы, дегенерации, воспалительные и метаболические заболевания. Лечение этих заболеваний не только становится неотъемлемой частью терапии эпилепсии, но и нередко определяет ее успешность.
У пациентов, получающих комбинацию нескольких препаратов, достаточно высок риск лекарственного взаимодействия. Причем это касается не только ПЭП, взаимодействие которых достаточно хорошо изучено, но и многих других (включая витамины и препараты растительного происхождения), принимаемых больными по самым различным причинам. Нежелательных эффектов (снижение/повышение концентрации препаратов при взаимодействии, образование токсических метаболитов, аллергические реакции) можно избежать, если принимать во внимание особенности метаболизма лекарственного средства, воздействие его на печеночные ферменты, контролируя концентрацию в крови.
Одним из ключевых вопросов эпилептологии наряду с определением типа припадков является принятие решения о начале медикаментозного лечения. Наиболее сложно определить необходимость ПЭП при наличии у пациента единственного неспровоцированного эпиприступа. Некоторые авторы считают, что назначение специфической терапии после первого припадка не улучшает долговременный прогноз заболевания, другие настаивают на том, что прием ПЭП значительно снижает риск развития последующих.
Принято назначать ПЭП после первого припадка в тех случаях, когда имеются специфические прогностические факторы высокого риска его повторения:
• на электроэнцефалограмме в межприступный период регистрируются специфические эпилептиформные паттерны;
• при нейровизуализации обнаружены морфологические изменения, являющиеся фактором риска для развития припадка (гиппокампальный склероз, корковая дисплазия и др.);
• впервые развились эпилептический статус, серия припадков или длительный тяжелый приступ, угрожающий жизни пациента;
• фебрильные судороги в анамнезе;
• провоцированные припадки в анамнезе (алкоголь, интоксикации, приступы в острой фазе церебральных заболеваний);
• отягощенная наследственность по эпилепсии;
• абсолютная неприемлемость повторения приступов у больного (социальные факторы).
Назначение противоэпилептического медикаментозного лечения требует абсолютной уверенности в диагнозе «эпилепсия», применение ПЭП в профилактических целях недопустимо, поскольку необходимо определить форму эпилепсии и тип припадков, а также учитывать ряд правил.
1. При одном и более неспровоцированных эпилептических припадках используют ПЭП.
2. При известной этиологии эпилепсии необходимо адекватное консервативное или оперативное лечение.
3. Поиск этиологии эпилепсии продолжается после начала терапии ПЭП.
4. Лечение начинается с монотерапии адекватной терапевтической дозой ПЭП.
5. Переход на два и три ПЭП возможен лишь после того, как исчерпаны все возможности монотерапии.
В схеме представлены рассуждения врача перед началом противоэпилептического лечения.
Кроме того, перед началом лечения необходимы:
• оценка и документирование статуса больного: физикальное обследование, лабораторные тесты, ЭЭГ (мониторинг, сон), нейровизуализация, нейропсихологическое обследование;
• обсуждение терапии, прогноза, социальных последствий – долговременный план лечения;
• согласование с больным (родственниками) целей терапии;
• выбор адекватного противосудорожного средства;
• выработка стереотипов поведения, режима с учетом потенциального риска применения ПЭП.
Лечение эпилепсии следует начинать с монотерапии препаратом первой линии выбора. Политерапия (лечение несколькими ПЭП) назначается только в случае недостаточного эффекта монотерапии, однако она недостаточно результативна у 3050% пациентов с неэффективной ранее проводимой монотерапией.
Преимущества монотерапии:
• высокая эффективность (удовлетворительный контроль припадков у большинства пациентов);
• лучшая переносимость по сравнению с политерапией;
• отсутствие межлекарственных взаимодействий;
• простой контроль эффективности терапии;
• большая приверженность пациентов к лечению и соблюдению врачебных рекомендаций;
• доступная стоимость лечения.
 |
Медикаментозное лечение эпилепсии должно учитывать механизмы действия ПЭП, фармакокинетику, дозировки, лекарственные взаимодействия, возможность развития острых и хронических побочных эффектов. В настоящее время существует концепция, что только неэффективность монотерапии препаратами первой линии выбора, а затем и таковыми второй линии, адекватно назначенными в максимально переносимых дозировках, служит причиной для политерапии. Однако даже в таких случаях не оправдано применение более 23 ПЭП изза сомнительной их эффективности, непредсказуемости межлекарственных взаимодействий, увеличения нежелательных побочных эффектов, нарушений режима приема препаратов больными.
Обычно лечение начинают с минимальной терапевтической дозировки (или 2/3 дозы) препарата первой линии выбора, для некоторых ПЭП необходима медленная ее титрация (68 недель). Дозировка зависит от возраста, веса пациента, формы эпилепсии, наличия сопутствующих заболеваний и ряда других факторов. Постепенно дозу препарата повышают до достижения клинического эффекта или появления значительных нежелательных побочных эффектов. При увеличении дозы обычно ориентируются на средние терапевтические дозировки ПЭП, которые не являются безусловными (табл. 1).
| Таблица 1. Основные противосудорожные препараты, дозировки и терапевтические концентрации |
 |
В ряде случаев при наличии сопутствующих заболеваний (при изменении абсорбции препарата в желудочнокишечном тракте или ускоренном метаболизме в печени или почках), сопутствующем лечении, особенностях метаболизма у данного пациента и других причинах дозировка препарата может быть выше средних терапевтических, но под контролем плазмоконцентрации ПЭП. Аналогичный контроль необходим и при назначении политерапии. Однако у некоторых пациентов контроль припадков достигается при терапевтических дозировках ниже общепринятых, с другой стороны, нередко требуются более высокие дозы ПЭП. Так, большинство идиопатических генерализованных эпилепсий хорошо поддаются лечению, в этих случаях возможно применение более низких дозировок, чем при парциальных эпилепсиях (по данным литературы, в среднем на 30%).
Необходимо помнить, что нежелательные побочные явления (вплоть до угрожающих жизни больного) очень часто зависят от правильного назначения начальной дозы препарата и темпа его титрации до получения терапевтического эффекта.
Из значительного количества традиционных и новых ПЭП в повседневной практике используют 45 основных препаратов, соответствующих типу припадков и форме эпилепсии, которые эффективны у большинства больных. ВОЗ рассматривает, как необходимые, следующие антиконвульсанты: вальпроат, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, диазепам и этосуксимид.
Безусловно, в арсенале эпилептолога имеется значительное количество других высокоэффективных лекарственных средств, которые, по современным данным, можно применять в качестве препаратов первой линии выбора при ряде форм эпилепсии (ламотриджин, топирамат) или таковых второй линии – в политерапии; большинство имеющихся ПЭП зарегистрировано в Украине.
Во взрослой эпилептологической практике лекарственное средство принято определять в первую очередь по типу припадка (табл. 2).
| Таблица 2. Препараты выбора в зависимости от типа эпилептического припадка |
 |
Понятие «препараты первой линии выбора», то есть лекарственные средства, удовлетворяющие требованиям по улучшению состояния здоровья у большинства больных конкретной популяции, несколько варьирует в различных странах.
Нередко врачи затрудняются в определении типа эпилептического припадка и формы эпилепсии или не имеют возможности, по различным причинам, уточнить диагноз. В таких случаях лечение начинают с препаратов широкого спектра действия. Существует общепринятая практика: если врач уверен, что у пациента возникают эпиприступы, но не может точно определить их тип, лечение необходимо начинать с вальпроатов (депакин). Вальпроаты эффективны при всех типах эпилептических припадков и формах эпилепсии, не вызывают аггравации (табл. 3).
| Таблица 3. Аггравация эпилептических припадков под влиянием неадекватной терапии ПЭП |
 |
Оригинальный вальпроат натрия – препарат депакин компании «СанофиАвентис» – используется с конца 60х гг. прошлого века, когда впервые была установлена его эффективность при различных типах припадков и эписиндромах. Основным механизмом его действия является повышение уровня гаммааминомасляной кислоты (ГАМК) – основного тормозного медиатора ЦНС. Вальпроат подавляет судороги посредством активации системы ГАМК и блокады Ca2+каналов. Вальпроевая кислота влияет на К+каналы, зависящие от Ca2+, тормозит распространение разряда из первичного фокуса. Вальпроевая кислота в терапевтических дозах, тормозя ГАМКтрансаминазу, задерживает разложение ГАМК, увеличивая активность энзима – декарбоксилазы глутаминовой кислоты, повышает синтез ГАМК, что приводит к большему содержанию основного тормозного нейротрансмиттера – ГАМК – на 3040%. Вальпроевая кислота стабилизирует мембрану, участвуя в блокаде натриевых каналов.
Высокая эффективность, широкий спектр действия, хорошая переносимость, изученные предсказуемые межлекарственные взаимодействия, большой выбор дозировок и форм выпуска препарата депакин предопределяют широкое его использование в клинической практике в качестве лекарственного средства первого выбора практически при всех типах припадков.
Эффективность препаратов вальпроевой кислоты подтверждена в последние годы в масштабных исследованиях для генерализованных (SANAD) и парциальных (VIPE) эпилепсий.
Если терапевтический эффект не достигается при максимальной дозе медикамента, переходят ко второму препарату первой линии выбора. Переход осуществляется поэтапно: назначают другой препарат и только после достижения терапевтической дозировки постепенно отменяют первый, ранее неэффективный ПЭП. Эффективность лечения каждым медикаментом оценивают в течение 3 месяцев после достижения терапевтической дозы, меньший период времени не позволяет определить эффективность ПЭП, приводит к частой их смене и развитию вторичной фармакорезистентности.
Неэффективность лечения лекарственными средствами первой линии выбора и 12 – второй линии служит основанием для перехода к политерапии двумя ПЭП. Существует мнение, что при сочетании ПЭП желательно назначать препараты с разными механизмами действия (табл. 4), однако оно не является правилом. Так, комбинация медикамента, блокирующего Ca+каналы, с таковым, повышающим активность GABAергической системы, более эффективна, чем сочетание двух препаратов однонаправленного действия.
| Таблица 4. Основные механизмы действия ПЭП |
 |
Основные механизмы действия ПЭП:
• блокада вольтажзависимых ионных каналов (K+, Na+, Ca+каналы);
• повышение активности тормозной GABAергической системы;
• снижение активности возбуждающей глутаматергической системы;
• модуляция функции синаптических везикул 2А (протеин SV2A) – механизм действия леветирацетама.
Рациональную политерапию необходимо проводить у 3050% пациентов, у которых монотерапия оказалась неэффективной.
Безопасность и переносимость медикаментозного лечения эпилепсии напрямую зависит от правильного назначения препарата и учета индивидуальных особенностей больного. Необходимо помнить, что нежелательные побочные эффекты медикаментов могут усугубляться при назначении политерапии (табл. 5).
| Таблица 5. Основные негативные побочные реакции при назначении ПЭП |
 |
Эффективность лечения эпилепсии оценивают в первую очередь частотой припадков у пациента. Логичная цель терапии эпилепсии – достижение контроля припадков путем назначения одного или нескольких ПЭП без развития побочных эффектов. При невозможности добиться контроля приступов следует стремиться к максимально возможному сокращению их частоты и минимальному количеству побочных действий ПЭП. Помимо частоты припадков, необходимо также учитывать динамику психопатологических симптомов и возможность социальной адаптации больных.
Отмену противоэпилептического лечения проводят в следующих случаях:
• при неэпилептических припадках (эпилепсия диагностирована ошибочно);
• у пациента с возрастзависимым эпилептическим синдромом в настоящее время достоверно установлена возрастная ремиссия;
• припадков нет более 35 лет, если это не эпилептический синдром, требующий длительного лечения.
Отмена препарата проводится постепенно в течение нескольких месяцев или 12 лет под контролем ЭЭГ. Особенно осторожной отмены требуют такие лекарственные средства, как фенобарбитал и бензодиазепины, изза возможности индукции приступов при отмене препарата (синдром отмены). При политерапии отменяют один из медикаментов, затем после достаточного промежутка времени (до полугода) – следующий.
Отсутствие эпилептической активности на ЭЭГ не является поводом для отмены противоэпилептической терапии, однако наличие/появление (усугубление) эпилептиформной активности требует прекращения отмены препарата или даже увеличения дозировки.
Несмотря на адекватно подобранную терапию, 2030% больных остаются резистентны к лечению.
Наиболее часто устойчивы к терапии парциальные симптоматические эпилепсии. Все новые ПЭП обычно проходят исследование эффективности при рефрактерных парциальных эпилепсиях. К сожалению, по данным последних клинических исследований, новые ПЭП снижают частоту припадков на 50% и более у 2050% больных с резистентной эпилепсией и только в 110% случаев приводят к их полному контролю.
Дополнительные/альтернативные методы лечения, к сожалению, не могут заменить длительной фармакотерапии. К таким методам относят психотерапию, гипноз, ЭЭГбиоадаптивное регулирование, фитотерапию, гомеопатическое лечение, диетотерапию, музыкотерапию, акупунктуру, транскраниальную магнитную стимуляцию. В некоторых случаях (в последние годы – редко) возможно применение кетогенной диеты.
Дополнительное (аддитивное) лечение препаратами метаболического действия, вазоактивными, антиоксидантами и другими применяется курсами, в основном при симптоматических эпилепсиях.
Несмотря на расширение терапевтических возможностей в последние годы, до 2030% пациентов остаются резистентны к монотерапии и различным комбинациям ПЭП. Альтернативный метод терапии ряда форм резистентной эпилепсии – нейрохирургическое лечение. По последним данным, оперативное лечение применяют у 1,33% пациентов. Эффективность нейрохирургического вмешательства зависит от формы эпилепсии, этиологии, области поражения, длительности заболевания и составляет от 25 до 45%.
Поскольку эпилепсия считается хроническим заболеванием, требующим непрерывной терапии, больные нуждаются в длительном диспансерном наблюдении, которое должно начинаться сразу после постановки диагноза. Наблюдает больных эпилепсией без психических нарушений невролог, при наличии психических нарушений – психиатр, окончательный выбор врача остается за больным.
Больные эпилепсией нуждаются в диспансерном наблюдении по стандартам, изложенным ниже.
1. Консультация наблюдающего специалиста один раз в 3 месяца.
2. ЭЭГобследование один раз в 6 месяцев.
3. Магнитнорезонансная томография головного мозга один раз в 13 года.
4. Консультация невролога и/или психиатра один раз в год в зависимости от специальности наблюдающего доктора.
5. Лабораторная диагностика один раз в 612 месяцев:
• анализ крови клинический – гемоглобин, гематокрит, лейкоцитарная формула, количество тромбоцитов;
• анализ мочи клинический – белок, глюкоза, микроскопия, кетоны, примеси крови;
• биохимический анализ крови – электролиты, белок, мочевина, иммуноглобулины, трансаминазы, щелочная фосфотаза, креатинин, фолиевая кислота.
6. Контроль пациента или опекуна за частотой припадков в случае невозможности полной ремиссии и регулярностью приема ПЭП.
7. Возможность быстрого обращения к врачу при ухудшении состояния здоровья.
К сожалению, летальность пациентов с эпилепсией до настоящего времени остается высокой, максимальная – у больных в возрасте до 40 лет. Среди детей наибольший уровень летальности на первом году жизни – до 6,6%. К причинам летальности, непосредственно обусловленным эпилепсией, относят эпилептический статус, внезапную смерть, несчастные случаи, связанные с припадками, суицидальные попытки.
Таким образом, в последние годы достигнут значительный прогресс в исследовании и лечении эпилепсии. Международная противоэпилептическая лига начала глобальную кампанию под лозунгом «Out of the shadows», направленную на расширение знаний об эпилепсии, развитие исследований в области эпилептологии, на медицинскую и социальную защиту больных. Эпилепсия – заболевание, в основном поддающееся эффективному лечению, для большинства больных возможна адекватная социальная адаптация. Однако терапия требует глубоких знаний о заболевании, современной диагностики и совместных усилий врачей различных специальностей.
Литература
1. Дзяк Л.А., Зенков Л.Р., Кириченко А.Г. Эпилепсия. – К.: Книгаплюс, 2001. – 168 с.
2. Евтушенко С., Омельяненко А. Клиническая электроэнцефалография у детей. – Донецк: Донеччина. – 860 с.
3. Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых, женщин и мужчин: Руководство для врачей. – М.: Медицина, 2010. – 720 с.
4. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия. – М.: АртБизнесЦентр, 2000. – 319 с.
5. Одинак М.М., Дыскин Д.Е. Эпилепсия: этиопатогенез, дифференциальная диагностика, медикаментозное лечение. – СПб.: Политехника, 1997. – 233 с.
6. Эпилепсия и судорожные синдромы у детей / Под ред. Темина П.А., Никаноровой М.Ю., 2е изд. – М.: Медицина, 1999. – 656 с.
7. Blume W.T., Luders H.O., Mizrahi E.,Tassineri C., van Emde Boas W., Engel J.Jr. Glossary of descriptive terminology for ictal semiology: report of the ILAE task force on classification and terminology // Epilepsia. – 2001. – 42. – P. 12121218.
8. Engel J. Jr. Report of the ILAE Classification Core Group // Epilepsia. – 2006. – 47. – P. 15581568.
9. Jallon P. Epidemiology of epilepsies / In Panayiotopoulos C.P., ed. V. 1: A practical guide to childhood epilepsies. – Oxford: Medicine, 2006. – P. 1720.
10. Kramer G. Diagnosis and Treatment of Epilepsies / 13th Congress of the EFNS / Teaching course 8. – 2009. – Р. 121.
11. Panayiotopoulos C.P. Epileptic Syndromes and their Treatment / Second edition. – SpringerVelag, London, 2007. – 578 p.
Полный список литературы, включающий 17 пунктов, находится в редакции.
/thumbs/widget_no2010_8-27_3bb20cdc1c441d9148384b59b6ee44ad.jpg)
/thumbs/widget_no2010_7-26_faae3116d45c492222300c94a57c1098.jpg)
/thumbs/widget_no2010_6-25_33e23821c0a971c3d1e6fff455d81e98.jpg)
/thumbs/widget_no2010_5-24_adcffa97822b970874e697f370624d8c.jpg)
/thumbs/widget_no2010_4-23_1a1c4469fc1e679d65d2fa1121f64e36.jpg)
/thumbs/widget_no2010_3-22_ac4bec41eaea0d24d2cdf2358078b028.jpg)
/thumbs/widget_no2010_2-21_26a67a3843e3b3c9462fb5df2f48e1f1.jpg)
/thumbs/widget_no2010_1-20_c225e73586ff1de7e45ba870654495e0.jpg)
/thumbs/widget_nn24_10-155_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_9-154_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
