Раздел:
- Обзор

Ведение женщин с эпилепсией в период беременности: <br> доказательный обзор

Согласно последним оценкам населения США Департамента здравоохранения и социальных служб США (2007) и распространенности эпилепсии (Hirtz et al., 2007), приблизительно полмиллиона женщин детородного возраста страдают эпилепсией. Диагноз «эпилепсия» устанавливается при наличии периодических, неспровоцированных припадков. Лечение, как правило, заключается в ежедневном, долгосрочном приеме противоэпилептических препаратов (ПЭП). У большинства лиц, страдающих эпилепсией, приступы хорошо контролируются. Они являются практически здоровыми и могут приобретать жизненный опыт, в том числе опыт деторождения.

C.L. Harden, K.J. Meador, P.B. Pennell et al. из подкомитета по разработке стандартов качества и подкомитета «Клиническая медицина и технологии» Американской академии неврологии и Американского эпилептического общества представили доклад «Management issues for women with epilepsy – focus on pregnancy (an evidencebased review): teratogenesis and perinatal outcomes», опубликованный в журнале Epilepsia (2009, 50 (5): 12371246). В нем авторы суммируют представленные в 52 проанализированных статьях доказательства по важным вопросам, касающимся клинического ведения женщин, страдающих эпилепсией, которые беременны или планируют беременность.

1. Какой риск развития врожденных пороков (ВПР), связанных с применением ПЭП во время беременности, у детей, рожденных от женщин с эпилепсией?

2. Какой риск возникновения неблагоприятных отсроченных когнитивных исходов у детей, рожденных от женщин с эпилепсией?

3. Какой риск наступления смерти, низкого веса при рождении и получения низкой оценки по шкале Апгар у детей, рожденных от женщин с эпилепсией?

Врожденные пороки развития

ВПР – структурные аномалии с хирургическим, медицинским или косметическим значением (Holmes et al., 2001). Малые пороки, такие как лицевой дисморфизм, не были включены в статистический анализ. С этой целью параметр наличия ВПР рассмотрен как объективный исход. Для того чтобы исследование достигло уровня I или II класса, необходимо было учесть показатели материнского возраста и социальноэкономического статуса.

Связь материнской эпилепсии с повышением риска развития ВПР не рассматривалась, поскольку наличие риска, если таковой имеется, не доказано (Fried et al., 2004). Тем не менее, нельзя утверждать, что вероятность развития ВПР, связанная с материнской эпилепсией, равна нулю. Таким образом, когда был задан вопрос относительно риска возникновения ВПР вследствие приема ПЭП в течение первого триместра беременности, рассматривались только те исследования, в которых женщины с эпилепсией, не принимавшие ПЭП, составили контрольную группу. Очевидно, что тяжесть материнской эпилепсии по типам припадков и их частоте не может полностью совпадать с контрольными группами и, вероятно, влияет на разницу результатов в обеих группах. Женщины без эпилепсии, которые принимали ПЭП по другим причинам, не были включены в исследования.

Оценка была сосредоточена на рисках, связанных с приемом ПЭП (по сравнению друг с другом), или данных относительно определенных эффектов отдельных ПЭП (взаимосвязь дозы препарата с ВПР). Этим вопросам посвящено три испытания (Arpino et al., 2000; Wide et al., 2004; Puho et al., 2007), включая исследование потомства матерей, которые принимали ПЭП по различным показаниям.

Повышается ли риск развития ВПР у потомства женщин, страдающих эпилепсией, которые в течение I триместра беременности принимали ПЭП, при сравнении с детьми от пациенток с эпилепсией, которые их не использовали?

В одном исследовании I класса (Morrow et al., 2006) не было выявлено повышенного риска возникновения ВПР у потомства матерей, страдавших эпилепсией, которые принимали ПЭП, по сравнению с детьми от женщин с данным заболеванием, которые не применяли эти препараты (относительный риск [ОР] 1,19, доверительный интервал [ДИ] 0,592,40). Тем не менее, испытание было недостаточно чувствительным для исключения значительно повышенного риска. В двух исследованиях II класса (доверительная вероятность [ДВ] 3,92, ДИ 1,2911,90 и ДВ 1,70, ДИ 1,072,68 соответственно) обнаружили повышенный риск развития ВПР у потомства вследствие применения ПЭП у матерей при сравнении с женщинами с эпилепсией, которые их не принимали (Holmes et al., 2001; Artama et al., 2005).

Вальпроат

В одном исследовании II класса (Artama et al., 2005) показан повышенный риск развития ВПР у потомства женщин, страдавших эпилепсией, которые получали монотерапию вальпроатом (ДВ 4,18, ДИ 2,317,57) или политерапию (ДВ 3,54, ДИ 1,428,11). В исследовании I класса (Morrow et al., 2006) также обнаружен увеличенный риск возникновения ВПР при политерапии у женщин с эпилепсией, которая включала вальпроат, по сравнению с таковыми, которые не получали лечения (ОР 2,52, ДИ 1,175,44).

Карбамазепин

Так, в одном исследовании I класса (Morrow et al., 2006) не было выявлено повышенного риска развития ВПР у потомства женщин, страдавших эпилепсией, которые принимали карбамазепин (ОР 0,63, ДИ 0,281,41).

Ламотриджин

В одном исследовании I класса (Morrow et al., 2006) не обнаружено увеличенного риска возникновения ВПР у потомства женщин, страдавших эпилепсией, при приеме ламотриджина (ОР 0,92, ДИ 0,412,05), но оно было недостаточно чувствительным для исключения значительно повышенного риска.

Выводы

1.Прием ПЭП в течение первого триместра беременности, вероятно, увеличивает риск развития ВПР у потомства женщин, страдающих эпилепсией (два соразмерно чувствительных исследования II класса), но его нельзя определить, если повышенный риск возникает в результате применения всех ПЭП или только одного или нескольких.

2.Монотерапия вальпроатом в течение первого триместра, возможно, повышает риск возникновения ВПР у детей, матери которых страдают эпилепсией (одно исследование I класса).

3.Вальпроат, который используется в политерапии, вероятно, повышает риск развития ВПР у детей, рожденных от женщин с эпилепсией (одно исследование I класса).

4.Карбамазепин, вероятно, не увеличивает в значительной мере риск развития ВПР у детей, матери которых страдают эпилепсией (одно исследование I класса).

5.Недостаточно доказательств для утверждения, что ламотриджин (одно неадекватно чувствительное исследование I класса) или другие определенные ПЭП (нет III класса или лучшего доказательства) повышают риск возникновения ВПР у потомства женщин с эпилепсией.

Рекомендации

1.Хотя существуют доказательства, что прием ПЭП в течение первого триместра беременности, вероятно, увеличивает риск развития ВПР у детей, матери которых страдают эпилепсией, его нельзя определить, если повышенный риск возникает вследствие приема всех ПЭП или только от одного или нескольких. Таким образом, рекомендация на основании этого вывода невозможна.

2.По возможности следует избегать применения вальпроата как части политерапии в течение первого триместра беременности, чтобы уменьшить риск возникновения ВПР (уровень B).

4.При возможности необходимо избегать монотерапии в течение первого триместра беременности, чтобы снизить риск развития ВПР (уровень C).

Связан ли прием определенных ПЭП в течение I триместра беременности с повышением риска развития ВПР?

Два исследования I класса (ДВ 2,97, ДИ 1,655,35 и ДВ 2,51, ДИ 1,434,86 соответственно) показали, что монотерапия вальпроатом ассоциируется с более высоким риском развития ВПР по сравнению с таковой карбамазепином (Morrow et al., 2006; Wide et al., 2004).

В исследованиях I (Morrow et al., 2006) и II класса (Artama и др., 2005) продемонстрировано, что применение вальпроата как части политерапии было связано с большим риском, чем политерапия без данного препарата (ДВ 2,49, ДИ 1,314,70 и ДВ 1,97, ДИ 0,586,66 соответственно). Одно исследование II класса (Samrеn et al., 1999) показало, что прием вальпроата связан с более высоким риском, чем фенитоина (ДВ 9,06, ДИ 1,1372,14).

Также было проведено сравнение трех из четырех исследований III класса с использованием первичных данных из статей (Canger et al., 1999; Meador et al., 2006; Vajda et al., 2006). Все основные сравнения ПЭП приведены в данном материале. В двух исследованиях III класса (Meador et al., 2006; Vajda et al., 2006) применение вальпроата было связано с повышенным риском возникновения ВПР, при отдельном сравнении с карбамазепином (ОР 4,34, ДИ 1,7910,53 и ОР 3,83, ДИ 1,4110,39 соответственно) и ламотриджином (ОР 5,58, ДИ 2,0615,09 и ОР 17,04, ДИ 2,27128,05 соответственно). Третье исследование III класса (Canger et al., 1999) показало, что прием вальпроата был связан с более высоким риском развития ВПР, чем фенобарбитала (ОР 5,66, ДИ 1,1926,88).

Все четыре исследования III класса продемонстрировали, что применение вальпроата было связано с большим риском возникновения ВПР, чем при монотерапии другими препаратами, вместе взятыми. В двух исследованиях (Vajda et al., 2006; Meador et al., 2006) при сравнении вальпроата с карбамазепином, ламотриджином и фенитоином обнаружили повышенный риск развития ВПР (ОР 5,6, ДИ 2,4212,92 и ОР 4,59, ДИ 2,0710,18 соответственно). В третьем исследовании III класса (Canger et al., 1999) при сравнении вальпроата с фенобарбиталом, карбамазепином, фенитоином и примидоном был выявлен увеличенный риск возникновения ВПР (ОР 3,25, ДИ 1,278,33). В четвертом исследовании III класса (Wyszynski et al., 2005) обнаружен повышенный риск развития ВПР при применении вальпроата по сравнению с тремя неуказанными ПЭП (ДВ 4,0, ДИ 2,17,4).

Выводы

1.Весьма вероятно, что монотерапия вальпроатом в течение первого триместра беременности способствует возникновению ВПР у потомства женщин с эпилепсией по сравнению с таковыми, которые принимают карбамазепин (два исследования I класса).

2.Вальпроат как часть политерапии в первом триместре беременности, вероятно, способствует развитию ВПР у детей, матери которых страдают эпилепсией, по сравнению с политерапией, которая не включает вальпроат (одно исследование I класса).

3.Прием вальпроата в течение первого триместра беременности, возможно, способствует развитию ВПР у потомства женщин с эпилепсией при сравнении с применением фенитоина (одно исследование II класса).

4.Прием вальпроата в течение первого триместра беременности, возможно, способствует возникновению ВПР у детей, матери которых страдают эпилепсией, по сравнению с приемом ламотриджина (два исследования III класса).

Рекомендации

1.Чтобы уменьшить риск развития ВПР, по возможности, следует избегать применения вальпроата в течение первого триместра беременности по сравнению с использованием карбамазепина (уровень А).

2.Чтобы снизить риск возникновения ВПР, если возможно, следует избегать политерапии вальпроатом в течение первого триместра беременности при сравнении с таковой без вальпроата (уровень B).

3.Чтобы уменьшить риск развития ВПР, по возможности, необходимо избегать применения вальпроата в течение первого триместра беременности по сравнению с приемом фенитоина или ламотриджина (уровень C).

При какой лекарственной терапии в течение I триместра беременности выше риск развития ВПР: политерапии или монотерапии ПЭП?

Одно исследование I класса (Morrow et al., 2006) продемонстрировало умеренно повышенный риск возникновения ВПР при политерапии по сравнению с монотерапией (ОР 1,62, ДИ 1,142,31). Три испытания II класса (Artama et al., 2005; Holmes et al., 2001; Samrеn et al., 1999) не показали увеличенного риска при политерапии (ДВ 1,76, ДИ 0,943,31; ДВ 2,00, ДИ 0,803,74 и ДВ 1,46, ДИ 0,832,56 соответственно). Однако эти исследования были недостаточно чувствительными для исключения значительно повышенного риска.

Выводы

Политерапия, вероятно, способствует развитию ВПР у потомства женщин с эпилепсией по сравнению с монотерапией (одно исследование I класса).

Рекомендация

Чтобы снизить риск возникновения ВПР, по возможности, следует избегать политерапии ПЭП в течение первого триместра беременности при сравнении с монотерапией (уровень B).

Есть ли связь между дозой ПЭП и риском развития ВПР у потомства женщин, страдающих эпилепсией?

Во всех исследованиях оценивали дозу ПЭП в первом триместре беременности и развитие ВПР. В одном испытании I класса (Morrow et al., 2006) взаимосвязь дозы ПЭП и риска возникновения ВПР была установлена для ламотриджина, но не для вальпроата. При использовании метода CochranArmitage (Agresti, 2002) обнаружен значительный дозозависимый эффект при применении вальпроата (точные тесты: односторонние – р = 0,02, двухсторонние – р = 0,04) и ламотриджина (точные тесты: односторонние – р = 0,01, двухсторонние – р = 0,02), но не карбамазепина (точные тесты: односторонние – р = 0,19, двухсторонние – р = 0,31). Два исследования II (Samrеn et al., 1999; Artama et al., 2005) и шесть испытаний III класса (Omtzigt et al., 1992; Samrеn et al., 1997; Canger et al., 1999; Mawer et al., 2002; Meador et al., 2006; Vajda et al., 2006) также продемонстрировали связь между дозой вальпроата и развитием ВПР. Более высокие дозировки вальпроата, при которых развитие ВПР было значительно более вероятным, не были стойкими, но в пяти исследованиях составили примерно 1000 мг/сут (Omtzigt et al., 1992; Samrеn et al., 1997; Samrеn et al., 1999; Mawer et al., 2002; Vajda et al., 2006).

Выводы

Вероятно, существует связь между дозами вальпроата и ламотриджина и риском возникновения ВПР у потомства женщин, страдающих эпилепсией (одно исследование I класса).

Рекомендация

Для того чтобы снизить риск развития ВПР, по возможности, следует ограничить дозировку вальпроата или ламотриджина во время первого триместра беременности (уровень B).

Есть ли связь между дозой ПЭП и риском развития ВПР у потомства женщин, страдающих эпилепсией?

В одном исследовании I класса (Morrow et al., 2006) выявлен повышенный риск развития дефектов нервной трубки и расщелин лица при применении вальпроата (ОР 5,32, ДИ 1,3820,50 и ОР 4,18, ДИ 1,5511,25 соответственно). Одно исследование II класса (Puho et al., 2007) продемонстрировало увеличенный риск возникновения волчьей пасти при приеме фенитоина и расщепления заднего края твердого неба – карбамазепина. В другом исследовании II класса (Samrеn et al., 1999) показан повышенный риск развития дефектов нервной трубки и гипоспадии при применении вальпроата. В двух исследованиях III класса был обнаружен повышенный риск возникновения спинального дисрафизма при использовании вальпроата (Bertollini et al., 1985; Arpino et al., 2000), еще в одном – гипоспадии (Arpino et al., 2000). Два исследования III класса (Arpino et al., 2000; Canger et al., 1999) продемонстрировали повышенный риск развития пороков сердца, связанных с приемом фенобарбитала.

Выводы

1.Применение фенитоина в течение беременности, возможно, способствует развитию волчьей пасти у плода (одно исследование II класса).

2.Прием карбамазепина во время беременности, вероятно, способствует возникновению расщепления заднего края твердого неба (одно исследование II класса).

3.Применение вальпроата в течение беременности, вероятно, способствует развитию дефектов нервной трубки и расщелин лица (одно исследование I класса) и, возможно, гипоспадии (одно исследование II класса).

4.Использование фенобарбитала во время беременности, возможно, способствует возникновению пороков сердца (два исследования III класса).

Рекомендации

1.По возможности необходимо избегать применения вальпроата, чтобы снизить риск развития дефектов нервной трубки и расщелин лица (уровень B), а также гипоспадии (уровень C).

2.При возможности следует избегать приема фенитоина, карбамазепина и фенобарбитала для того, чтобы уменьшить риск развития определенных ВПР: волчьей пасти – фенитоина, расщепления заднего края твердого неба – карбамазепина, пороков сердца – фенобарбитала (уровень C).

Тератогенное влияние на развитие когнитивных функций

В результате поиска литературы были найдены 13 статей. Они были определены по риску систематической ошибки оценки при использовании классификации доказательства причинности Американской академии неврологии.

Единицей измерения результата была оценка IQ ребенка в возрасте 2 лет или старше. Поскольку IQ матери оказывает существенное влияние на IQ ребенка (Sattler, 1992), исследования были переведены в низшую категорию, если они не контролировали IQ матери. В отличие от анализа риска возникновения ВПР, риск развития когнитивной дисфункции, связанный с влиянием ПЭП, не был ограничен первым триместром беременности. Как представлено в литературе, риск развития ВПР, обусловленный действием препарата, может присутствовать в течение всей беременности (Reinisch et al., 1995).

Снижены ли когнитивные функции у детей женщин, страдающих эпилепсией, которые не принимали ПЭП в течение беременности?

В двух исследованиях II класса (Holmes et al., 2000; Gaily et al., 2004) отмечали отсутствие снижения когнитивной функции у детей женщин с эпилепсией, которые не подвергались воздействию ПЭП. Одно из них – слепое обзорное исследование (Gaily et al., 2004), в котором сравнивали IQ 64 детей женщин с эпилепсией, которые не принимали ПЭП, с IQ 121 ребенка контрольной группы. Существенных различий в IQ не обнаружено. Другое исследование (Holmes et al., 2000) показало отсутствие разницы между IQ 57 детей женщин, страдавших эпилепсией, которые не лечились, и IQ 57 детей контрольной группы, сопоставленных по возрасту, расе и социальноэкономическому статусу.

Выводы

Когнитивная функция, вероятно, не снижена у детей женщин, страдающих эпилепсией, которые не принимали ПЭП в течение беременности (два исследования II класса).

Рекомендация

Консультирование женщин с эпилепсией, которые планируют беременность, должно отражать вероятное отсутствие повышенного риска снижения когнитивной функции у детей, рожденных у матерей с эпилепсией, не принимающих ПЭП (уровень B).

Снижены ли когнитивные функции у детей женщин, страдающих эпилепсией, которые принимали ПЭП в течение беременности?

В двух исследованиях II (Koch et al., 1999; Oyen et al., 2007) и одном испытании III класса (Hirano et al., 2004) обнаружено снижение когнитивной функции у детей женщин, страдавших эпилепсией, которые принимали ПЭП. В одном исследовании II (Gaily, 1990) и одном испытании III класса (Wide et al., 2002) не выявили снижения когнитивной функции. Исходными показателями исследований были IQтестирование, развитие коэффициента тестирования или оценка этапов развития. Различия между испытаниями, вероятно, возникли вследствие различий в их дизайне и недостаточном контроле сопутствующих факторов.

Карбамазепин

Два исследования II (Adab et al., 2004; Gaily et al., 2004) и три испытания III класса (Scolnik et al., 1994; Wide et al., 2002; Eriksson et al., 2005) показали, что карбамазепин не повышал риск снижения когнитивных функций по сравнению с контрольной группой.

Вальпроат

Два исследования II класса (Adab et al., 2004; Gaily et al., 2004) продемонстрировали, что вальпроат повышал риск снижения когнитивных функций по сравнению с контрольной группой.

Фенитоин

В одном исследовании II (Vanoverloop et al., 1992) и двух испытаниях III класса (Scolnik et al., 1994; Wide et al., 2002) обнаружено, что фенитоин повышал риск снижения когнитивных функций по сравнению с контрольной группой.

Фенобарбитал

В двух испытаниях III класса (проанализированы отдельно в одном докладе) при участии взрослых мужчин, на которых внутриутробно воздействовал фенобарбитал, выявлены сниженные когнитивные функции по сравнению с нормальной популяцией (Reinisch et al., 1995).

Выводы

1.Недостаточно доказательств, чтобы определить, подвергаются ли дети женщин, страдающих эпилепсией, которые принимают ПЭП, повышенному риску снижения когнитивных функций (противоречивые исследования II класса).

2.Карбамазепин, вероятно, не повышает риск снижения когнитивных функций по сравнению с контрольной группой (два исследования II класса).

3.Применение вальпроата, вероятно, связано с уменьшением когнитивных функций в сравнении с контрольной группой (два исследования II класса).

4.Прием фенитоина, возможно, связан со снижением когнитивных функций по сравнению с контрольной группой (одно исследование II класса и два – III класса).

5.Применение фенобарбитала, возможно, связано со снижением когнитивных функций у мужского потомства женщин с эпилепсией по сравнению с контрольной группой (два исследования III класса).

Рекомендации

1.Снижение когнитивных функций у потомства женщин, страдающих эпилепсией, не следует приписывать влиянию карбамазепина (уровень B).

2.При возможности следует избегать применения вальпроата у женщин с эпилепсией в течение беременности для того, чтобы уменьшить риск снижения когнитивных функций (уровень B).

3.По возможности необходимо избегать использования фенитоина у женщин, страдающих эпилепсией, во время беременности для того, чтобы уменьшить риск снижения когнитивных функций (уровень C).

4.При возможности следует избегать применения фенобарбитала у женщин с эпилепсией в течение беременности для того, чтобы уменьшить риск снижения когнитивных функций (уровень C).

Представляет ли политерапия ПЭП во время беременности повышенный риск снижения когнитивных функций по сравнению с монотерапией?

Три исследования II класса (Lоsche et al., 1994; Koch et al., 1999; Gaily et al., 2004) продемонстрировали, что когнитивные функции были снижены у детей, подвергшихся воздействию политерапии ПЭП, по сравнению с монотерапией. Исходные оценки включали уровень IQ, вербальный IQ и оценку по Колумбийской шкале умственной зрелости.

Выводы

Когнитивные функции, вероятно, снижены у детей, которые подверглись внутриутробному влиянию политерапии ПЭП по сравнению с монотерапией (три исследования II класса).

Рекомендация

При возможности необходимо рассмотреть применение монотерапии вместо политерапии у женщин, страдающих эпилепсией, которые принимают ПЭП в течение беременности, для уменьшения риска снижения когнитивных функций (уровень B).

Связано ли внутриутробное воздействие вальпроата в сравнении с другими ПЭП со снижением когнитивных функций ребенка?

Вальпроат

В двух исследованиях II класса (Adab et al., 2004; Gaily et al., 2004) обнаружено снижение когнитивных функций у детей, которые подверглись внутриутробному влиянию вальпроата по сравнению с попавшими под влияние карбамазепина. В одном из испытаний риск уменьшения когнитивных функций у детей также был выше, чем при влиянии на них фенитоина (Adab et al., 2004).

Другие ПЭП

В исследованиях III класса или выше не было установлено доказательств в отношении других ПЭП.

Выводы

1.Применение вальпроата, в отличие от карбамазепина, в течение беременности, вероятно, снижает когнитивные функции у детей (два исследования II класса).

2.Применение вальпроата, в отличие от фенитоина, в течение беременности, возможно, снижает когнитивные функции у детей (одно исследование II класса).

Рекомендации

1.По возможности необходимо избегать применения вальпроата у беременных, страдающих эпилепсией, по сравнению с карбамазепином для того, чтобы уменьшить риск снижения когнитивных функций у их потомства (уровень B).

2.При возможности избегать использования вальпроата у женщин с эпилепсией по сравнению с фенитоином для того, чтобы снизить риск снижения когнитивных функций у потомства (уровень C).

Неблагоприятные перинатальные исходы

В результате поиска литературы были выделены 13 статей. Они были определены по риску систематической ошибки оценки при использовании классификации доказательства причинности Американской академии неврологии.

Результаты включали: малый гестационный возраст (масса тела при рождении < 19 центиль, определяется для изучения популяции с поправкой на гестационный возраст и пол), перинатальную смертность и количество баллов по шкале Апгар.

Существует ли повышенный риск рождения детей в малом гестационном возрасте у женщин, страдающих эпилепсией?

В двух исследованиях II класса (Hvas et al., 2000; Viinikainen et al., 2006) выявлен повышенный риск рождения детей в малом гестационном возрасте у женщин с эпилепсией, которые принимали ПЭП. В одном исследовании II класса (Hvas et al., 2000) у беременных, страдавших эпилепсией, которые принимали ПЭП, риск рождения детей в малом гестационном возрасте был увеличен в два раза (n = 87; ДВ 2,3, ДИ 1,34,0). У женщин с эпилепсией, которые не принимали ПЭП, риск рождения детей в малом гестационном возрасте был незначительно выше (ДВ 1,6, ДИ 0,92,6). Однако исследование было недостаточно чувствительным, чтобы исключить значительно повышенный риск.

В другом исследовании II класса (Viinikainen et al., 2006) наблюдали повышение в два раза риска рождения детей в малом гестационном возрасте от беременных, страдавших эпилепсией, которые принимали ПЭП, по сравнению с контрольной группой (n = 127; ДВ 2,16, ДИ 1,343,47; абсолютный риск 17,3%). Авторы не выявили повышенного риска рождения детей в малом гестационном возрасте у женщин с эпилепсией, которые не принимали ПЭП.

Выводы

Вероятно, у детей женщин, страдающих эпилепсией, которые принимали ПЭП, риск родиться в малом гестационном возрасте примерно в два раза превышает ожидаемый (два исследования II класса).

Рекомендация

Классификация факторов риска при беременности должна отражать то, что у потомства женщин, страдающих эпилепсией, которые принимали ПЭП в течение беременности, вероятно, существует повышенный риск родиться в малом гестационном возрасте. Кроме того, применение ПЭП у женщин с эпилепсией во время беременности следует учитывать при дифференциальной диагностике в малом гестационном возрасте у их потомства (уровень B).

Существует ли повышенный риск перинатальной смертности у новорожденных от женщин, страдающих эпилепсией?

В двух исследованиях II класса (Hiilesmaa et al., 1985; Richmond et al., 2004) не наблюдали повышенный риск перинатальной смертности (ДВ 0,57, ДИ 0,181,77). Испытания были недостаточно чувствительными, чтобы исключить умеренно повышенный риск.

Выводы

Есть вероятность, что существенно повышенный риск перинатальной смертности у новорожденных от женщин, страдающих эпилепсией, отсутствует (два исследования II класса).

Рекомендация

Классификация факторов риска при беременности должна отражать то, что новорожденные от женщин, страдающих эпилепсией, возможно, не имеют повышенного в значительной мере риска перинатальной смертности (уровень B).

Ниже ли оценка по шкале Апгар у новорожденных от женщин, страдающих эпилепсией?

В одном исследовании II класса (Viinikainen et al., 2006) был продемонстрирован повышенный риск оценки новорожденного < 7 баллов по шкале Апгар на 1й минуте, если его мать принимала ПЭП (n = 127; ДВ 2,29, ДИ 1,294,05; абсолютный риск 11,0%). Кроме того, в этом испытании наблюдалась повышенная частота госпитализации в отделение интенсивной терапии новорожденных от женщин, страдавших эпилепсией, при приеме данных препаратов. Эти два показателя не были повышенными для потомства женщин с эпилепсией, которые не принимали ПЭП. В двух исследованиях III класса (Wilhelm et al., 1990; Laskowska et al., 2001) обнаружили уменьшение баллов по шкале Апгар по сравнению с контролем, а в трех испытаниях III класса (Hiilesmaa et al., 1985; Richmond et al., 2004; Pilo et al., 2006) – нет. Ни в одном исследовании III класса не было сообщений о точечных оценках сравнительных рисков.

Выводы

У новорожденных от женщин, страдающих эпилепсией, которые принимали ПЭП, возможно, повышен риск оценки < 7 баллов по шкале Апгар на 1й минуте, что в два раза превышает ожидаемый (одно исследование II класса).

Рекомендация

Классификация факторов риска при беременности должна отражать то, что у потомства женщин с эпилепсией при приеме ПЭП в течение беременности, возможно, повышен риск оценки < 7 баллов по шкале Апгар на 1й минуте. Кроме того, сведения о применении ПЭП у беременных с эпилепсией следует учитывать при дифференциальной диагностике, если их новорожденные дети получили < 7 баллов по шкале Апгар на 1й минуте (уровень C).

Также получено недостаточно данных, чтобы сделать выводы касательно других перинатальных исходов (респираторный дистресссиндром, задержка внутриутробного развития, частота госпитализации новорожденных в отделение интенсивной терапии).

Клинический контекст

Рассмотренные исследования фокусируются на рисках, связанных с применением ПЭП в течение беременности. Однако они не оценивают риски, которые связаны с отсутствием приема ПЭП во время беременности. Преимущества приема ПЭП для профилактики припадков очевидны для пациенток, которые не беременны. Эти же преимущества применимы для беременных и создают защиту плода от эпилептических приступов матери. Хотя многие из рекомендаций по этому параметру предлагают минимизировать воздействие ПЭП в течение беременности для большинства женщин, страдающих эпилепсией, прекращение приема ПЭП не является целесообразным и безопасным вариантом. Хотя риск возникновения припадков во время беременности не был систематически изучен, прекращение применения ПЭП может подвергнуть мать и плод риску нанесения телесных повреждений в результате несчастных случаев (вследствие парциальных или генерализованных припадков). Существуют пути решения, чтобы помочь определиться, когда возможно прекратить прием ПЭП (Chadwick, 2006).

Исходя из данных, указанных выше, целесообразно переключение детородного потенциала женщин, страдающих эпилепсией, на менее тератогенный режим. Использование вальпроата является особой дилеммой. Хотя вальпроат является эффективным средством (Marson et al., 2007), он выступает как ПЭП с наибольшим риском внутриутробного воздействия. Если планируется переход от вальпроата к другому ПЭП, желательно сделать это задолго до беременности, чтобы убедиться, что новый метод лечения позволяет адекватно предупредить припадки. Переход на другой ПЭП в течение беременности представляет риск возникновении аллергии, других серьезных побочных реакций и воздействий политерапии. В случае обнаружения беременности на ранних сроках, уход от применения вальпроата не снизит риск развития ВПР, поскольку эти явления возникают в первом триместре беременности. Это также касается тератогенного влияния на развитие когнитивных функций, поскольку не известны сроки воздействия, которые необходимы для возникновения неблагоприятных исходов.

В исследованиях эффективности многих ПЭП, в частности новых, участвовало слишком мало пациентов для того, чтобы сделать выводы относительно тератогенности этих препаратов.

Данные испытаний о том, что некоторые ВПР чаще возникают под воздействием определенных ПЭП, необходимо рассматривать в контексте этих исследований. ВПР, которые чаще встречаются при применении вальпроата (дефекты нервной трубки), также могут возникать под воздействием других ПЭП. Это показывает, что нет определенных ВПР, связанных с конкретным ПЭП. Как и другие тератогены, ПЭП как тератогенная категория вызывают паттерн ВПР среди отдельных ПЭП.

Рекомендации для последующих исследований

Хотя проведенные исследования помогают ответить на некоторые вопросы, они вызывают появление других, которые делают клиническую ситуацию еще более сложной. Они указывают на повышенный риск развития ВПР под воздействием вальпроата. При этом есть недостаток конкретной информации относительно абсолютного риска развития ВПР под воздействием большинства других ПЭП. Это особенно актуально для новых ПЭП, так как некоторые из них являются целесообразной альтернативой вальпроату.

Необходимо уточнить существование зависимости между дозой и риском развития ВПР для всех ПЭП с регистрацией их уровня в сыворотке крови. Следует прояснить неблагоприятные неонатальные исходы и отдаленный риск развития нарушения когнитивных функций у детей, которые внутриутробно подверглись воздействию как старых, так и новых ПЭП. Также необходимо выяснить немедленные и отдаленные риски развития нарушения когнитивных функций в неонатальный и постнеонатальный периоды под воздействием ПЭП, которые поступают в организм ребенка через грудное молоко.

Кроме того, в будущих исследованиях должное внимание необходимо уделить оценке метаболических систем (глутатионредуктазы, супероксиддисмутазы, эпоксидгидролазы, другие механизмы детоксикации), изменение которых может снизить тератогенный риск. К тому же, взаимодействие ПЭП и молекулярных мишеней (деацетилазы гистонов и рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом) могут влиять на тератогенез. Лучшее понимание этих факторов позволит применять индивидуальный подход к оценке тератогенного риска для женщин, страдающих эпилепсией, которые принимают ПЭП (Sankar, 2007).

Подготовила Станислава Матюха
Оригинальный текст документа читайте на сайте www.epilepsia.com