Раздел:
- Обзор

Нейропротекция и нейропластичность:<br> новые возможности фармакологической поддержки

M.S. Ritsner в книге «Brain protection in schizophrenia, mood and cogniti.e disorders» описывает роль механизмов нейропротекции в терапии таких заболеваний, как шизофрения, расстройства настроения и когнитивные нарушения. В нижеприведенном обзоре одной из глав этой книги, написанной D.F. Muresanu, представлены новые данные о процессах нейропротекции и нейропластичности, а также современные возможности фармакологической поддержки восстановления нервной ткани.

Современные представления о нейропротекции и нейропластичности

Механизмы клеточной смерти

В настоящее время описаны два основных пути клеточной смерти: активный и пассивный. Некроз – это процесс, который может быть вызван практически любым патологическим повреждением клетки (физической, химической и биологической природы). Последовательность событий при некрозе всегда сходна: осмолизис, вызванный клеточным отеком, который приводит к пассивной смерти поврежденной клетки. Некроз затрагивает не только поврежденную клетку, одним из вторичных его эффектов является воспаление, индуцируемое высвобожденным клеточным содержимым и сопровождающееся выработкой цитокинов. Другой механизм клеточной смерти – апоптоз, для реализации которого, в отличие от некроза, требуется энергия аденозинтрифосфата. Данный термин происходит от древнегреческого слова apoptosis и на сегодняшний день применяется в терминологии для обозначения механизма клеточной смерти со специфическими морфологическими характеристиками, используемого организмом с целью контроля количества и качества клеток для обеспечения надлежащего функционирования органов. Нервная система – один из лучших примеров, когда формирование конечной структуры и функций в процессе развития опосредовано клеточной гибелью. Нейротрофические факторы, помимо влияния на жизнедеятельность нейрона, регулируют данный вид клеточной смерти, формируя таким образом важнейший протекторный механизм. Явления, сходные с апоптозом, в частности клеточный сигналинг, отмечены не только при нейродегенеративных заболеваниях, но и при некоторых острых процессах (травма или инсульт), также сопровождаемых дегенерацией и смертью нейронов. Между апоптозом и некрозом существуют четкие различия, наиболее значимым из которых является временной аспект, – процессы апоптоза протекают на протяжении более длительного времени, чем некроза. Иногда при гибели клеток наблюдаются особенности, присущие как процессам некроза, так и апоптоза. Для одних и тех же поврежденных нейронов описаны явления разрывов клеточных мембран и фрагментации их ДНК, демонстрирующие процессы некроза и апоптоза соответственно.

На сегодняшний день очевидна неадекватность общепринятой терминологии процессов клеточной смерти. Для обозначения клеточной смерти, характеризующейся активацией внутриклеточных механизмов без изменения морфологии клетки, Slo.iter предложил термин «активная клеточная смерть», а термином «пассивная клеточная смерть» автор предлагает заменить устаревшее понятие «некроз». Соотношение между патофизиологическими механизмами и типами клеточной смерти можно кратко обобщить следующим образом: эксайтотоксичность, равно как и воспаление, способны вызывать некроз и апоптозоподобную клеточную гибель, в то время как нарушение фолдинга белков индуцирует лишь апоптозоподобную смерть.

Основные биологические эндогенные процессы и эндогенная защитная активность

Наиболее значимые нейробиологические процессы, одновременно протекающие под генетическим контролем, – нейротрофика, нейропротекция, нейропластичность и нейрогенез. Они формируют эндогенную защитную активность (ЭЗА), призванную противостоять патофизиологическим процессам.

1. Нейротрофика – естественный процесс, подразумевающий постоянство правильной экспрессии ДНК и сохранение нормального фенотипа клетки.

2. Нейропротекция – комплекс механизмов, противодействующих повреждающим факторам.

3. Нейропластичность – постоянная адаптация клетки к новым функциональным условиям. Некоторые авторы, в частности Kali.as, .olkow, Muresanu, предполагают наличие способности головного мозга изменять существующие структуры в ответ на внешний стимул (включая обучение, приобретенный опыт или повреждение).

4. Нейрогенез – формирование из стволовых клеток новых клеток нервной ткани (нейронов, астроцитов и олигодендроцитов). Конечным назначением нейрогенеза является образование новых нейронов.

Данные фундаментальные биологические процессы не имеют четко выраженных границ, их механизмы сходны и взаимосвязаны.

Говоря о нейропротекции, следует отметить два ее различных аспекта – абсолютные и относительные механизмы. К абсолютным относят все механизмы, протекающие с активацией экспрессии ДНК и последующей индукцией синтеза белков. Относительные преимущественно приводят к активации нейропротекторных процессов на мембране, в цитозоле и цитоплазматических органеллах. Muresanu полагает, что контроль над абсолютными механизмами осуществляется нейротрофическими факторами и нейротрофоподобными молекулами, а контроль относительных механизмов связан с блокаторами ионных каналов, агонистами и антагонистами определенных рецепторов, ловушками свободных радикалов, хелаторами металлов и др.

Данные защитные механизмы могут быть естественны или фармакологически индуцированы. Для достижения успеха в борьбе с патофизиологическими процессами следует фармакологически усилить эффективность ЭЗА. В некоторых случаях для реализации биологических процессов ЭЗА, а также патофизиологических используют общие механизмы. К примеру, механизмы эксайтотоксичности, нейротрофики и нейропластичности протекают с вовлечением рецепторов NметилDаспартата (NMDAрецепторов). Воспаление, играя важнейшую роль в процессах нейрорегенерации, через трофические факторы стимулирует нейропластичность.

Нарушение регуляции любого из четырех основных механизмов ЭЗА приводит к развитию патологических процессов. Недостаточная нейротрофика всегда сопряжена с возрастанием вероятности повреждений. До сих пор не выявлено ни одной патологии, протекающей без нарушений механизмов нейротрофики или нейропротекции. Развитию патологий способствует также нарушение как положительной, так и отрицательной регуляции процессов нейропластичности. В частности, нарушение отрицательной регуляции затрудняет процессы восстановления ткани, положительной – способствует возникновению многих нейропатологических процессов, включая нейропатическую боль, рассеянный склероз, двигательные нарушения, шум в ушах и т. д. Вышеизложенное справедливо и для процессов нейрогенеза: нарушение отрицательной регуляции приводит, в частности, к развитию болезни Альцгеймера, а нарушения положительной регуляции олигодендрогенеза и астрогенеза, помимо затрудненной регенерации ткани, – нейропролиферативных заболеваний.

Нейропротекция

Все патофизиологические механизмы запускаются различными этиологическими факторами или биологическими событиями, что способствует возникновению многих неврологических болезней с различным течением (острых или хронических). Цель нейропротекторного лечения – блокирование данных патогенетических процессов. Существуют несколько патофизиологических механизмов, приводящих к развитию многих заболеваний центральной нервной системы (табл. 1). К ним относят: эксайтотоксичность, появление свободных радикалов, нарушения метаболизма, фолдинга белковых молекул, воспаление, апоптозоподобные процессы. Так, при инсульте наблюдаются эксайтотоксичность, оксидативный стресс, воспаление и апоптозоподобная гибель клеток. Нейродегенеративные заболевания сопровождаются эксайтотоксичностью, воспалением, апоптозоподобной смертью и нарушениями фолдинга белков. При нейропатологиях также отмечено наличие процессов эксайтотоксичности, воспаления и апоптозоподобной гибели клеток позвоночника. Купирование данных процессов – залог успешной нейропротекторной терапии любого неврологического заболевания. Классической стратегией нейропротекторного лечения является подавление патофизиологических механизмов. С этой целью используются препараты, эффективно купирующие один из данных патофизиологических процессов.

Рациональность данной стратегии основана на пагубности любого патофизиологического процесса. Однако клинические результаты нейропротекторной терапии весьма неутешительны, поскольку основным патофизиологическим механизмам характерна двойственность.

Hawkins и Da.is предложили относительно новую в области нейрофизиологии концепцию под названием «нейроваскулярная единица». Она состоит из эндотелиальных клеток, клеток мозга и внеклеточного матрикса, функционирует как единое целое посредством биохимического сигналинга. Такие единицы повсеместно представлены в головном мозге в сером и белом веществе. Нарушением их функций можно объяснить возникновение и развитие некоторых заболеваний мозга, включая инсульт, сосудистую деменцию, мигрень, травматические повреждения, все нейродегенеративные нарушения и даже естественные процессы старения. Поскольку нейроваскулярная единица уникальна, так же уникальна и гибель клеток, в нее входящих. Frisch и Screaton полагают, что отсутствие поддержки любого компонента этой единицы (как клеток, так и внеклеточного матрикса) приводит к запуску такой формы апоптозоподобного процесса, как аноикоз.

Таблица 1. Фундаментальные эндогенные биологические процессы и патофизиологические механизмы
Биологические механизмы	Патофизиологические процессы
Нейротрофика	Эксайтотоксичность Появление свободных радикалов
Нейропротекция	Нарушения метаболизма Воспаление
Нейропластичность	Апоптозоподобные процессы Нарушение фолдинга белковых молекул
Нейрогенез . ЭЗА	. Индивидуальные генетические характеристики

Эксайтотоксичность

Эксайтотоксичность – патологический процесс, при котором клетки нервной ткани повреждаются вследствие их чрезмерной стимуляции глутаматом и сходными веществами. Активация NMDAрецепторов – одна из отличительных черт эксайтотоксичности. Wu et al. считают, что длительная активация NMDAрецепторов является ключевой для поддержания жизнедеятельности клетки и достигается посредством регуляции механизмов нейротрофики и нейропластичности через кальцийопосредованные системы протеолитических ферментов (в частности, кальпаиновую). В норме синаптическая активность NMDAрецепторов ответственна за минимальное попадание ионов Са2+ в клетку, способствуя тем самым выживанию нейронов. Следовые концентрации кальция активируют такие молекулы с высокой аффинностью к ионам кальция, как µкальпаин, запуская таким образом протеолитическую активность. Протеолитическая активность – важное звено в процессах нейротрофики и нейропластичности и, согласно Hutter et al., специфически регулируется нейротрофическими факторами.

Hetman и Khareba.a предполагают, что ключевые механизмы поддержания жизнедеятельности клетки при участии NMDAрецепторов необходимы для реализации нейротрофики и нейропластичности. Brunet et al. считают NMDAрецепторную активацию каскада фосфатидилинозитол3киназы (PI3K) – протеинкиназы Akt – приемлемой для многих, хотя и не для всех типов нейронов. Hardingham et al. подтверждают, что синаптический сигналинг через NMDAрецепторы активирует и каскад киназы, регулируемой внеклеточным сигналом 1/2 (RasERK1/2), обеспечивающий выживание клетки путем последующей активации транскрипционного фактора CREB, инактивации проапоптического фактора BAD и ингибирования GSK3b (киназа3bгликогенсинтаза) – опосредованного апоптоза. Hardingham et al. показали, что опосредованная NMDAрецепторами внутриклеточная концентрация ионов Са2+ запускает множественные изменения транскрипции, обеспечивая длительную нейропротекцию (через экспрессию генов по цАМФзависимому механизму).

Патологическая глутаматная гиперактивация NMDAрецепторов (к примеру, при инсульте или травматическом повреждении) повышает внутриклеточную концентрацию ионов Са2+ и активацию молекул с низкой аффинностью к ионам кальция, в частности µкальпаина. Такая неконтролируемая и неселективная протеолитическая активность приводит к клеточной гибели. Существует несколько основных механизмов клеточной гибели, опосредованных NMDAрецепторами.

Апоптозоподобный процесс вызывает митохондриальная дисфункция, проявляющаяся гиперактивацией кальциевого унипортера митохондрий и избыточным захватом Ca2+ из цитозоля. Наконец, опосредованная NMDАрецепторами гиперактивация кальцийзависимых нейрональных NOсинтетаз запускает такие токсические процессы, как каскад МАРкиназы р38 (митогенактивируемой протеинкиназы р38), митохондриальная дисфункция, активация белка семейства TRPканалов – меластатина и, в конечном счете, вызывает апоптозоподобную гибель клетки.

Далее рассмотрим, в каких случаях указанные механизмы обеспечивают выживание клетки (нейротрофику и нейропластичность), а в каких индуцируют ее гибель (эксайтотоксичность).

Первым фактором является степень активации NMDAрецепторов (ее интенсивность или длительность). Низкий уровень активации сопряжен с запуском механизмов нейропротекции. Для активации систем, ответственных за выживание клетки, требуются значительно более низкие концентрации ионов Са2+, чем для систем, приводящих к ее гибели. Так, для активации каскадов PI3K, ERK1/2 и CaMKI. (кальций/кальмодулинзависимой киназы I. типа) – CREB – внутриклеточная концентрация ионов Са2+ должна быть значительно ниже концентрации, приводящей к таким токсическим процессам, как активация кальпаина, митохондриальной дисфункции или синтеза NO. Soriano et al. подтверждают сведения относительно низкой кальциевой аффинности некоторых сильных индукторов гибели клетки, в частности, µкальпаина и кальциевого унипортера митохондрий. Второй важный фактор – расположение NMDAрецепторов. Внесинаптическая активация NMDAрецепторов дефосфорилирует и инактивирует фактор транскрипции CREB, что способствует ранней токсичности (в частности, митохондриальной деполяризации) и в сочетании с инактивацией каскада ERK1/2 вызывает некроз или апоптозоподобную гибель клетки. С другой стороны, синаптическая активация NMDAрецепторов активирует фактор транскрипции CREB и каскада ERK1/2. Такая активация не влияет на функционирование митохондрий, однако обладает нейропротекторным действием, а также способствует усилению процессов нейротрофики и нейропластичности.

Воспаление

Для большинства неврологических нарушений патологическая роль воспаления общепризнанна. Тщательно контролируемый процесс, занимающий пограничное состояние между физиологическими и патологическими механизмами, может стать достаточно деструктивным в случаях длительного течения или недостаточной регуляции. В то же время воспалительные клетки, как и медиаторы воспаления, играют важную роль в процессах репарации ткани.

Основными медиаторами положительного влияния воспаления на процессы нейропротекции и нейропластичности являются нейротрофические факторы. Masson et al. продемонстрировали участие нейротрофических факторов, выделяемых активированными клетками иммунной системы, в процессах нейропротекции и нейропластичности. Эти факторы способны действовать как напрямую, связываясь со специфическими рецепторами, так и посредством модуляции локального иммунного ответа. Arnett et al. и Marchetti et al. считают, что даже молекулы с выраженным провоспалительным действием, такие как фактор некроза опухоли a (ФНОa), обладают нейропротекторным и нейротрофическим действием (в случае активации R2субъединиц рецепторов).

Гематоэнцефалический барьер имеет очень низкую проницаемость для иммунокомпетентных клеток и молекул. Обычно в ЦНС иммунная реактивность регулируется клетками микроглии и астроцитами. Другие вещества могут проникать в ЦНС лишь в результате высокорегулируемых процессов, медиаторами которых выступают молекулы адгезии, хемокины, цитокины и матриксные металлопротеазы.

Апоптоз и апоптозоподобные процессы

Апоптоз – естественный физиологический процесс, направленный на поддержание определенного количества и качества клеток. При повреждении ДНК в клетке активируется ген р53. Такая клетка либо останавливается в фазе G1 клеточного цикла (при активации противоапоптозного белка bcl2) до восстановления поврежденной ДНК и затем повторяет свой клеточный цикл, либо при невозможности репарации ДНК происходит активация проапоптозного белка bax с последующей индукцией апоптоза. Если апоптоз не наступает, такая клетка начинает бесконтрольно делиться, в конечном счете формируя злокачественное новообразование.

Исходя из вышеизложенных утверждений о существовании взаимосвязи между патофизиологическими процессами и ЭЗА, можно сделать такие выводы.

1. Активация NMDAрецепторов оказывает положительное влияние на процессы нейропротекции и нейропластичности (при физиологически нормальной активации) и отрицательное (при гиперактивации) – путем усиления эксайтотоксичности, что приводит к развитию таких патологических процессов, как инсульт, травматические повреждения, нейродегенеративные заболевания.

2. Воспаление в целом оказывает негативное влияние, однако также может положительно воздействовать на процессы нейропротекции и нейропластичности посредством выделения нейротрофических факторов.

3. Апоптоз – естественный физиологический процесс, в то время как апоптозоподобная гибель – всегда патологический. Контроль апоптозоподобных процессов происходит как при помощи эндогенных механизмов, так и медикаментозно.

Таким образом, наилучшей стратегией терапевтической нейропротекции является применение плейотропных препаратов, модулирующих (но не подавляющих) патологические нарушения. Такие препараты должны подавлять эксайтотоксичность, развивающуюся при стимуляции внесинаптических NMDAрецепторов, уменьшать отрицательные и потенцировать положительные эффекты воспаления, а также предотвращать развитие апоптозоподобных процессов.

Разработка препаратов затруднена по ряду причин. Вопервых, применяются синтетические молекулы, не используемые при ЭЗА, обладающие лишь одним механизмом действия на сложные каскадные процессы. Поскольку такие молекулы ингибируют как отрицательные, так и положительные биологические механизмы патофизиологических процессов, представляется маловероятным создавать препараты на их основании с широким нейропротекторным действием. Вовторых, следует ужесточить методологию клинических исследований нейропротекторных средств. Grotta считает, что, несмотря на отсутствие согласующихся данных относительно эффективности нейропротекторных препаратов на основе таких синтетических молекул, в некоторых клинических исследованиях была показана их эффективность (в частности эритропоэтина, церебролизина и цитихолина).

Все вышеперечисленные молекулы с доказанной эффективностью обладают сходным действием: вследствие плейотропности механизмов действия они способны контролировать многие патофизиологические процессы биологических каскадных механизмов. Из всех таких молекул лишь нейротрофические факторы способны модулировать (но не подавлять) патофизиологические процессы, потенцируя их положительные эффекты.

Еще одним преимуществом нейротрофических факторов являются их уникальность стимуляции процессов нейропротекции и возможное переключение на стимуляцию нейропластичности. Такое переключение на стимуляцию пластических процессов – необычайно важный терапевтический эффект в лечении пациентов. Препараты, обладающие таким свойством, называются «мультимодальными», они способны одновременно регулировать два и более основных биологических процесса ЭЗА.

Применяемый в клинической практике мультимодальный препарат церебролизин содержит в своем составе активные фрагменты различных нейротрофических факторов. Известно, что при инсульте глутамат оказывает пагубное влияние от первых минут до нескольких часов после приступа (рисунок). Спустя 4872 часов глутамат становится главным индуктором процессов восстановления нервной ткани. Таким образом, мультимодальные средства должны быть способны переключаться с контроля процессов нейропротекции на контроль нейропластичности в пределах одного процесса ЭЗА.

Нейропластичность и восстановление нервной ткани при неврологических заболеваниях

ЭЗА нервной системы – многократный длительный процесс, состоящий из одновременно протекающих нейробиологических процессов, таких как нейротрофика, нейропротекция, нейропластичность и нейрогенез. Результатом суммарного действия перечисленных процессов считается регенерация нервной ткани. Восстановление нервной ткани является положительным клиническим исходом и характеризуется быстрыми функциональными и отсроченными структурными эффектами. Реализация быстрых и отсроченных эффектов приводит к двум типам изменений: восстановлению и замещению. Восстановление – внутренний процесс, протекающий с вовлечением биохимических и генетических механизмов и проявляющийся снижением отечности, абсорбцией гемма, восстановлением аксонального транспорта и ионного тока. Согласно Barnes et al., процесс замещения сопряжен с наличием такого внешнего стимула, как тренировка, под действием которого путем обучения реализуются механизмы приобретенной пластичности. Компенсация – процесс, призванный корректировать поврежденные навыки пациента под его потребности и потребности окружающей среды.

Таблица 2. Регуляция после повреждений (J Neuropathol Exp Neurol, 2002,.ol. 61)
Ранняя (<= 3 дней после повреждения)			Поздняя (> 3 дней после повреждения)
Молекулы	Потенцирование повреждения	Устранение повреждения	Потенцирование повреждения	Устранение повреждения	Вовлеченность в процессы приобретенной пластичности
*Наиболее ранние факторы транскрипции генов*
c-Fos	-	-	-	-	Обогащение среды
c-Jun	-	-	-	-	Обучение
JunB	-	-	-	-	Обогащение среды
NGFI-A	-	-	-	-	Обогащение среды
NGFI-B	-	-	-	-	Обучение
NGFI-C	-	-	-	-	Является индуктором
Krox-20	-	-	-	-	-
Arc	-	-	-	-	Обогащение среды
CREB (увеличение фосфорилирования)	-	-	- в мозолистом теле	-	Является индуктором
NF-kB	Противоречивые результаты	Противоречивые результаты	Противоречивые результаты	Противоречивые результаты	Обучение
*Киназы*
MAP-киназы	-	-	-	-	Обучение
CaM-киназы	. .	-	-	-	Физические упражнения
*Рецепторы нейромедиаторов*
GluR1*	.	-	.	-	Обогащение среды
GluR2*	.	-	.	-	-
GluR3*	.	-	.	-	-
NMDA-рецепторы (уровень связывания)	-	-	-	-	Обогащение среды
mGluR3**	.	-	-	-	Обучение
mGluR2**	.	-	.	.	Обучение
ГАМК-рецепторы (уровень связывания)	.	-	.	.	Обучение
*ФР и рецепторы к ним*
NGF	-	-	-	-	Обогащение среды
BDNF	-	-	-	-	Обогащение среды
NT3	.	-	.	-	Обогащение среды
BFGF	-	-	-	-	Обучение/физ. упражнения
GDNF	-	-	-	-	Обогащение среды
PDGF	-	-	-	-	-
IGF	-	-	-	-	-
TGF--1	-	-	-	-	-
Рецептор Trk B	-	-	-	-	Обучение
Нейропилин 1, 2	-	-	-	-	-
TNF--	-	-	-	-	-
APP	-	-	-	-	Обучение
*Молекулы цитоскелета, ассоциированные с ростом*
Нейроспецифический белок GAP-43	-	-	-	-	Обучение
Белок микротрубочек нейрона SCG-10	-	-	-	-	-
--тубулин	-	-	-	-	Обучение
Ассоциированный с микротрубочками белок MAP-2	-	-	-	-	Обучение
Апопротеин E	.	-	-		Обучение
Апопротеин D	-	-	-	-	-
*Молекулы синаптических везикул*
Синаптофизин	-	-	-	-	Обогащение среды
Синапсин 1	-	-	-	-	Обучение
Синаптосомный белок SNAP-25	-	-	-	-	-
*Молекулы адгезии*
PSA-NCAM	-	-	-	-	Обучение
Молекулы адгезии L1	.	-	-	-	Обучение
Молекулы адгезии F3	.	-	. до 1-й недели, затем -	-	-
Тенасцин C	-	-	-	-	-
Примечания: ФР – факторы роста; * – субъединицы глутаматного рецептора,** – подтипы метаботропных глутаматных рецепторов; NGF – ФР нервов, BDNF – нейротрофический фактор мозга, NT3 – нейротрофин 3, BFGF – основной ФР фибробластов, GDNF – глиальный нейротрофический фактор, PDGF – тромбоцитарный ФР, IGF – инсулиноподобный ФР, TGF-b₁ – трансформирующий ФР b₁, TNF-a – ФНО-a, APP – предшественник бета-амилоида, PSA-NCAM – молекулы адгезии нервных клеток; - – положительная регуляция, . – отрицательная регуляция.

Биологические аспекты восстановления нервной ткани

Все основные биологические механизмы могут быть физиологически активированы эндогенными или экзогенными стимулами. Нарушение регуляции любого из четырех основных механизмов ЭЗА приводит к развитию патологических процессов. Согласно Read et al., нарушение как положительной, так и отрицательной регуляции процессов нейропластичности способствует возникновению патологий. Физиологическую регуляцию данных процессов осуществляют такие эндогенные эффекторы, как нейротрофические факторы и нейротрофоподобные молекулы. С целью улучшения самочувствия пациентов, эффективного подавления патологических процессов и поддержки процессов восстановления нервной ткани ЭЗА необходимо экзогенно стимулировать фармакологическими препаратами, физиотерапией, электромагнитной стимуляцией, психологической поддержкой, стимуляцией факторами окружающей среды, пересадкой стволовых клеток или сочетанием вышеперечисленных стимулов.

Для достижения наибольшей эффективности стимулирования двух последовательных процессов ЭЗА – нейропротекции и нейропластичности – необходима разработка плейотропных и мультимодальных фармакологических препаратов, содержащих в своем составе молекулы со сходными эндогенным молекулам структурой и функциями.

В головном мозге процессы нейропротекции и нейропластичности протекают с вовлечением одних и тех же нейротрофических факторов, но в различных комбинациях. Активация таких факторов происходит вследствие изменения экспрессии генов на фоне повреждения. Согласно Danton, Dietrich и Ginsberg, при ишемии головного мозга наблюдается наибольшее среди всех патологий изменение экспрессии генов. Однако после повреждения белковые продукты многих активированных генов не транслируются. Максимальная эффективность эндогенной нейропротекции сохраняется в течение 72 часов после инсульта. Все последующие положительные клинические исходы опосредованы нейропластичностью и нейрогенезом. Краткий обзор регуляции после повреждения приведен в таблице 2.

Очень часто сложно идентифицировать время наступления отдельных изменений (ранних или поздних), интерпретировать их влияние. Ранние изменения, повидимому, характеризуют активацию нейропротекторных механизмов в ответ на повреждение клеток и незначительно влияют на величину восстановительного потенциала. Поздние изменения свидетельствуют о процессе восстановления в целом, однако наложение различных процессов и их сложность затрудняют идентификацию отдельных изменений. Касательно экспрессии генов, следует отметить, что изменение экспрессии происходит на уровне целых кластеров, а не отдельно взятых генов. Ginsberg подчеркивает важность того факта, что одной из отличительных черт эндогенных программ является их гибкость. В упрощенном виде 72 часа рассматривают как ключевой временной отрезок: первые 72 часа после инсульта представляют временное окно ранних изменений, все события, происходящие после, относят к поздним.

Фармакологическая поддержка процессов восстановления нервной ткани

Важную роль в процессах восстановления играют нейротрофические факторы. Более ста нейротрофоподобных молекул объединены в различные семейства. Нейротрофические факторы реализуют свое действие путем связывания со специфическими рецепторами; как правило, они способны взаимодействовать с двумя и более. Некоторые из них обладают высоким сродством к нейротрофическим факторам, тогда как другие низкоаффинны. Связывание с каждым из них запускает внутриклеточный каскад биохимических реакций, приводящий, в конечном итоге, к активации факторов транскрипции. Факторы транскрипции являются ДНКассоциированными белками, контролирующими экспрессию генов. По мнению Millan и Arenillas, при стимуляции клетки происходят биохимические модификации структуры данных молекул, вследствие чего они приобретают способность проникать в клеточное ядро, связываться с различными кофакторами и т. д.

Помимо нейротрофических факторов, ни один из синтетических или биологических медикаментозных препаратов не способен стимулировать процессы нейропротекции и нейропластичности.

Выводы

В данном материале кратко описаны некоторые патологические механизмы, провоцирующие развитие неврологических заболеваний, их взаимосвязь с терапевтическими подходами. На сегодняшний день совершенно очевидно, что применение в нейропротекторных целях молекул с одним механизмом действия малоэффективно. Поиск оптимального подхода к терапии неврологических заболеваний затруднен вследствие неполного понимания механизмов основных эндогенных биологических процессов, природы патофизиологических и взаимосвязей между ними. В тщательном изучении нуждаются такие процессы, как нейротрофика, нейропротекция, нейропластичность, нейрогенез и анаикоз, равно как и их возможное положительное влияние на клинические исходы пациентов. Для лучшего понимания сложных взаимосвязей между процессами пластичности и восстановления следует подытожить некоторые данные.

1. Окончательные посттравматические изменения сугубо индивидуальны. Xerri et al. полагают, что степень кортикальной реорганизации и восстановление зависят от наличия предыдущих повреждений и возможного влияния генетических факторов.

2. В недавних исследованиях с применением функциональной магнитнорезонансной томографии и позитронноэмиссионной томографии показано, что функциональная компенсация наступает при наличии обширной реорганизации активности поврежденного головного мозга.

3. У животных и человека широко распространен эффект «последовательных повреждений», при котором повреждения наступают поступательно на различных стадиях. К примеру, через месяц после экстирпации лобной области коры левого полушария наблюдается разрушение гомологичных участков коры правого полушария. В таком случае у животных и у человека отмечается лучшее и большее сохранение функций, чем при аналогичных повреждениях, происходящих одновременно.

4. В большинстве случаев клиническая визуализация даже обширных, медленно нарастающих повреждений, существенно затруднена, а иногда и невозможна). При острых повреждениях, таких как инсульт или травматическое повреждение головного мозга, подобных проблем не возникает. На основании различий функциональных и клинических исходов острых и хронических повреждений Kolb et al., Beaulieu сделали вывод относительно независимости функциональной реорганизации от определенного типа коры головного мозга и эквипотенциальности восстановительной функции ЦНС.

5. Kolb et al. подчеркивают необходимость проведения реабилитационной терапии в надлежащее время для каждого отдельного повреждения.

Для исследования эффективности нового терапевтического направления – модулирования ЭЗА – следует выполнить широкомасштабные, качественно спланированные клинические испытания.

Перевод Екатерины Андриановой