Раздел:
- Обзор

Доказательная фармакоаналитика применения венлафаксина в клинической медицине

А.П. Рачин, А.В. Сергеев, Смоленская государственная медицинская академия

Вторая половина XX столетия ознаменовала собой появление в клинической практике различных лекарственных средств, применяемых для терапии депрессивных и тревожных расстройств. Прогресс антидепрессивной терапии определил создание новых поколений препаратов, начиная с группы трициклических антидепрессантов (ТЦА) (амитриптилин и др.) до селективных ингибиторов (сертралин и др.) и стимуляторов (тианептин) обратного захвата серотонина [2, 3].

Дальнейшее внедрение в клиническую практику антидепрессантов (АД) третьего поколения (венлафаксин и др.) потребовало современных подходов к лечению депрессии и тревоги, а также поиска целесообразности использования новых лекарственных средств данной группы [1].

Эра применения АД началась в 1958 г., когда впервые в клинической практике для нормализации настроения были представлены имипрамин и ипрониазид. Изначально данные препараты рекомендовались для терапии экссудативной эритемы (имипрамин) и туберкулеза (ипраниазид), однако обнаруженный выраженный тимоаналептический эффект стал открытием целого класса лекарственных средств – АД.

За последние 50 лет найдены основные сферы использования АД, предложены клиническая и патогенетическая классификации тимоаналептиков. Показано, что в основе успешного лечения депрессии лежит применение препаратов, эффективность которых сопоставима с ТЦА, а безопасность не уступает группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) [2, 3]. Вероятно, это место должно принадлежать группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, родоначальником которой является венлафаксин.

Доказать или опровергнуть представленное выше предположение возможно, используя сравнительный фармакоаналитический подход с оценкой фармакокинетических свойств АД и результатов отдельных рандомизированных клинических исследований (РКИ) и данных Кокрановской библиотеки.

Как указывалось ранее, оптимальной является та группа АД, которая, с одной стороны, оказывает воздействие на основные нейротрансмиттерные (серотонин, норадреналин и дофаминергические) системы, а с другой – обладает наименьшими вторичными нейрофармакологическими эффектами, включая взаимодействие с адренергическими, гистаминовыми1, мускариновыми и серотониновыми рецепторами.

По данным M. Tatsumi et al. [21], наибольшим сродством к обратному захвату норадреналина обладает дезипрамин, серотонина – пароксетин, а дофамина – сертралин. В то же время венлафаксин в 120 раз потенциально более активен в блокаде транспорта серотонина, чем норадреналина, и обладает схожим профилем фармакологической эффективности с кломипрамином и имипрамином.

При анализе вторичных фармакологических эффектов АД, связанных с воздействием на a1адренергические (ортостатическая гипотензия, головокружение, тахикардия и др.), гистаминовые1 (прибавка массы тела, вялость, сонливость) и мускариновые (сухость во рту, диплопия, запоры и др.) рецепторы, T. Wander, B. Cusac et al. [6, 24] показали, что венлафаксин обладает наилучшим профилем переносимости и, следовательно, меньшей частотой развития нежелательных лекарственных реакций.

Оценка влияния СИОЗС и венлафаксина на ингибирование печеночных изоферментов демонстрирует, что флуоксетин, пароксетин, флувоксамин, сертралин, циталопрам и венлафаксин обладают разной степенью лекарственных взаимодействий.

A. Harvey et al. [11] установили, что наибольшим риском лекарственных взаимодействий обладают флуоксетин, пароксетин и флувоксамин, в то время как у венлафаксина, циталопрама и сертралина обнаруживается наиболее благоприятный профиль.

Представленный анализ фармакокинетики различных АД подтверждает, что венлафаксин занимает достойное место в ряду препаратов данной группы, обладая, с одной стороны, высокой схожестью с группой ТЦА по эффективности, а с другой, подобно группе СИОЗС, – наименьшим риском развития нежелательных лекарственных реакций и взаимодействий.

Успешное применение тех или иных АД определяется быстротой наступления антидепрессивного эффекта, что является неотъемлемым фармакокинетическим преимуществом данных средств. Это свойство препаратов целесообразно представить исходя из сравнительного фармакоаналитического подхода.

К настоящему времени накоплен достаточный опыт по оценке скорости начала действия АД первого и второго поколения в сравнении с новыми антидепрессантами, в частности венлафаксином, что подтверждено результатами РКИ.

В контролируемом плацебо РКИ, выполненном J. Guelfi et al. [10], показано, что венлафаксин в дозе 350 мг/сут уже на 4й день оказывал статистически достоверный антидепрессивный эффект в сравнении с плацебо у лиц с тяжелой депрессией. Аналогичные результаты представлены R. Rudolph et al. [15, 16]: в них венлафаксин в дозе 375 мг/сут был достоверно эффективнее, чем плацебо к концу 1й недели терапии у амбулаторных пациентов.

Представленные данные демонстрируют дозазависимый эффект велафаксина и определяют целесообразность учета быстроты наступления антидепрессивного действия в зависимости от суточной дозы препарата.

В 1996 г. O. Benkert et al. [4] представили данные по оценке сравнительной эффективности, в том числе, быстроты наступления антидепрессивного эффекта венлафаксина и имипрамина у 106 пациентов с тяжелой депрессией. При этом стартовая дозировка венлафаксина (75 мг) была увеличена за 5 дней до 375 мг, с последующим снижением к 10му дню терапии до постоянной 150 мг/сут, в то время как имипрамин назначали в дозе 200 мг/сут, достигнутой к 5му дню от начала лечения.

Как показали результаты исследования, в группе венлафаксина между 2й и 3й неделями ответившие на лечение респондеры составили более 70%, что достоверно (p = 0,036) отличалось по быстроте наступления антидепрессивного эффекта от имипрамина, а «терапевтическое выравнивание» режимов антидепрессивной терапии наблюдалось только к 28му дню лечения.

При сравнении 300 мг венлафаксина и 60 мг флуоксетина в контролируемом плацебо РКИ, выполненном R. Rudolph et al. [17], подтверждено более быстрое наступление антидепрессивного эффекта у венлафаксина, что достоверно отличалось от других групп уже на 7й день терапии.

Подтверждением и дополнением изложенного выше является системный обзор, представленный в 2005 г. A. Cipriani et al. [5], по оценке эффективности и безопасности флуоксетина в сравнении с другими АД, в том числе и венлафаксином. Предварительно в анализ были входили 883 научные сообщения, включая ссылки на РКИ и пилотные проекты. На заключительном этапе из всех источников оказались одобренными для дальнейшего анализа лишь 132 РКИ, в которых принял участие 14 391 пациент с диагнозом большой депрессии в соответствии с DSMIIIR, DSMIV и МКБ10. Обзор включал сравнение флуоксетина в 20 исследованиях с амитриптилином, в 14 – с имипрамином, в 10 – с венлафаксином, в 9 – с сертралином, в 8 – с пароксетином, в 6 – с миртазапином, в 4 – с тианептином, в 2 – с циталопрамом и миртазапином и другими препаратами данной группы.

Авторы системного анализа представили заключение о наличии статистически значимых различий по эффективности и переносимости флуоксетина в сравнении с другими АД. Показано, что венлафаксин, сертралин и миртазапин обладают наилучшим профилем эффективности по сравнению с флуоксетином. В то же время необходимы дальнейшие исследования с акцентом на большую длительность и стоимость терапии.

Представленные данные согласуются с результатами метаанализа M. Thase et al. [23], в котором оценивали быстроту наступления антидепрессивного эффекта при 150 мг/сут венлафаксина, а также препараты из группы СИОЗС (40 мг/сут флуоксетина, 100 мг/сут флувоксамина и 30 мг/сут пароксетина) в сравнении с плацебо на протяжении 8 недель наблюдения.

Как показали результаты метаанализа, терапия венлафаксином оказалась достоверно эффективнее, чем плацебо уже на 2й неделе лечения, в то время как достоверные отличия между группами СИОЗС и плацебо отмечались только на 4й неделе.

Один из первых сравнительных обзоров эффективности венлафаксина и СИОЗС был представлен в 2001 г. J. den Boer и H. Westenberg [8]. В анализ были включены 17 РКИ, в которых принял участие 3021 пациент. Анализировали антидепрессивный ответ (процент респондеров) этих классов лекарственных средств по шкалам депрессии Гамильтона, Монтгомери и общего клинического впечатления с оценкой показателя относительного риска (ОР) в среднем на протяжении 8 недель терапии. Полученные данные демонстрируют результаты более чем 10летнего опыта клинического применения венлафаксина в терапии депрессивных расстройств и доказывают его эффективность в сравнении с препаратами группы СИОЗС.

В 2003 г. F. Kapczinski et al. [12] выполнили системный анализ эффективности и безопасности ряда АД (имипрамина, сертралина, пароксетина и венлафаксина) в сравнении с плацебо в терапии генерализованного тревожного расстройства. В обзор вошли 15 контролируемых плацебо РКИ с дизайном параллельных групп, включавшие 2058 участников. В каждом РКИ общее число пациентов составило от 56 до 541. Длительность лечения – 68 недель. В системный анализ вошли только те РКИ, в которых диагноз генерализованного тревожного расстройства ставили на основании DSMIII, DSMIIIR и DSMIV, а исходы болезни оценивали по шкалам тревоги Гамильтона и общего клинического впечатления.

Авторы обзора пришли к заключению, что венлафаксин, пароксетин и имипрамин обладают достоверно большей эффективностью в терапии генерализованного тревожного расстройства у взрослых, а сертралин – у детей [12]. Достоверных различий по профилю переносимости между группами АД и в сравнении с группой плацебо не выявлено.

На сегодняшний день накоплен достаточный опыт по эффективному и безопасному применению венлафаксина при невротическом болевом синдроме.

J. Davis et al., J. Kiayias et al. [7, 13] в процессе лечения невротической боли при диабетической полинейропатии одними из первых показали высокую эффективность венлафаксина по сравнению с амитриптилином, который к тому же обладал значительно меньшим количеством побочных реакций. Авторы отмечают, что при использовании венлафаксина в дозировке 37,5 мг дважды в день снижение интенсивности боли наступает уже на вторые сутки.

В 2001 г. J. Sumpton и D. Moulin [19] сообщили об успешном лечении венлафаксином 39летней женщины с хронической невротической болью в нижней части спины. До терапии венлафаксином пациентка проходила терапию с использованием амитриптилина, имипрамина и дезимипрамина без значительной положительной динамики. Применение венлафаксина позволило определенно уменьшить число нежелательных лекарственных реакций, характерных для ТЦА.

C. Mattia et al. [14] в обзоре, посвященном применению АД при невротической боли, отмечают, что венлафаксин обладает наибольшей доказательной базой успешного и безопасного использования при различных болевых синдромах.

В 2002 г. T. Tasmuth et al. [20] провели двойное слепое РКИ применения венлафаксина в терапии невротической боли при раке молочной железы; 13 пациенток получали венлафаксин в течение 10 недель, начиная с 18,75 мг/сут, с последующим увеличением дозировки на 18,75 мг еженедельно. Авторы отмечают, что достоверно более значимое уменьшение страдания от боли (р < 0,05) наблюдалось у больных, принимавших венлафаксин, в сравнении с плацебо. При этом статистически значимых отличий по частоте развития нежелательных лекарственных реакций между венлафаксином и плацебо не выявлено.

По результатам двойного слепого РКИ H. Forssell и T. Tasmuth [9], отмечена достоверная эффективность венлафаксина в дозе 75 мг/сут в течение 8 недель с последующей постепенной отменой в терапии атипичной лицевой боли.

Целью контролируемого плацебо РКИ A. Yucel et al. [25] было изучение эффективности и безопасности применения венлафаксина XR в суточных дозах 75 и 150 мг в течение 8 недель у 55 больных при невротической боли. В ходе исследования оценивали интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале, уровень качества жизни пациентов, побочные эффекты, общий спектр эффективности и безопасности терапии. Кроме того, изучали площади аллодинии и гипералгезии, порогов болевой чувствительности, а также временной суммации при электрической и тепловой стимуляции. При анализе полученных результатов показаны достоверное снижение интенсивности боли, уменьшение площади аллодинии и гипералгезии, статистически значимое увеличение порога болевой чувствительности со снижением временной суммации при приеме венлафаксина как по 75, так и 150 мг/сут.

Подтверждением эффективного применения венлафаксина при невропатической боли является системный обзор T. Saarto и P. Wiffen [18]. Проведено изучение 61 РКИ по применению АД при невротическом болевом синдроме, 3 исследования посвящены анализу использования венлафаксина.

Сравнение эффективности и степени безопасности выполняли с использованием числа больных, необходимого для получения дополнительного благоприятного исхода (NNT) и ОР коэффициентов. Показано, что эффективность венлафаксина (NNT 3,1; 95% доверительный интервал 2,25,1, ОР 2,2) в терапии невротической боли соизмерима с амитриптилином (NNT 3,6; 95% доверительный интервал 2,25,1, ОР 2,1) при относительно меньшей частоте развития побочных эффектов.

На основании современной доказательной базы венлафаксин включен в число препаратов выбора при лечении невротической боли, включая постгерпетическую и диабетическую нейропатию [23].

Таким образом, с появлением в клинической практике АД третьего поколения венлафаксина, расширился диапазон эффективного и безопасного применения антидепрессантов. В то же время эталоном результативного лечения депрессии будет являться АД, обладающий наибольшим багажом доказательной базы, наилучшей комплайентностью к его приему со стороны пациента, а также наименьшей стоимостью терапии.

Литература

1. Аведисова А.С. Венлафаксин (велаксин): результаты международных исследований антидепрессанта III поколения // Психиат и психофармакотер. – 2006. – 11. – С. 2.

2. Дробижев М.Ю. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина: возможно ли сочетание эффективности и безопасности // Психиат и психофармакотер. – 2004. – 6 (5). – С. 248250.

3. Рачин А.П., Михайлова Е.В., Юдельсон Я.Б. Фармакоэпидемиологические аспекты применения антидепрессантов (материалы для дискуссии) // Клин фармакол и тер. – 2004. – 13. – 2. – С. 79.

4. Benkert O., Grunder G., Wetzel H., Hackett D. A randomized, doubleblind comparison of rapidly escalating dose of venlafaxine and imipramine in patients with major depression and melancholia // J Psychiat Res. – 1996. – 30. – Р. 441451.

5. Cipriani A., Brambilla P., Furukawa T. et al. Fluoxetine versus other types of pharmacotherapy for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD004185.pub2. DOI: 10.1002/14651858. CD004185.pub2.

6. Cusac B., Nelson A., Richelson E. Binding of antidepressants to human brain receptors: focus on newer generation compounds. – 1994. – 114 (4). – Р. 559565.

7. Davis J.L., Smith R.L. Painful peripheral diabetic neuropathy treated with venlafaxine HCI extended release capsules // Diab Care. – 1999. – 22. – Р. 19091910.

8. Den Boer J., Westenberg H. Antidepressants: Selectivity or Multiplicity. – Amsterdam. – 2001. – Р. 216.

9. Forssell H., Tasmuth T., Tenovuo O. еt al. Venlafaxine in the treatment of atypical facial pain: a randomized controlled trial // J Orofac Pain. – 2004. – 18 (2). – Р. 131137.

10. Guelfi J., White C., Hackett D. et al. Effectiveness of venlafaxine in patients hospitalized for major depression and melancholia // J Clin Psychiat. – 1995. – 56. – Р. 450458.

11. Harvey A., Rudolph R., Preskorn S. Evidence of the dual mechanisms of action of venlafaxine // Arch Gen Psychiatry. – 2000. – 57. – Р. 503509.

12. Kapczinski F., Lima M., Souza J. et al. Antidepressants for generalized anxiety Disorder / Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 2. Art. No.: CD003592. DOI: 10.1002/14651858.CD003592.

Статья печатается в сокращении.

Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2009. – 109 (5). – 68.