Разделы:
Клинические исследования
Возможности кветиапина XR в лечении шизофрении
В журнале European Psychiatric Review (2008;1 (2): 7075) опубликован отчет M. HansJurgen, M. Richard, R. Michael et al. из Мюнхенского университета (Германия), посвященный использованию кветиапина XR в терапии шизофрении. Представляем вашему вниманию его краткое содержание.
Шизофрения – это тяжелое заболевание с серьезными последствиями для индивидуального и социального функционирования пациента. Первой линией терапии данных больных является применение атипичных антипсихотиков. Однако такие побочные эффекты, как седация, экстапирамидная симптоматика (ЭПС), метаболические нарушения и существенное увеличение массы тела, которые могут привести к снижению приверженности пациента лечению, стали основной проблемой. Кветиапин относится к наиболее часто употребляемым антипсихотикам и наряду с клозапином имеет наименьшую вероятность развития ЭПС. Препарат был разрешен Управлением по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) в 1997 г., а с 2007 г. стал доступен в виде пролонгированной формы (кветиапин XR). Преимуществами данной формы является однократный прием в течение суток и достижение адекватной дозировки в течение 23 дней без риска развития побочных эффектов.
Механизм действия
Кветиапин XR применяется для лечения шизофрении и профилактики обострений у пациентов с ремиссией.
Препарат воздействует на те же рецепторы, что и кветиапин быстрого высвобождения, и, как и его активный метаболит Nдезалкилкветиапин, имеет высокий аффинитет к дофаминовым рецепторам D1 и D2, серотониновым – 5HT, гистаминовым, адренорецепторам 1, 2 и рецепторам 5HT1А. Активный метаболит Nдезалкилкветиапин имеет высокое сродство к белкутранспортеру норэпинефрину (норадреналин). Кветиапин короткого действия обладает свойством кратковременной блокады D2рецепторов: например, только 5864% рецепторов заблокировано на протяжении 23 часов после приема однократной дозы, со снижением до 027% блокады D2 через 12 часов после приема последней дозировки. Такая быстрота обусловливает крайне низкий уровень развития ЭПС и повышения пролактина, однако является достаточной для поддержания антипсихотического действия. Для определения соответствия по эффективности ретардированной формы кветиапина в отношении блокады центральных рецепторов с препаратами быстрого высвобождения Mamo et al. провели исследование при помощи позитронноэмиссионной томографии (ПЭТ) с контрастом (11Сраклоприд, меченный радиоактивным изотопом агонист D2/D3рецепторов). Среди 12 больных шизофренией в трех группах (дозы 300, 600 и 800 мг/сут) они обнаружили, что средняя концентрация в плазме во всех группах была выше на пиковом уровне, чем на протяжении всего периода высвобождения ретардированной формы, а средний уровень в плазме между формами препарата существенно не различался. Уровень блокады D2рецепторов был значительно выше на пике, чем в коридоре доз для обеих форм и всех дозировок, кроме 800 мг/сут. Кроме того, кветиапин XR показал дозозависимый эффект.
Фармакокинетика
Кветиапин хорошо всасывается при пероральном приеме, с максимумом концентрации в плазме (tmax) через 6 часов после приема. Для кветиапина быстрого высвобождения это время составляет 1,5 часа после применения (рис. 1). Однократный прием дозы кветиапина XR дает такую же общую концентрацию, как и двухкратный кветиапина короткого действия. Уровень концентрации в плазме кветиапина и его активного метаболита прямо пропорционален принимаемой дозе до уровня 800 мг/сут. При сравнении кветиапина XR и кветиапина IR временной промежуток концентрации в плазме (площадь под кривой) эквивалентны, но среднее значение максимальной концентрации остается стабильно ниже на 13%, а для активного метаболита Nдезалкилкветиапина – на 18% (495,3 в сравнении с 568 тг/мл). На биодоступность кветиапина при однократном приеме влияет употребление жирной пищи (приблизительно 0,81 Ккал), демонстрируя подъем tmax и площади под кривой на 4052 и 2022% соответственно. Согласно Juckel et al., низкокалорийная пища (до 300 калорий) на фармакокинетику не влияет.
Кветиапин преимущественно метаболизируется печенью со средним периодом полувыведения 7 часов для кветиапина и от 9 до 12 – для Nдезалкилкветиапина. Постоянная концентрация достигается в течение 2 дней с начала лечения. Около 1% кветиапина экскретируется в неизменном виде, а 99% метаболизируется в печени при помощи сульфооксидации до сульфоксида и оксидируется до родственного окисленного метаболита. Эти метаболиты не имеют фармакологической активности. Процесс метаболизма происходит в системе цитохрома P450 изоферментом 3А4. Еще один активный метаболит, 4гидроксикветиапин, образуется с помощью CYP2D6.
На фармакокинетику не влияют пол, раса и курение, однако коррекция дозы может потребоваться у лиц пожилого возраста с учетом вероятной печеночной недостаточности.
Возможные взаимодействия
Результаты, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что кветиапин и его метаболиты имеют свойство ингибировать или стимулировать цитохромы P450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Клиренс перорального кветиапина повышается индукторами цитохрома P450 3А4 и снижается ингибиторами данного фермента.
Исследования клинической эффективности
На данный момент имеется база из 20 завершенных исследований по кветиапину XR касательно его фармакокинетики (7), клинической фармакологии (6), переносимости (5) и других аспектов (2). В этих испытаниях суммарно принял участие 3231 пациент, у 1677 диагностирована шизофрения, 951 включен в краткосрочные исследования, длившиеся на протяжении 6 недель, 327 – в длительные, в которых изучали противорецидивные возможности препарата, 808 переведены из одного исследования в другое. Для оценки психического статуса использовали стандартные материалы, в том числе шкалу позитивной и негативной симптоматики (PANSS) и шкалу общего клинического впечатления (CGI). Критериями включения были: возраст от 18 до 65 лет, установленный диагноз шизофрении в соответствии с критериями DSMIV, учитывая кататоническую, параноидную, гебефренную и недифференцированную формы. Критериями исключения служили: любой сопутствующий психиатрический диагноз, зависимость от психоактивных веществ или клинически значимые соматические заболевания. Статистический анализ проводили среди разделенных на три популяции больных: все получавшие препарат пациенты и те, у которых отмечалось изменение хотя бы по одному показателю PANSS; пациенты, у которых отклонение по протоколу было недостаточным; все больные после разделения, принявшие хотя бы одну дозу препарата (контрольная группа).
Клиническая эффективность при краткосрочной терапии
В трех исследованиях изучали эффективность и безопасность кветиапина XR у лиц с острой шизофренией. Во всех испытаниях конечным результатом было принято изменение по шкале PANSS спустя 6 недель. Все исследования были рандомизированными двойными слепыми контролируемыми плацебо. В первом опубликованном кратковременном испытании, проведенном Kahn et al., принимали участие 588 пациентов из 39 центров. Из них 573 больных были включены в MITTанализ (анализ результатов исследования, исходя из распределения по группам на этапе рандомизации). Дополнительными критериями включения являлись показатели по CGI 4 и PANSS 70 ( 4 в отдельных параметрах такой продуктивной симптоматики, как бред, галлюцинации, нарушение мышления). Пациентов разделили на пять групп. Кветиапин XR назначали, начиная с дозы 300 мг с повышением за 12 дня до 400600 мг/сут, в одной группе – до 800 мг/сут. Четвертая группа принимала вначале 50 мг кветиапина IR, с постепенной титрацией дозировки до 400 мг/сут на 5й день. Последняя, пятая группа, получала плацебо. Все четыре группы активной терапии продемонстрировали значительные изменения показателей по шкале PANSS на протяжении 6 недель. Группы, где кветиапин XR назначали в дозировках 600 и 800 мг/сут, продемонстрировали наиболее значимые результаты: 30,9 и 31,9 соответственно в сравнении с 18,8 в группе плацебо, р < 0,001 (рис. 2). Разница в ответе на различные дозировки была значительной, обнаруживая существенное преимущество высоких доз кветиапина XR перед низкими. При вторичном анализе полученные ранее результаты были подтверждены, снижение показателей в группах активной терапии по PANSS и CGI было выше по сравнению с плацебо.
Клиническая эффективность при длительной терапии
Peuskens et al. исследовали эффективность кветиапина XR при длительной терапии в рандомизированном двойном слепом контролируемом плацебо исследовании, проводимом в 26 центрах. В испытание включали пациентов с установленным на протяжении, как минимум, 2 лет диагнозом шизофрении (n = 327). Больные должны были быть клинически стабильными в соответствии с CGI (балл 4) и у них не должно было быть смены препарата на протяжении 4 недель до включения. Пациенты начинали с 16недельного периода стабилизации с последующим переходом на открытый прием кветиапина XR с периодом кросститрации дозами 300 мг в первый день и 600 мг во второй день, а также варьирующимися дозировками 400, 600 и 800 мг/сут.
Препарат, который использовали ранее для поддерживающего лечения, отменяли постепенно на протяжении 4 дней, снижая дозу ежедневно на 25%. Клинически стабильные пациенты (общий балл по шкале PANSS 60) впоследствии включались в рандомизацию, двойную слепую фазу, и далее принимали различные дозы кветиапина XR (400, 600, 800 мг/сут) или плацебо. Первичной контрольной точкой был момент обострения шизофренической симптоматики. Таковым считались госпитализация пациента в связи с шизофренией, увеличение балла по шкале PANSS до 30% от исходного, по CGI 6 или же необходимость в назначении дополнительного антипсихотического средства.
При первичном анализе риск развития обострений оказался статистически значительно ниже (на 87%) в группе кветиапина XR (р < 0,0001). В данной группе 90% пациентов оставались в ремиссии на протяжении 3,1 месяца в сравнении с 0,8 месяца в группе плацебо. Однако 11 (11,7%) участников из группы кветиапина XR перенесли обострение по сравнению с 50 (48,5%) – плацебо (рис. 3). Риск обострений в первые 6 месяцев составил 68,2% в группе плацебо по сравнению с 14,3% – во второй. Ни одному пациенту из группы кветиапина XR при обострении не потребовалась госпитализация. При вторичном анализе было обнаружено преимущество кветиапина XR по шкале PANSS на последнем визите и лучшие результаты по CGI.
 |
 |
 |
 |
Исследования переключения
Moller et al. провели рандомизированное двойное слепое мультицентровое исследование в параллельных группах с использованием режима фиксированных доз более 6 недель в 74 центрах во всем мире. После 4 недель приема стабильных доз кветиапина IR (400, 600 или 800 мг/сут) дважды в день в начальной фазе пациентов разделяли на группы: в одной продолжали применение кветиапина IR дважды в день, в другой больных перевели на однократный прием кветиапина XR. В итоге 630 пациентов было включено в исследование и 497 из них разделено при лечении. Все больные были амбулаторными и демонстрировали балл по CGI 3. При первичном анализе кветиапин XR не уступал по эффективности кветиапину IR. При вторичной оценке обнаружили стабильность показателей по шкале PANSS и данных относительно переносимости. Эффективность не ниже, чем у кветиапина IR, была доказана и во второй популяции пациентов (р = 0,0017) с граничным значением 6% (рис. 4). По всем критериям вторичной оценки показатели были схожи в обеих группах терапии.
Ganesan et al. провели 12недельное открытое исследование по всему миру (65 центров во всем мире). Пациентов переводили с предыдущей антипсихотической терапии (в виду ее неэффективности или плохой переносимости) на кветиапин XR с варьирующимся режимом дозировок. Схема перевода была такой же, как и в испытаниях длительной эффективности. Из 533 включенных больных, 477 перевели на лечение кветиапином XR. Первичный анализ учитывал процент лиц с клиническим улучшением по шкале CGI на 12й неделе терапии. Из всех пациентов 295 (62,8%) соответствовали этим критериям (р < 0,0001 для всех участников). Значительное клиническое улучшение демонстрировали больные, ранее получавшие типичные антипсихотики. Снижение балла по шкале PANSS было более выражено у пациентов, которые были переведены в связи с недостаточной эффективностью, чем у тех, которых перевели изза плохой переносимости.
Переносимость
Профиль переносимости оценивали по количеству спонтанно обнаруженных побочных эффектов, лабораторным показателям, электрокардиограмме, измерению основных жизненных показателей и наличию ЭПС с помощью шкалы акатизии Барнса (BAS) и шкалы Симпсона – Ангуса (SAS), а также использования антихолинергических препаратов.
Предполагалось, что быстрая титрация дозы кветиапина XR на первой неделе активной терапии приведет к возникновению высокого уровня побочных явлений. Согласно Kahn et al., в исследовании кратковременной эффективности кветиапин показал хорошую переносимость в фазе быстрой титрации дозы с повышенным уровнем возникновения сонливости и головокружения в группе активной терапии. Более того, лишь 4 пациента прекратили лечение изза побочных эффектов на первой неделе и ни один не отказался от продолжения терапии при повышении дозировки в течение 3 дней. По данным Ganesan et al., в исследовании со сменой режима терапии 8 больных отказались от продолжения в связи с побочными явлениями в первые 4 дня титрации дозы. Наиболее распространенные побочные эффекты в период смены режима лечения: заторможенность (12,4%), сонливость(11,3%) , головокружение (10,1%) и сухость во рту (9,0%).
Побочные эффекты
В целом количество случаев возникновения побочных реакций в представленных исследованиях колебалось от 31,9 до 72,5% (по данным компании AstraZeneca). В исследовании Kahn et al. уровень побочных эффектов в группе активной терапии был выше по сравнению с плацебо, но схож в группах кветиапина XR и кветиапина IR. У кветиапина XR отсутствовала дозозависимая связь между какимилибо побочными явлениями, кроме сонливости. В пяти случаях побочные эффекты были расценены как серьезные и связанные с терапией. Описан один смертельный случай во время приема кветиапина IR, но его связь с терапией не была доказана.
Moller et al. в испытании со сменой терапии докладывали о 13 случаях развития серьезных побочных реакций, в 11 приведших к отказу от терапии на начальной стадии, но ни в одном из них их связь с терапией достоверно не доказана.
Ни одно побочное действие не достигало частоты 5% и только агрессивность и обострение психотической симптоматики были достоверно связаны с приемом препарата. Наиболее частые причины отказа от терапии в исследованиях: седация, головокружение, обострение психотической симптоматики. У 3 пациентов имелись серьезные побочные эффекты с подтвержденной связью с лечением (ЭПС и обострение психотической симптоматики). Два смертельных случая описано во время терапии исследуемым препаратом, но их связь с лечением достоверно не установлена.
Peuskens et al. в длительном исследовании переносимости еще на стадии стабилизации обнаружили 49,8% пациентов с побочными реакциями вследствие проводимой терапии. Однако серьезных побочных действий не выявлено. В фазе рандомизации определили три существенных побочных эффекта, такие как бессонница, тревога и гипергидроз, и один пациент из группы плацебо совершил суицид. Однако связь их с проводимой терапией не была доказана.
Экстрапирамидная симптоматика
Kahn et al. в исследовании кратковременной эффективности препаратов отметили снижение либо отсутствие изменений в уровнях оценки по шкалам ВАS и SAS на 6й неделе по сравнению с нормой во всех группах терапии. Соответственно уровень применения антихолинергических средств был ниже во всех группах терапии, а у кветиапина XR – существенно ниже по сравнению с двумя другими группами (0,9, 0,9 и 1,7% для кветиапина XR в дозах 400, 600 и 800 мг соответственно, 4,1% для кветиапина IR и 2,5% для плацебо).
Moller et al. в исследовании с переходом на терапию кветиапином обнаружили схожую частоту развития побочных эффектов в двух группах. Изменения по шкале SAS показали улучшение в 20,7% случаев и отсутствие какихлибо изменений – в 69,3%. В группе кветиапина IR у 21,1% больных было улучшение, у 76,5% – без изменений. Более чем у 90% пациентов отсутствовали изменения при оценке по шкале BAS. Использование антихолинергических препаратов было крайне низким в обеих группах терапии (0,9% в группе кветиапина XR в сравнении с 0,6% – кветиапина IR).
Схожими были результаты, полученные в исследовании Kahn et al., где уменьшение баллов по шкалам SAS и BAS было статистически значимым. Количество больных, принимавших анихолинергические средства, снизилось с 20,8% в начале до 9,1% на 12й неделе лечения. Вероятность возникновения ЭПС при длительной терапии была аналогична таковой в группе плацебо. Прием антихолинергических препаратов был низкий на протяжении всего исследования.
Седация и головокружение
В исследовании кветиапина XR в краткосрочной терапии заторможенность и седация были наиболее распространенными побочными эффектами, возникавшими в 7,1, 8,8 и 11,6% случая в зависимости от дозировки кветиапина XR 400, 600 и 800 мг/сут соответственно, в 7,3% случая в группе кветиапина IR и в 1,7% – плацебо.
Сонливость, наблюдавшаяся в процессе лечения, в меньшей степени проявлялась в исследованиях со сменой терапии и в наименьшей – при длительном приеме в исследовании эффективности в профилактике обострений. Тем не менее, в период рандомизации в длительном исследовании у 2 пациентов группы плацебо появились жалобы на сонливость, в то время как у принимавших кветиапин XR их не было вовсе. По мнению авторов, причиной развития данного эффекта стала отмена кветиапина XR.
Клиническое значение седативного действия может быть важным для лиц с жалобами на нарушения сна, у которых требуется назначение дополнительных медикаментов. В соответствии с результатами краткосрочного исследования, процент пациентов, нуждавшихся в дополнительном назначении снотворных препаратов, был выше в группе плацебо по сравнению с таковой кветиапина. Частота появления бессонницы в группе плацебо была вдвое выше при сопоставлении с группой активной терапии при длительно длившемся испытании. Головокружение чаще всего возникало в исследовании при смене терапии, и частота его развития была одинакова при приеме кветиапина XR и кветиапина IR в краткосрочных исследованиях и таковом со сменой терапии.
Изменение веса
Повышение веса – самый распространенный побочный эффект второй генерации антипсихотиков и наиболее частая причина отказа от поддерживающего лечения у лиц с шизофренией. Прибавка в весе, ассоциированная с терапией кветиапином XR, была незначительной во всех исследованиях (1,091,8 кг). Увеличение массы тела в группе кветиапина IR было немного более значительным. Пациенты, переведенные на терапию кветиапином XR изза прибавки в весе при предыдущей терапии, потеряли 1,6 кг за 12 недель. У больных группы плацебо в длительном исследовании вес снизился, тогда как у оставшихся на кветиапине XR он незначительно повысился.
Влияние на уровень пролактина
В исследовании краткосрочной эффективности препаратов Kahn et al. уровень пролактина снизился во всех терапевтических группах (24,11 нг/мл при приеме плацебо в сравнении с 24,37, 19,83 и 14,18 нг/мл – кветиапина XR в дозах 400, 600 и 800 мг/сут соответственно; 24,09 нг/мл – кветиапина IR). Подобные результаты были достигнуты в испытании при смене лечения Ganesan et al. со средним снижением на 529,1 (24,96) уровня пролактина за 12 недель, у 90,5% пациентов с повышенным уровнем пролактина он снизился до нормального. Данные по уровню пролактина на протяжении исследования эффективности препарата при смене терапии Moller et al. предоставлены компанией AstraZeneca, они демонстрируют незначительное повышение пролактина в обоих группах лечения.
Гипергликемия, сахарный диабет 2го типа
Изменение уровня глюкозы крови и развитие сахарного диабета 2го типа у лиц с шизофренией составляют основную проблему применения атипичных антипсихотиков. В исследовании Kahn et al. уровень глюкозы и гликозированного гемоглобина оставался неизменным в обеих группах. Изменения уровня глюкозы и гликозированного гемоглобина были незначительными и существенно не различались в испытаниях Ganesan et al. и Moller et al. при смене терапии (96,4% пациентов имели нормальный уровень глюкозы крови, у 3,6% отмечалось повышение), у 0,8% наблюдалось увеличение уровня гликозированного гемоглобина. На протяжении длительного исследования переносимости Pauskens et al. ни один из описанных побочных эффектов не был связан с диабетом. Интересен тот факт, что процент лиц, у которых уровень глюкозы в крови повышался, был наибольшим в группе плацебо по сравнению с таковой кветиапина XR (8,0 и 4,1% соответственно). Уровень гликозированого гемоглобина существенно не изменялся в какойлибо фазе исследования.
Гематологические и биохимические изменения
Суммарные изменения в биохимии крови в исследовании Kahn et al. были незначительными и существенно варьировались индивидуально. Пациенты, принимавшие активное вещество, демонстрировали повышение уровня холестерина и триглицеридов по сравнению с группой плацебо. Изменения были более явными в группе кветиапина IR. Уровень триглицеридов повышался незначительно и в испытании Ganesan et al. при смене терапии в течение 12 недель. В длительном исследовании Peuskens et al. выявили отсутствие пациентов с клинически значимым изменением сывороточного уровня липопротеинов. Во время испытания также было обнаружено 11 пациентов с низким уровнем нейтрофилов в фазе стабилизации, который пришел в норму после рандомизации. Не описан ни один случай агранулоцитоза или повышения уровня печеночных трансаминаз на протяжении длительно протекающего исследования.
Сердечнососудистая система
Описан единичный случай ортостатической гипотензии у пациента группы кветиапина XR в дозе 800 мг и у двух больных – кветиапина XR по 400 мг в 6недельном исследовании Kahn et al. Тахикардия наблюдалась в 1,2% случая у пациентов обоих групп после рандомизации в испытании Moller et al. Синкопальные состояния не описаны ни в одной из групп, а ортостатическая гипотензия – у оного больного в каждой группе. Частота пульса незначительно повышалась в фазе рандомизации в группе активной терапии в исследовании Peuskens et al. Об изменениях в длительности интервала QТ, отростатической гипотензии и синкопе не сообщалось.
Приверженность терапии
Однократный прием всей дозы подразумевает повышение уровня приверженности терапии. К сожалению, не все данные, полученные в исследованиях, свидетельствуют в пользу этого. После подсчета количества таблеток обнаружилось, что 95% пациентов в испытании Ganesan et al. при смене терапии принимали только 70% медикаментов. Подобные результаты получены и в исследовании длительной терапии Pauskens et al.
Выводы
Было проведено несколько исследований с целью оценить новую форму кветиапина с продленным высвобождением в клинической практике. Режим быстрой титрации дозы за 3 дня оказался безопасным и хорошо переносился пациентами. Кроме того, быстрая отмена кветиапина XR на протяжении 4 дней не вызывала раннего феномена «отдачи» или случаев возникновения психозов на протяжении 2 недель после его отмены, как описывалось при приеме других антиспихотиков.
При переходе без периода кросститрации с использованием на следующий день после кветиапина IR кветиапин XR не выявлено большого числа описанных побочных явлений.
Кветиапин XR оказался эффективным в лечении лиц с острой шизофренией и имел преимущество перед плацебо в профилактике последующих обострений. Перевод стабильных пациентов с кветиапина IR на кветиапин XR не имеет отрицательных сторон во времени развития и поддержания эффекта. По результатам ПЭТ, выявлен сопоставимый уровень блокады D2рецепторов, предполагавший соответствующую клиническую эффективность.
По профилю побочных эффектов кветиапин XR сопоставим с кветиапином IR. Никаких неожиданных побочных реакций не обнаружено. Частота возникновения ЭПС соответствовала уровню плацебо. Увеличение массы тела и изменения липидного профиля крови были незначительными. Наиболее ощутимыми побочными эффектами были сонливость, заторможенность и головокружение.
В заключение следует отметить, что кветиапин XR является препаратом с хорошей переносимостью и эффективностью, который готов привнести новые возможности в фармакологическое лечение лиц с шизофренией. Однократный режим приема может повысить приверженность пациентов терапии. Как ранее кветиапин IR, так и кветиапин XR впоследствии может также применятся при биполярном аффективном психозе, но для этого требуется новая доказательная база.
Подготовил Олег Ладыженский
/thumbs/widget_no2010_8-27_3bb20cdc1c441d9148384b59b6ee44ad.jpg)
/thumbs/widget_no2010_7-26_faae3116d45c492222300c94a57c1098.jpg)
/thumbs/widget_no2010_6-25_33e23821c0a971c3d1e6fff455d81e98.jpg)
/thumbs/widget_no2010_5-24_adcffa97822b970874e697f370624d8c.jpg)
/thumbs/widget_no2010_4-23_1a1c4469fc1e679d65d2fa1121f64e36.jpg)
/thumbs/widget_no2010_3-22_ac4bec41eaea0d24d2cdf2358078b028.jpg)
/thumbs/widget_no2010_2-21_26a67a3843e3b3c9462fb5df2f48e1f1.jpg)
/thumbs/widget_no2010_1-20_c225e73586ff1de7e45ba870654495e0.jpg)
/thumbs/widget_nn24_10-155_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_9-154_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
