Разделы:
Лекция
Место амисульпридa в современной психофармакологии
Психофармакология сегодня представляет одну из наиболее интенсивно и динамично развивающихся областей медицины. Это определяется, прежде всего, тем обстоятельством, что психическая патология является одной из ведущих причин заболеваемости и инвалидизации населения во всем мире. По данным ВОЗ, около 30% популяции развитых стран регулярно принимает различные нейро и психотропные средства [10]. Еще выше – до 4550% – этот показатель у лиц пожилого и старческого возраста, чей удельный вес в современном обществе неуклонно возрастает. Поэтому вполне объясним повышенный интерес фармакологов и клиницистов к разработке и внедрению в практику новых препаратов для лечения различных форм психических расстройств.
Нейролептики – одна из основных групп современных психофармакологических средств. Открытие эффективности при психозах первого из известных нейролептиков, хлорпромазина (аминазина), в 1952 г. фактически ознаменовало собой начало эры направленной фармакотерапии наиболее тяжелых психических заболеваний, в том числе различных форм шизофрении.
За прошедшие полвека психофармакология нейролептиков прошла путь интенсивного развития – начиная от классических представителей фенотиазинового и бутирофенонового рядов и заканчивая последними препаратами нового поколения. Создание и внедрение в клиническую практику нейролептиков (антипсихотиков) в середине ХХ столетия стало подлинной революцией в психиатрии и психофармакологии, позволившей впервые разработать принципы и методы рациональной фармакотерапии шизофрении и других форм психической патологии, и привело к радикальным изменениям в лечении и содержании больных шизофренией.
В то же время многолетний опыт применения классических (конвенционных) нейролептиков – производных фенотиазина, тиоксантена, бутирофенона – засвидетельствовал и негативные тенденции в данном процессе, в частности, учащение показателей резистентности к проводимой терапии нейролептиками, по различным данным, составляет 3040% [11, 24].
Конвенционные нейролептики оказались малоэффективны в коррекции негативной симптоматики, когнитивных и аффективных нарушений при шизофрении. Наконец, и это, пожалуй, главное, упомянутые препараты вызывали развитие целого ряда серьезных побочных эффектов, отрицательные последствия которых во многих случаях существенно перевешивали их положительное клиническое действие (экстрапирамидные побочные явления, злокачественный нейролептический синдром, кардиотоксичность и др.)
В итоге, одной из важнейших задач нового этапа развития психофармакологии стала разработка нейролептиков, не уступающих по эффективности конвенционным средствам, но превосходящих их по широте терапевтического действия и критериям безопасности. Появившиеся препараты нового поколения получили общее наименование атипичных нейролептиков, к которым в настоящее время относят клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, зипразидон, амисульприд, арипипразол и некоторые другие.
Упомянутые средства, в целом, по своей эффективности сопоставимы с конвенционными антипсихотиками, однако отличаются от них большей широтой действия, в частности, влиянием на негативную, аффективную и когнитивную симптоматику, а также более благоприятными характеристиками безопасности [4, 12, 16, 17].
Сегодня атипичные нейролептики широко применяются в клинической психиатрии. Вместе с тем, выбор оптимального препарата данной группы в зависимости от фармакотерапевтической стратегии, доминирования того или иного клинического синдрома, а также особенностей побочного действия представляет собой достаточно сложную задачу и предполагает знание врачом современного спектра упомянутых средств и особенностей каждого из них.
Среди атипичных нейролептиков особое внимание заслуживает амисульприд, как в силу уникальности своего механизма действия, так и в связи с широтой и многообразием клиникофармакологических эффектов и, соответственно, перспективами его применения в клинической практике.
Амисульприд относится к производным замещенных бензамидов. В отличие от остальных атипиков, он демонстрирует высокую селективность связывания с рецепторными структурами, а именно – только с дофаминовыми рецепторами D2/D3типа, обладая минимальным сродством как к другим типам дофаминовых рецепторов, так и к прочим рецепторным структурам (серотониновым, адренергическим, Мхолинергическим, гистаминовым и т. д.) [3, 25, 27]. При этом важной особенностью данного препарата является кратковременность блокады D2рецепторов, то есть амисульприд быстро высвобождается из связи с рецепторными структурами, что играет существенную роль в его клинических эффектах (регулирующее влияние на дофаминергическую нейромедиацию в мезолимбической и мезокортикальной системах) и характеристиках безопасности (уменьшение риска развития побочных явлений со стороны нигростриатной системы).
Уникальность рецепторного профиля связывания амисульприда сочетается с его структурнорегиональным своеобразием. Так, амисульприд преимущественно блокирует D2/D3рецепторы в мезолимбической системе, меньше – в нигростриатной [3, 5]. Кроме того, связываясь с D3ауторецепторами в мезокортикальном тракте, амисульприд избирательно активирует дофаминергические процессы в конкретных проводящих путях головного мозга, связанных с развитием когнитивных нарушений.
С клинической точки зрения, описанные механизмы действия амисульприда определяют следующие особенности его клиникофармакологического спектра:
• блокада дофаминовых D2рецепторов в мезолимбической системе определяет высокую эффективность в отношении подавления продуктивной психотической симптоматики;
• активация дофаминовых D3ауторецепторов в мезокортикальном тракте определяет эффективность в отношении купирования негативной симптоматики – как первичной, так и вторичной;
• слабое связывание с D2рецепторами в нигростриатной системе определяет высокую степень безопасности амисульприда в отношении риска развития экстрапирамидных побочных эффектов [3, 5, 7, 8, 13, 26].
Также следует подчеркнуть наличие благоприятных фармакокинетических параметров амисульприда. Препарат быстро всасывается и выводится (в основном, в течение 24 часов) из организма преимущественно почками. В процессе биотрансформации он образует два неактивных метаболита и имеет низкий потенциал межлекарственного взаимодействия в связи с минимальным связыванием с цитохромом Р450 и белками плазмы, что априори повышает прогнозируемость и безопасность лечения, в том числе, в условиях полипрагмазии [18].
В ходе многочисленных клинических исследований амисульприда были выявлены главные преимущества данного препарата в ряду атипичных нейролептиков: исключительная широта клиникофармакологических эффектов, а также благоприятное воздействие на позитивную, негативную, аффективную и когнитивную симптоматику.
Амисульприд оказался эффективен как при купировании острого психотического эпизода, так и в рамках стабилизирующей и поддерживающей терапии при оценке по краткой психиатрической шкале, шкале оценки позитивных и негативных симптомов и шкале общего клинического впечатления [1, 79, 20, 23]. Согласно некоторым данным, в более высоких дозах (до 800 мг/сут) препарат эффективнее влияет на позитивную симптоматику, а в более низких (до 200 мг/сут) – на негативную, что позволяет дифференцированно воздействовать на клиническую симптоматику в зависимости от доминирования того или иного синдрома [21]. Особо важно отметить действие амисульприда в отношении как первичной, так и вторичной негативной симптоматики [3, 7, 15].
В рамках сравнительных исследований амисульприд продемонстрировал более выраженную эффективность (при оценке по числу респондеров после 6месячного курса лечения) по сравнению с галоперидолом [23] и рисперидоном [28]. Кроме того, амисульприд начинал действовать быстрее галоперидола, и был предпочтительнее, чем рисперидон, по субъективной оценке пациентов. Также амисульприд существенно превосходил галоперидол по выраженности влияния на негативную [30] и аффективную [22] симптоматику.
Помимо антипсихотического действия, амисульприд обладает активирующими и антидепрессивными свойствами. В низких дозах (50 мг/сут) его можно эффективно применять у пациентов с дистимией и депрессией, в то время как высокие (нейролептические) дозы (400800 мг/сут) не оказывают значимого клинического действия на депрессивную симптоматику [3, 19, 29]. Антидепрессивный эффект препарата сопоставим с таковым конвенционных антидепрессантов – трициклических (имипрамин) [19] и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин) [29]. Амисульприд также уменьшает выраженность смешанных депрессивнобредовых расстройств [1].
Наконец, нельзя не упомянуть благоприятное влияние амисульприда на когнитивные нарушения у пациентов с шизофренией с выраженной дефицитарной симптоматикой, что выгодно отличает данный препарат не только от конвенционных, но и от некоторых атипичных нейролептиков [31].
Амисульприд сегодня рассматривается как один из наиболее безопасных атипиков. Для него не характерны такие клинически значимые побочные эффекты антипсихотической терапии, как метаболические и сердечнососудистые осложнения, прибавка в весе, антихолинергическое действие. Среди возможных побочных явлений амисульприда – риск развития экстрапирамидных осложнений в виде синдрома паркинсонизма и поздней дискинезии, но только в верхнем диапазоне доз (6001000 мг/сут). Профилактикой их развития может быть применение максимально низких эффективных дозировок, а также стратегия плавного титрования дозы [2, 6, 14]. Кроме того, при приеме амисульприда возможно развитие гиперпролактинемии, однако риск в данном случае ниже, чем при использовании рисперидона или оланзапина [2, 16]. Достаточно часто при приеме амисульприда возникают явления возбуждения ЦНС (бессонница, возбуждение, тревожность), реже отмечается парадоксальное седативное действие, однако в большинстве случаев они не являются клинически значимыми и не требуют отмены препарата.
Выбор дозового режима при назначении амисульприда не представляет трудностей. При коррекции преимущественно негативной симптоматики целесообразно применять дозу 100300 мг/сут; при обострениях средней тяжести с наличием сочетанной позитивной и негативной симптоматики – 400800 мг/сут, начиная с 400 мг/сут и повышая до эффективной терапевтической дозы на 200 мг/сут каждые двое суток, снижая до 400 мг/сут на этапе стабилизирующей терапии. При острых психотических эпизодах возможно увеличение дозировки до 1200 мг/сут. При нарушениях функции почек необходимо уменьшение дозы препарата на 5060% [1, 7].
В итоге на сегодняшний день амисульприд можно рассматривать в качестве препарата для лечения шизофрении с преобладанием как позитивной, так и негативной симптоматики, а также шизоаффективных расстройств в рамках всех форм лечебной стратегии, таких как купирование острого психотического эпизода, стабилизирующая и поддерживающая терапия. Многообразие клиникофармакологических преимуществ, высокая эффективность и достаточная безопасность амисульприда позволяют широко применять его в современной психиатрической практике.
Из препаратов амисульприда, представленных в Украине, особого упоминания заслуживает солерон (Фармастарт, Украина) – первое отечественное средство и, одновременно, первый генерический препарат амисульприда в виде таблеток по 100 и 200 мг. Солерон производится в полном соответствии со всеми требованиями надлежащей производственной практики и европейскими критериями качества и, в то же время, является существенно более доступным по цене по сравнению с оригинальным препаратом амисульприда. Это существенно расширяет его перспективы в отечественной психиатрии.
В заключение следует отметить, что дальнейшая разработка стратегий фармакотерапии атипичными нейролептиками, а также выявление их новых свойств и возможностей являются предметом интенсивных исследований в мире. В этом плане амисульприд представляется одним из наиболее перспективных препаратов данной группы, заслуживающим дальнейшего изучения.
Литература
1. Абрамов В.А., Денисов В.М., Ряполова Т.Л. Атипичный антипсихотик Cолиан (амисульприд): результаты исследования STAR // Арх. Психіат. – 2007. – Т. 13, № 34. – С. 137143.
2. Бурчинский С.Г. Проблема безопасности в стратегии фармакотерапии атипичными нейролептиками // НейроNews. – 2010. – № 5. – С. 3741.
3. Григорьева Е.А., Рицков А.С. Особенности действия атипичного нейролептика амисульприда // Журн. Неврол. Психиат. – 2004. – Т.104, № 6. – С. 5964.
4. Данилов Д.С. Дифференцированное применение современных антипсихотических средств при лечении шизофрении // Журн. Неврол. Психиат. – 2009. – Т. 109, № 4. – С. 8994.
5. Маляров С.А. Где мы спустя полстолетия? // Здоров’я України. – 2005. – № 2324. – С. 511.
6. Маляров С.А. Переносимость антпсихотических средств // НейроNews. – 2010. – № 2. – С. 4345.
7. Мангуби В.А. Особенности терапии больных с первыми психотическим эпизодом // НейроNews. – 2010. – № 1. – С. 1113.
8. Марута Н.А. Проблемы оказания помощи больным с первым психотическим эпизодом // НейроNews. – 2009. № 2. – С. 1315.
9. Мортимер А.М. Как мы выбираем между атипичными антипсихотиками? Преимущества амисульприда // Психічне Здоров’я. – 2004. – № 2. – С. 4751.
10. Мосолов С.Н. Современные тенденции развития психофармакологии // Журн. Неврол. Психиат. – 1998. – Т. 98, № 5. – С. 1219.
11. Мосолов С.Н. Современная антипсихотическая фармакотерапия шизофрении // Рус. Мед. Журн. – 2004. – Т. 12, № 10. – С. 2328.
12. Мосолов С.Н. Некоторые актуальные теоретические проблемы диагностики, классификации, нейробиологии и терапии шизофрении: сравнение зарубежного и отечественного подходов // Журн. Неврол. Психиат. – 2010. – Т. 110, № 6. – С. 411.
13. Balestrieri M., Vampini C., Bellantuono C. Efficacy and safety of novel antipsychotics: a critical review // Human Psychopharmacol. – 2000. – V. 15. – P. 499512.
14. Coulouvrat C., DondeyNouvel L. Safety of amisulpride (solian): a review of 11 clinical studies // Int Clin Psychopharmacol. – 1999. – V. 14. – P. 209218.
15. Danion J.M., Rein W., Fleurot O. Improvement of schizophrenics patients with primary negative symptoms treated with amisulpride // Amer. J. Psychiat. – 1999. – v. 156. – P. 610616.
16. Gardner D.M., Baldessarini R.J., Waraich P. Novel neuroleptics. A critical review // Can. Med. Ass. J. – 2005. – v. 172. – P. 17031711.
17. Geddes J., Freemantle M., Harrison P. et al. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and regression analysis // Brit. Med. J. – 2000. – v. 321. – P. 13711376.
18. Gillet G., Dormerque M., Canal M. et al. Amisulpride does not inhibit cytochrome P450 isozymes // Eur. Neuropsychopharmacol. – 2000. – V. 10, suppl. 3. – P. 331.
19. Lecrubier Y., Boyer P., Tutjanski S. et al. Amisulpride versus imipramine and placebo in dysthymia and major depression // J Affect Dis. – 1997. – V. 43. – P. 95103.
20. PaillereMartinot M.L., Lecrubier Y. et al. Improvement of some schizophrenic deficit symptoms with low doses of amisulpride // Amer J Psychiat. – 1994. – V. 152. – P. 130133.
21. Perrault G.H., Depoonere R., Morel E. et al. Psychopharmacological profile of amisulpride: an antipsychotic drug with presynaptic D2/D3 dopamine receptor antagonist activity and limbic selectivity // J Pharmacol Exp Ther. – 1997. – V. 280. – P. 7382.
22. Peuskens J., Moller H.J., Puech A. et al. Amisulpride improves affective symptoms in acute schizophrenia // World J Biol Psychiat. – 2001. – V. 2, suppl. 1. – P. 2128.
23. Puech A., Fleurot O., Rein W. Amisulpride, an atypical antipsychotic, in the treatment of acute episodes of schizophrenia: a doseranging study vs haloperidol // Acta Psychiat Scand. – 1998. – V. 98. – P. 6572.
24. Reinstein M., Sirotovskaya L., Jones L. et al. Effect of clozapinequetiapine combination therapy on weight and glycaemic control // Clin Drug Invest. – 1999. – V. 18. – P. 99104.
25. Scatton B., Perrault G., Sanger D.J. et al. Pharmacological profile of amisulpride, an atypical neuroleptic which preferentially blocks presynaptic D2/D3 receptors // Neuropsychopharmacology. – 1994. – V. 10, suppl. 1. – P. 242S.
26. Scatton B., Claustre Y., Cudennec A. et al. Amisulpride: from animal pharmacology to therapeutic action // Int. Clin. Psychopharmacol. – 1997. – V. 12, suppl. 2. – P. 2936.
27. Schoemaker H., Claustre Y., Page D. et al. Neurochemical characteristics of amisulpride, an atypical D2/D3 receptor antagonist with both presynaptic and limbic selectivity // J Pharmacol Exp Ther. – 1997. – V. 280. – P. 8397.
28. Sechter D., Peuskens J., Fleurot O. et al. Amisulpride vs risperidone in chronic schizophrenia: results of a 6month doubleblind study // Neuropsychopharmacology. – 2002. – V. 27. – P. 10711081.
29. Smeraldi E. Amisulpride versus fluoxetine in patients with dysthymia and major depression in partial remission: a doubleblind, comparative study // J Affect Dis. – 1998. – V. 48. – P. 4756.
30. Speller J.C., Barnes T.R.E., Curson D.A. et al. Oneyear, lowdose neuroleptic study of inpatients with chronic schizophrenia characterised by persistent negative symptoms. Amisulpride v. haloperidol // Brit J Psychiat. – 1997. – V. 171. – P. 564568.
31. Vaiva G., Thomas P., Llorca P. et al. SPECT imaging, clinical features, and cognition before and after low doses of amisulpride in schizophrenic patients with the deficit syndrome // Psychiat Res. – 2002. – V. 115. – P. 37.
* * *
/thumbs/widget_no2010_8-27_3bb20cdc1c441d9148384b59b6ee44ad.jpg)
/thumbs/widget_no2010_7-26_faae3116d45c492222300c94a57c1098.jpg)
/thumbs/widget_no2010_6-25_33e23821c0a971c3d1e6fff455d81e98.jpg)
/thumbs/widget_no2010_5-24_adcffa97822b970874e697f370624d8c.jpg)
/thumbs/widget_no2010_4-23_1a1c4469fc1e679d65d2fa1121f64e36.jpg)
/thumbs/widget_no2010_3-22_ac4bec41eaea0d24d2cdf2358078b028.jpg)
/thumbs/widget_no2010_2-21_26a67a3843e3b3c9462fb5df2f48e1f1.jpg)
/thumbs/widget_no2010_1-20_c225e73586ff1de7e45ba870654495e0.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
