скрыть меню
Разделы: Обзор

Доказательная фармакоаналитика применения венлафаксина в клинической медицине

А.П. Рачин, А.В. Сергеев, Смоленская государственная медицинская академия

Вторая половина XX столетия ознаменовала собой появление в клинической практике различных лекарственных средств, применяемых для терапии депрессивных и тревожных расстройств. Прогресс антидепрессивной терапии определил создание новых поколений препаратов, начиная с группы трициклических антидепрессантов (ТЦА) (амитриптилин и др.) до селективных ингибиторов (сертралин и др.) и стимуляторов (тианептин) обратного захвата серотонина [2, 3].
Дальнейшее внедрение в клиническую практику антидепрессантов (АД) третьего поколения (венлафаксин и др.) потребовало современных подходов к лечению депрессии и тревоги, а также поиска целесообразности использования новых лекарственных средств данной группы [1].
Эра применения АД началась в 1958 г., когда впервые в клинической практике для нормализации нас­троения были представлены имипрамин и ипрониазид. Изначально данные препараты рекомендовались для терапии экссудативной эритемы (имипрамин) и туберкулеза (ипраниазид), однако обнаруженный выраженный тимоаналептический эффект стал открытием целого класса лекарственных средств – АД.
За последние 50 лет найдены основные сферы использования АД, предложены клиническая и патогенетическая классификации тимоаналептиков. Показано, что в основе успешного лечения депрессии лежит применение препаратов, эффективность которых сопоставима с ТЦА, а безопасность не уступает группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) [2, 3]. Вероятно, это место должно принадлежать группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, родоначальником которой является венлафаксин.
Доказать или опровергнуть представленное выше предположение возможно, используя сравнительный фармакоаналитический подход с оценкой фармакокинетических свойств АД и результатов отдельных рандомизированных клинических исследований (РКИ) и данных Кокрановской библиотеки.
Как указывалось ранее, оптимальной является та группа АД, которая, с одной стороны, оказывает воздействие на основные нейротрансмиттерные (серотонин­, норадреналин­ и дофаминергические) системы, а с другой – обладает наименьшими вторичными нейрофармакологическими эффектами, включая взаимодействие с адренергическими, гистаминовыми­1, мускариновыми и серотониновыми рецепторами.
По данным M. Tatsumi et al. [21], наибольшим сродством к обратному захвату норадреналина обладает дезипрамин, серотонина – пароксетин, а дофамина – сертралин. В то же время венлафаксин в 120 раз потенциально более активен в блокаде транспорта серотонина, чем норадреналина, и обладает схожим профилем фармакологической эффективности с кломипрамином и имипрамином.
При анализе вторичных фармакологических эффектов АД, связанных с воздействием на a1­адренергические (ортостатическая гипотензия, головокружение, тахикардия и др.), гистаминовые­1 (прибавка массы тела, вялость, сонливость) и мускариновые (сухость во рту, диплопия, запоры и др.) рецепторы, T. Wander, B. Cusac et al. [6, 24] показали, что венлафаксин обладает наилучшим профилем переносимости и, следовательно, меньшей частотой развития нежелательных лекарственных реакций.
Оценка влияния СИОЗС и венлафаксина на ингибирование печеночных изоферментов демонстрирует, что флуоксетин, пароксетин, флувоксамин, сертралин, циталопрам и венлафаксин обладают разной степенью лекарственных взаимодействий.
A. Harvey et al. [11] установили, что наибольшим риском лекарственных взаимодействий обладают флуоксетин, пароксетин и флувоксамин, в то время как у венлафаксина, циталопрама и сертралина обнаруживается наиболее благоприятный профиль.
Представленный анализ фармакокинетики различных АД подтверждает, что венлафаксин занимает достойное место в ряду препаратов данной группы, обладая, с одной стороны, высокой схожестью с группой ТЦА по эффективности, а с другой, подобно группе СИОЗС, – наименьшим риском развития нежелательных лекарственных реакций и взаимодействий.
Успешное применение тех или иных АД определяется быстротой наступления антидепрессивного эффекта, что является неотъемлемым фармакокинетическим преимуществом данных средств. Это свойс­тво препаратов целесообразно представить исходя из сравнительного фармакоаналитического подхода.
К настоящему времени накоплен достаточный опыт по оценке скорости начала действия АД первого и второго поколения в сравнении с новыми антидепрессантами, в частности венлафаксином, что подтверждено результатами РКИ.
В контролируемом плацебо РКИ, выполненном J. Guelfi et al. [10], показано, что венлафаксин в дозе 350 мг/сут уже на 4­й день оказывал статистически достоверный антидепрессивный эффект в сравнении с плацебо у лиц с тяжелой депрессией. Аналогичные результаты представлены R. Rudolph et al. [15, 16]: в них венлафаксин в дозе 375 мг/сут был достоверно эффективнее, чем плацебо к концу 1­й недели терапии у амбулаторных пациентов.
Представленные данные демонстрируют дозазависимый эффект велафаксина и определяют целесообразность учета быстроты наступления антидепрессивного действия в зависимости от суточной дозы препарата.
В 1996 г. O. Benkert et al. [4] представили данные по оценке сравнительной эффективности, в том числе, быстроты наступления антидепрессивного эффекта венлафаксина и имипрамина у 106 пациентов с тяжелой депрессией. При этом стартовая дозировка венлафаксина (75 мг) была увеличена за 5 дней до 375 мг, с последующим снижением к 10­му дню терапии до постоянной 150 мг/сут, в то время как имипрамин назначали в дозе 200 мг/сут, достигнутой к 5­му дню от начала лечения.
Как показали результаты исследования, в группе венлафаксина между 2­й и 3­й неделями ответившие на лечение респондеры составили более 70%, что достоверно (p = 0,036) отличалось по быстроте наступления антидепрессивного эффекта от имипрамина, а «терапевтическое выравнивание» режимов антидепрессивной терапии наблюдалось только к 28­му дню лечения.
При сравнении 300 мг венлафаксина и 60 мг флуоксетина в контролируемом плацебо РКИ, выполненном R. Rudolph et al. [17], подтверждено более быстрое наступление антидепрессивного эффекта у венлафаксина, что достоверно отличалось от других групп уже на 7­й день терапии.
Подтверждением и дополнением изложенного выше является системный обзор, представленный в 2005 г. A. Cipriani et al. [5], по оценке эффективности и безопасности флуоксетина в сравнении с другими АД, в том числе и венлафаксином. Предварительно в анализ были входили 883 научные сообщения, включая ссылки на РКИ и пилотные проекты. На заключительном этапе из всех источников оказались одобренными для дальнейшего анализа лишь 132 РКИ, в которых принял участие 14 391 пациент с диагнозом большой депрессии в соответствии с DSM­III­R, DSM­IV и МКБ­10. Обзор включал сравнение флуоксетина в 20 исследованиях с амитриптилином, в 14 – с имипрамином, в 10 – с венлафаксином, в 9 – с сертралином, в 8 – с пароксетином, в 6 – с миртазапином, в 4 – с тианептином, в 2 – с циталопрамом и миртазапином и другими препаратами данной группы.
Авторы системного анализа представили заключение о наличии статистически значимых различий по эффективности и переносимости флуоксетина в сравнении с другими АД. Показано, что венлафаксин, сертралин и миртазапин обладают наилучшим профилем эффективности по сравнению с флуоксетином. В то же время необходимы дальнейшие исследования с акцентом на большую длительность и стоимость терапии.
Представленные данные согласуются с результатами метаанализа M. Thase et al. [23], в котором оценивали быстроту наступления антидепрессивного эффекта при 150 мг/сут венлафаксина, а также препараты из группы СИОЗС (40 мг/сут флуоксетина, 100 мг/сут флувоксамина и 30 мг/сут пароксетина) в сравнении с плацебо на протяжении 8 недель наблюдения.
Как показали результаты метаанализа, терапия венлафаксином оказалась достоверно эффективнее, чем плацебо уже на 2­й неделе лечения, в то время как достоверные отличия между группами СИОЗС и плацебо отмечались только на 4­й неделе.
Один из первых сравнительных обзоров эффективности венлафаксина и СИОЗС был представлен в 2001 г. J. den Boer и H. Westenberg [8]. В анализ были включены 17 РКИ, в которых принял участие 3021 пациент. Анализировали антидепрессивный ответ (процент респондеров) этих классов лекарственных средств по шкалам депрессии Гамильтона, Монтгомери и общего клинического впечатления с оценкой показателя относительного риска (ОР) в среднем на протяжении 8 недель терапии. Полученные данные демонстрируют результаты более чем 10­летнего опыта клинического применения венлафаксина в терапии депрессивных расстройств и доказывают его эффективность в сравнении с препаратами группы СИОЗС.
В 2003 г. F. Kapczinski et al. [12] выполнили системный анализ эффективности и безопасности ряда АД (имипрамина, сертралина, пароксетина и венлафаксина) в сравнении с плацебо в терапии генерализованного тревожного расстройства. В обзор вошли 15 контролируемых плацебо РКИ с дизайном параллельных групп, включавшие 2058 участников. В каждом РКИ общее число пациентов составило от 56 до 541. Длительность лечения – 6­8 недель. В системный анализ вошли только те РКИ, в которых диагноз генерализованного тревожного расстройства ставили на основании DSM­III, DSM­III­R и DSM­IV, а исходы болезни оценивали по шкалам тревоги Гамильтона и общего клинического впечатления.
Авторы обзора пришли к заключению, что венлафаксин, пароксетин и имипрамин обладают достоверно большей эффективностью в терапии генерализованного тревожного расстройства у взрослых, а сертралин – у детей [12]. Достоверных различий по профилю переносимости между группами АД и в сравнении с группой плацебо не выявлено.
На сегодняшний день накоплен достаточный опыт по эффективному и безопасному применению венлафаксина при невротическом болевом синдроме.
J. Davis et al., J. Kiayias et al. [7, 13] в процессе лечения невротической боли при диабетической полинейропатии одними из первых показали высокую эффективность венлафаксина по сравнению с амитриптилином, который к тому же обладал значительно меньшим количеством побочных реакций. Авторы отмечают, что при использовании венлафаксина в дозировке 37,5 мг дважды в день снижение интенсивности боли наступает уже на вторые сутки.
В 2001 г. J. Sumpton и D. Moulin [19] сообщили об успешном лечении венлафаксином 39­летней женщины с хронической невротической болью в нижней части спины. До терапии венлафаксином пациентка проходила терапию с использованием амитриптилина, имипрамина и дезимипрамина без значительной положительной динамики. Применение венлафаксина позволило определенно уменьшить число нежелательных лекарственных реакций, характерных для ТЦА.
C. Mattia et al. [14] в обзоре, посвященном применению АД при невротической боли, отмечают, что венлафаксин обладает наибольшей доказательной базой успешного и безопасного использования при различных болевых синдромах.
В 2002 г. T. Tasmuth et al. [20] провели двойное слепое РКИ применения венлафаксина в терапии невротической боли при раке молочной железы; 13 пациенток получали венлафаксин в течение 10 недель, начиная с 18,75 мг/сут, с последующим увеличением дозировки на 18,75 мг еженедельно. Авторы отмечают, что достоверно более значимое уменьшение страдания от боли (р < 0,05) наблюдалось у больных, принимавших венлафаксин, в сравнении с плацебо. При этом статистически значимых отличий по частоте развития нежелательных лекарственных реакций между венлафаксином и плацебо не выявлено.
По результатам двойного слепого РКИ H. Forssell и T. Tasmuth [9], отмечена достоверная эффективность венлафаксина в дозе 75 мг/сут в течение 8 недель с последующей постепенной отменой в терапии атипичной лицевой боли.
Целью контролируемого плацебо РКИ A. Yucel et al. [25] было изучение эффективности и безопасности применения венлафаксина XR в суточных дозах 75 и 150 мг в течение 8 недель у 55 больных при невротической боли. В ходе исследования оценивали интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале, уровень качества жизни пациентов, побочные эффекты, общий спектр эффективности и безопасности терапии. Кроме того, изучали площади аллодинии и гипералгезии, порогов болевой чувствительности, а также временной суммации при электрической и тепловой стимуляции. При анализе полученных результатов показаны достоверное снижение интенсивности боли, уменьшение площади аллодинии и гипералгезии, статистически значимое увеличение порога болевой чувствительности со снижением временной суммации при приеме венлафаксина как по 75, так и 150 мг/сут.
Подтверждением эффективного применения венлафаксина при невропатической боли является системный обзор T. Saarto и P. Wiffen [18]. Проведено изучение 61 РКИ по применению АД при невротическом болевом синдроме, 3 исследования посвящены анализу использования венлафаксина.
Сравнение эффективности и степени безопасности выполняли с использованием числа больных, необходимого для получения дополнительного благоприятного исхода (NNT) и ОР коэффициентов. Показано, что эффективность венлафаксина (NNT 3,1; 95% доверительный интервал 2,2­5,1, ОР 2,2) в терапии невротической боли соизмерима с амитриптилином (NNT 3,6; 95% доверительный интервал 2,2­5,1, ОР 2,1) при относительно меньшей частоте развития побочных эффектов.
На основании современной доказательной базы венлафаксин включен в число препаратов выбора при лечении невротической боли, включая постгерпетическую и диабетическую нейропатию [23].
Таким образом, с появлением в клинической практике АД третьего поколения венлафаксина, расширился диапазон эффективного и безопасного применения антидепрессантов. В то же время эталоном результативного лечения депрессии будет являться АД, обладающий наибольшим багажом доказательной базы, наилучшей комплайентностью к его приему со стороны пациента, а также наименьшей стоимостью терапии.

Литература
1. Аведисова А.С. Венлафаксин (велаксин): результаты международных исследований антидепрессанта III поколения // Психиат и психофармакотер. – 2006. – 11. – С. 2.
2. Дробижев М.Ю. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина: возможно ли сочетание эффективности и безопасности // Психиат и психофармакотер. – 2004. – 6 (5). – С. 248­250.
3. Рачин А.П., Михайлова Е.В., Юдельсон Я.Б. Фармакоэпидемиологические аспекты применения антидепрессантов (материалы для дискуссии) // Клин фармакол и тер. – 2004. – 13. – 2. – С. 7­9.
4. Benkert O., Grunder G., Wetzel H., Hackett D. A randomized, double­blind comparison of rapidly escalating dose of venlafaxine and imipramine in patients with major depression and melancholia // J Psychiat Res. – 1996. – 30. – Р. 441­451.
5. Cipriani A., Brambilla P., Furukawa T. et al. Fluoxetine versus other types of pharmacotherapy for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD004185.pub2. DOI: 10.1002/14651858. CD004185.pub2.
6. Cusac B., Nelson A., Richelson E. Binding of antidepressants to human brain receptors: focus on newer generation compounds. – 1994. – 114 (4). – Р. 559­565.
7. Davis J.L., Smith R.L. Painful peripheral diabetic neuropathy treated with venlafaxine HCI extended release capsules // Diab Care. – 1999. – 22. – Р. 1909­1910.
8. Den Boer J., Westenberg H. Antidepressants: Selectivity or Multiplicity. – Amsterdam. – 2001. – Р. 216.
9. Forssell H., Tasmuth T., Tenovuo O. еt al. Venlafaxine in the treatment of atypical facial pain: a randomized controlled trial // J Orofac Pain. – 2004. – 18 (2). – Р. 131­137.
10. Guelfi J., White C., Hackett D. et al. Effectiveness of venlafaxine in patients hospitalized for major depression and melancholia // J Clin Psychiat. – 1995. – 56. – Р. 450­458.
11. Harvey A., Rudolph R., Preskorn S. Evidence of the dual mechanisms of action of venlafaxine // Arch Gen Psychiatry. – 2000. – 57. – Р. 503­509.
12. Kapczinski F., Lima M., Souza J. et al. Antidepressants for generalized anxiety Disorder / Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 2. Art. No.: CD003592. DOI: 10.1002/14651858.CD003592.

Статья печатается в сокращении.

Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2009. – 109 (5). – 68.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2010 Год

Содержание выпуска 5-2, 2010

Содержание выпуска 2-1, 2010

Содержание выпуска 8 (27), 2010

Содержание выпуска 7 (26), 2010

Содержание выпуска 6 (25), 2010

Содержание выпуска 5 (24), 2010

Содержание выпуска 4 (23), 2010

Содержание выпуска 3 (22), 2010

Содержание выпуска 2 (21), 2010

Содержание выпуска 1 (20), 2010

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.