Судинна деменція: етіопатогенез, діагностика, сучасні стратегії лікування

Термін «судинна деменція» (СД) відображає гетерогенну групу дементних синдромів, що виникають внаслідок різноманітних васкулярних причин, проявляються різними змінами мозку і, як наслідок, своєрідними клінічними проявами. В той же час етіопатогенетичні механізми, які лежать в основі СД, знаходять своє відображення у формуванні синдромів даного страждання. Це, в свою чергу, дозволяє виділяти СД із групи дементуючих захворювань та застосовувати відповідне лікування. Зважаючи на суттєві медичні та соціальні наслідки СД та мультидисциплінарність підходів до її вивчення, необхідним є привернення уваги до цієї проблеми.

У даній роботі проаналізовано сучасні дослідження, що стосуються вивчення СД з позицій доказової медицини. Для цього використовувались електронна база даних MEDLINE, матеріали Кокранівської бібліотеки. Крім теоретичних аспектів, зроблено наголос на практичній стороні даної проблеми для найбільш широкого залучення практикуючих психіатрів, неврологів та геронтологів. Запропоновані методичні рекомендації будуть корисними для лікарів загальної практики, у повсякденній роботі яких частка дементних пацієнтів складає значний відсоток.

Історична довідка

Один із перших описів СД відносять до кінця 17 століття. Він належить Томасу Вілісу (Thomas Willis), який 1672 р. описав постапоплектичну деменцію. Серед симптомів хвороби були відмічені «притуплення розуму і забудькуватість з виходом повне одуріння». До цього часу терапевти вже могли розрізняти клінічні прояви ішемічного та геморагічного інсульту, і було відомо, що постінсультна СД частіше є наслідком менш фатальних ішемічних уражень мозку, ніж важких геморагій.

У 1894 р. О. Бінсвангер (O. Binswanger) і А. Альц­геймер (A. Alzheimer) незалежно один від одного описали різні форми СД. Бінсвангером був описаний патологоанатомічний варіант СД, головні прояви якого – ураження субкотрикальної білої речовини і збільшення бокових шлуночків головного мозку. В наш час він носить назву хвороби Бінсвангера. Атеросклеротичну мозкову атрофію, описану Альцгеймером, віднесено до наслідків дрібних апоплексій, під якими, очевидно, малися на увазі лакунарні інфаркти. Даний вид мозкової атрофії міг бути відмежований на автопсії від сифілітичної деменції, що часто зустрічалася у ті часи. Вже 1907 р. Альцгеймер виділив ще одну форму деменцій, яка згодом була названа хворобою Альцгеймера (ХА).

У 1910 р. Е. Крепелін (Е. Kraepelin), базуючись на клініко-патологоанатомічних дослідженнях Бінс­вангера та Альцгеймера, запропонував термін атеросклеротичної деменції як основної форми сенильних деменцій, а ХА відніс до пресенильних.

Термін «атеросклеротична деменція» став синонімом сенильної деменції і використовувався більше 50 років, до кінця 1960-х рр., коли групою дослідників (B.E. Tomlinson et al., 1970) було встановлено, що втрата речовини мозку внаслідок інсульту від 50 до 100 мл призводить до розвитку деменції. У 1974 р., беручи за основу ці дані, V. Hachinski et al. ввели термін «мультиінфарктна деменція» (МІД) для позначення форми СД, яка розвивається внаслідок великих та малих інсультів. Використання візуалізаційних технологій привело до усвідомлення того, що СД набагато ширша, ніж МІД, оскільки СД може бути також результатом одиничного інсульту в стратегічній для когнітивних функцій зоні, численних лакунарних інсультів, незакінченої ішемії білої речовини.

У 1991 р. Національний інститут здоров'я організував робочу групу з вивчення СД, результатом роботи якої став консенсус Національного інституту неврологічних розладів та інсульту (NINDS) і Міжнародної асоціації з нейронаук (AIREN), що визначив критерії СД. Дані критерії визнали справжність СД як відокремленого етіологічного стану і викликали велику хвилю дослідницького інтересу в цій області. Це привело до збільшення кількості міжнародних епідеміологічних досліджень, впровадження нейровізуалізації та нейропсихологічних методів для встановлення раннього діагнозу, конт­рольованих клінічних досліджень по лікуванню СД, відкриття генів, асоційованих із сімейними формами хвороби, а останнім часом – до визнання впливу цереброваскулярної патології на розвиток ХА.

Епідеміологія СД

СД – друге за частотою після ХА дементуюче захворювання. Питома вага СД серед деменцій в осіб похилого віку становить близько 15-20%. Середньосвітові показники захворюваності СД складають в Європі та Північній Америці 1,2-3,3 випадки на 1 тис. населення на рік порівняно з 9,0-12,2 випадками в Японії. Результати популяційних досліджень, проведених у багатьох європейських та північноамериканських країнах, показують, що кількість випадків СД зростає зі збільшенням віку (табл. 1) (L. Fatiglioni et al., 2000). Така ж тенденція характерна і для показника розповсюдженості (A. Lobo et al., 2000). В цілому СД більше поширена серед чоловіків, аніж серед жінок, особливо у віці до 85 років.

Нейробіологічні аспекти СД

Як витікає з назви, основними етіологічними чинниками СД є цереброваскулярні захворювання (ЦВЗ) як наслідок ураження судин та/або розладів гемоциркуляції (G.C. Roman, 2002). Причинні фактори ушкодження речовини мозку можуть бути геморагічними або ішемічними. Геморагічні ураження виникають як наслідок гіпертонічної хвороби, церебральної амілоїдної ангіопатії, гематологічних захворювань, субарахноїдальних крововиливів, постгеморагічної обструктивної гідроцефалії, субдуральної гематоми. Серед ішемічних уражень виділяють завершену ішемію внаслідок оклюзії церебральної артерії (тромбоз, емболія), розрідження, кавітацію та незавершену ішемію внаслідок гіпоперфузії на тлі стенозу мозкових артерій і кардіогенних циркуляторних порушень. Патогенетичні варіанти уражень мозкової речовини, що призводять до ішемічних форм СД, поділяють на мікроангіопатичний та макроангіопатичний (рис. 1, 2). Часто ці механізми поєднуються.

Поміж клінічних форм макроангіопатичного варіанту найбільш частою є постінсультна деменція (СД із гострим початком). Особливе значення у даному випадку мають інфаркти в зонах мозкових артерій, що постачають кров до регіонів, стратегічно важливих для когнітивних функцій. Термін МІД застосовується тоді, коли деменція розвивається після декількох інсультів у басейні крупних мозкових судин: кортико-субкортикальних тромботичних та емболічних.

Не менш частими є форми мікроангіопатичного варіанту СД. Серед них зустрічаються ураження, які викликають СД із гострим початком: одинична лакуна в коліні внутрішньої капсули, інтраламінарних ядрах таламусу, голівці хвостатого ядра. Та все ж більш характерним для мікроваскулярного ураження головного мозку є повільний, підгострий розвиток СД. Він добре відомий як субкотрикальна ішемічна СД. До її варіантів належать деменція при лакунарному стані та хвороба Бінсвангера. При першому варіанті мають місце множинні, переважно підкоркові лакуни. Другий варіант характеризується перивентрикулярною лейкоенцефалопатією, яка є відображенням ішемічного пошкодження басейну U-подібних субкотрикальних пенетруючих артерій. До цієї ж групи відноситься церебральна аутосомно-домінантна артеріопатія з підкірковими інфарктами та лейкоенцефалопатією (CADASIL).

Серед інших менш поширених етіологічних факторів СД виділяють автоімунні та інфекційні васкуліти, а також неспецифічні васкулопатії. Автоімунні васкуліти можуть бути проявом системних захворювань, таких як системний червоний вовчак (часто з наявністю антикардіоліпінових антитіл), або обмеженими тільки центральною нервовою системою, такі як гранульоматозний ангіїт. Інфекційні васкуліти можуть бути проявами нейросифілісу або хвороби Лайма. Неспецифічні васкулопатії включають сенильний артеріолосклероз, що спостерігається при хворобі Бінсвангера.

Добре відомо, що частота ХА, коронарної хвороби, СД драматично зростає після 65 років. Відомо, що цереброваскулярні ураження в цих вікових групах часто поєднуються з ХА або іншими нейродегенеративними захворюваннями, такими як хвороба Паркінсона (ХП), деменція з тільцями Леві (ДТЛ). Тому термін «змішана деменція» для визначення таких випадків не можна вважати точним, оскільки він не дає точної вказівки на компоненти, що поєднуються. Замість цього таких пацієнтів правильніше було б класифікувати як тих, які мають ХА плюс СД, ХП плюс СД, ДТЛ плюс СД. На практиці ж рідко буває, щоб хворим із розгорнутими стадіями ХА, які також мають судинне ураження мозку, встановлювався діагноз ХА у поєднанні з СД. Треба зауважити, що хворі з постінсультною деменцією також часто можуть не мати «чистого» варіанту СД. Прискіпливе інтерв’ю родичів пацієнта та осіб, що доглядають за ним, може виявити наявність тяжких порушень пам’яті або навіть явної деменції, що передують інсульту, приблизно в 10-15% спостережень. Ці хворі, можливо, мають ХА, перебіг якої погіршився інсультним ураженням (ХА плюс СД). Для таких пацієнтів було запропоновано термін «передінсультна деменція» (H. Henon et al., 2001).

Зібрано достатню кількість свідоцтв, що вказують на обтяжливу роль церебральних інфарктів на перебіг ХА. Дані декількох когортних досліджень показали, що наявність одного або двох лакунарних інсультів збільшує ризик розвитку деменції у 20 разів (D.A. Snowdon et al., 1997). Особливе значення цереброваскулярні фактори ризику мають для обтяження перебігу ХА із пізнім початком.

Діагностичні критерії СД

Для встановлення діагнозу СД необхідно виявити три елементи: когнітивне зниження, наявність ЦВЗ, доведеного за допомогою нейровізуалізації (або на основі анамнезу та наявності осередкових неврологічних симптомів), розвиток деменції протягом 3 місяців від виникнення інсульту (даний критерій не може бути застосований при підгос­трому розвитку СД). Необхідно також виключити наявність у пацієнта делірію та інших причин деменції, таких як ХА.

Враховуючи той факт, що пам’ять при СД може страждати мінімально, для встановлення діагнозу рекомендується дослідження інших когнітивних областей. Згідно з критеріями Діагностичного та статистичного керівництва психічних розладів четвертого перегляду (DSM-IV), у пацієнтів із деменцією необхідно досліджувати наступні когнітивні функції: пам’ять, праксис, мову, орієнтацію, здатність до конструювання та виконавчі функції. Широке поширення у світі отримали стандартизовані шкали для тестування когніцій. Однією з шкал, яка найбільш часто застосовується у міжнародній практиці, є коротка шкала дослідження психічного статусу (Mini-Mental State Examination [MMSE]) (табл. 2). До недоліків MMSE слід віднести її малу чутливість щодо тестування виконавчих функцій, що вкрай важливо для встановлення діагнозу СД.

Виконавчі функції включають здатність до узагальнення, цілеспрямованої поведінки, ініціювання, упорядкування та контролю складних поведінкових актів, рішення задач. Порушення виконавчих функцій може проявлятися дезорганізацією процесів мислення, поведінки та емоцій. Виконавчі функції здійснюються префронтальними системами головного мозку і можуть порушуватися при ураженнях дорзофронтальних, орбітофронтальних, цингулярних коркових полів або судинного ушкодження стріатуму, палідуму, таламусу або білої речовини таламокортикальних проекцій.

Для діагностики виконавчих функцій можуть бути використані різні тести: Trail-Making Test, Behavior Dysfunction Scale, Executive Interview (EXIT 25), Clock-Drawing Task (CLOX). Особливо широко застосовуються EXIT 25 та CLOX. EXIT 25 – 10-хвилинний тест, який складається з 25 тестових завдань, створений для встановлення тяжкості виконавчої дисфункції і пов’язаних із нею порушень самообслуговування, функціонального стану та поведінки. В тесті малювання годинника (CLOX) (D.R. Royall et al., 1998) хворому дають завдання зобразити циферблат годинника із вказаним часом. Інструкцію повторюють доти, доки пацієнт не зрозуміє її. Будь-яка допомога пацієнту заборонена. Далі йому дають завдання скопіювати малюнок з представленого зразка. Перше завдання (спонтанне малювання) є в основному виконавчою функцією, тоді як друге дозволяє тестувати оптико-просторові функції.

Неврологічний огляд допомагає встановити наявність осередкових симптомів: геміпарез, слабкість мімічної мускулатури, екстензорні стопні знаки, сенсорний дефіцит, геміанопсію, супрануклеарні феномени, порушення ходьби лобного типу тощо. При СД, пов’язаній із мікроваскулярним ураженням мозку, переважно спостерігаються розлади ходьби та супрануклеарні феномени, тоді як при СД внаслідок макроангіопатії частіше виявляються латералізований сенсомоторний дефіцит і афазія.

Методи візуалізації, магнітно-резонансна томографія (МРТ) або комп’ютерна томографія з різним ступенем сенситивності дозволяють виявити такі ураження головного мозку, як одиночні лакунарні інсульти в стратегічних зонах, множинні корково-підкоркові інсульти, перивентрикулярну ішемію білої речовини (рис. 3). Встановлено, що атрофія гіпокампу, ураження коркової і підкоркової білої речовини є предикторами когнітивних порушень при ЦВЗ (D. Mungas et al., 2001). Крім того, нейровізуалізація відіграє важливу роль для виключення інших причин деменції.

Згідно з МКХ-10, серед клінічних форм СД (F01) виділяють СД із гострим початком (F01.0), МІД (F01.1), підкоркову СД (F01.2), змішану коркову і підкоркову СД (F01.3), іншу СД (F01.8) та неуточнену СД (F01.9).

СД із гострим початком, як правило, розвивається швидко після серії інсультів або цереброваскулярного тромбозу, емболії або геморагій. У рідких випадках причиною може бути одна масивна геморагія. МІД має більш поступовий початок, слідом за декількома невеликими ішемічними епізодами, які створюють акумуляцію інфарктів у церебральній паренхімі.

До варіантів субкотрикальної СД відносять лакунарний стан та хворобу Бінсвангера (J.L. Cummings, 1994). Даній формі СД притаманні уповільнення протікання інформаційних процесів, розлади пам’яті та уваги. Амнестичний синдром при субкотрикальній СД характеризується переважним порушенням процесів запам’ятовування та утримання нової інформації при відносно збереженому згадуванні старої, добре автоматизованої та емоційно значимої. До проявів, які відрізняють субкотрикальну СД, слід віднести виконавчу дисфункцію: порушення абстрагування, швидкості мовної продукції та її довільності, розлади моторного програмування з персевераціями, ехопраксіями, труднощами переключення. Практично облігатним проявом підкоркової СД є апатія. Частими є депресія та психотичні порушення. Дана форма СД вже на ранніх етапах свого розвитку може маніфестувати розладами ходьби лобного типу, псевдобульбарними порушеннями, пірамідними знаками. По мірі прогресування страждання приєднуються нетримання сечі та калу. Морфологічним субстратом клінічних синдромів субкотрикальної СД є мікроваскулярне ураження базальних ядер, таламусу та/або фронтально-субкортикальних інформаційних кіл.

Змішана картина коркової та підкоркової СД об’єднує клінічні ознаки варіантів, які до неї входять, у тому числі, дані параклінічних досліджень.

Критерії NINDS – AIREN для діагностики СД

I. Критерії для встановлення діагнозу вірогідної СД
А. Деменція
В. Наявність цереброваскулярного захворю­вання
С. Наявність взаємозв’язку між цими двома стражданнями:
1. Розвиток деменції протягом 3 місяців від початку встановленого інсульту
2. Раптове погіршення когнітивного функціонування або його флуктуації, ступеневе прогресування когнітивного дефіциту

II. Клінічні прояви, що свідчать про наявність діагнозу вірогідної СД
А. Ранній розвиток порушень ходьби
В. Наявність в анамнезі нестійкості та частих неспровокованих падінь
С. Ранній розвиток порушень сечовипускання (підвищення частоти, імперативні позови тощо), не пов’язаних із урологічними захворюваннями
D. Псевдобульбарні порушення
E. Зміни особистості та настрою

III. Клінічні прояви, що роблять діагноз СД малоймовірним
А. Ранній розвиток порушень пам’яті, прогресуюче погіршення пам’яті та інших когнітивних функцій у разі відсутності відповідних змін речовини мозку при візуалізації
В. Відсутність осередкових неврологічних симптомів, за виключенням когнітивних порушень
С. Відсутність ознак цереброваскулярного захворювання за даними нейровізуалізації

Фактори ризику СД

Результати вивчення факторів ризику у пацієнтів із СД показали деяку їх своєрідність залежно від клінічного варіанта захворювання. Так, до факторів ризику субкотрикальної СД відносяться вік, АГ, цукровий діабет [ЦД], куріння, гіпергомоцистеїнемія, гіперфібріногенемія, інші розлади, які можуть викликати гіпоперфузію мозку, такі як обструктивні нічні апное, застійна серцева недостатність, кардіальні аритмії, ортостатична гіпотензія, а також генетично зумовлені (CADASIL, амілоїдні ангіопатії).

Причини, внаслідок яких може виникати деменція після інсульту, були вивчені в групах порівняння постінсультних хворих, що мали деменцію, та без неї. До факторів ризику постінсультної деменції були віднесені похилий вік, низький рівень освіти та низький рівень доходів, куріння, низький артеріальний тиск (АТ), або ортостатична гіпотензія, обширні розміри осередку інсульту та повторні інсульти, значні ураження підкоркової білої речовини, ураження лівої гемісфери, ускладнення гострого інсульту, такі як гіпоксичні та ішемічні події (судоми, серцеві аритмії, аспіраційна пневмонія, гіпотензія).

Диференційний діагноз СД

Диференційна діагностика СД проводиться з групою деменцій, що виникають в похилому і старечому віці. Найбільш частою їх причиною є ХА. На додаток до частого співіснування, СД та ХА мають також низку спільних факторів ризику (АГ, ЦД, куріння), що ускладнює діагностичний процес. Наявність спільних факторів ризику може вказувати на залучення до патогенезу обох страждань таких механізмів, як пошкодження гематоенцефалічного бар’єру, аполіпопротеїн Е, оксидантний стрес, порушення ренін-ангіотензинової системи, апоптоз, нейротрансмітерні зміни, психологічний стрес. Дані механізми можуть відігравати інтерактивну роль.

Проте у клінічній практиці СД та ХА можуть і повинні бути розмежовані (табл. 3). Важливу роль у цьому відіграють особливості початку та прогресування хвороби, особливості порушень пам’яті, виконавчих функцій, порушень ходьби.

Дебют СД може бути раптовим або поступовим, прогресування – повільним або ступінчастим. Часто наростання симптоматики пов’язане із виникненням судинних подій. Для СД характерні флуктуації вираженості клінічних проявів. На відміну від СД, початок ХА ніколи не буває гострим. Типовими для ХА є раннє та тяжке порушення пам’яті, тоді як при СД пам’ять страждає несуттєво, а у деяких випадках довго зберігається неушкодженою (D.S. Geldmacher, P.J. Whitehouse, 1996). Тому амнестична форма м’якого когнітивного порушення, яка характеризується ізольованим ушкодженням короткотермінової пам’яті у пацієнтів похилого віку, повинна розцінюватися як ранній прояв ХА. Рівень трансформації м’якого когнітивного порушення у ХА протягом року становить 10-15% порівняно з 1-2% у здорових осіб. Порушення мови, рахування, вербальної пам’яті притаманні раннім стадіям ХА, на відміну від СД. У той же час, виражена виконавча дисфункція є раннім проявом СД, чого не буває на початкових стадіях ХА (J.C.L. Looi, P.S. Sachdev, 1999).

Для СД характерний ранній розвиток порушень ходьби «лобного типу» (зі збільшеною базою, скороченою довжиною кроку, утрудненнями при поворотах, частими падіннями), котрі ззовні можуть нагадувати ходу при ХП. При ХА ходьба не порушується до останніх стадій захворювання.

Крім того, наявність в анамнезі хворого цереброваскулярних подій (інсультів, ТІА), судинних факторів ризику більш характерна для СД, аніж для ХА. Дані відомості, а також ряд клінічних ознак вдало узагальнені в ішемічній шкалі Хачинського (табл. 4), яка може бути використана для підрозділу СД та ХА. Показник 7 балів і більше свідчить про наявність у хворого СД, 4 бали і менше – про ХА, 5-6 балів – про можливість поєднання ХА та ЦВЗ.

Лікувальні стратегії при СД

В цілому лікувальні впливи при СД умовно можна розділити на дві категорії: спрямовані на попередження виникнення судинних подій та зменшення прогресування ЦВЗ і лікування, мета якого – покращити когнітивний дефіцит та функціональні порушення у даних хворих.

Превентивні стратегії по відношенню до факторів ризику показали свою ефективність для зниження частоти виникнення мозкових судинних подій. До модифікованих факторів ризику наразі відносять АГ, гіперліпідемію, серцеву патологію, ЦД, куріння, підвищений рівень гомоцистеїну. Логічно було би вважати, що ці підходи будуть ефективними і для зниження захворюваності СД. Хоча доказів, що грунтуються на популяційних дослідженнях високої якості по відношенню до зменшення когнітивних порушень при застосуванні превентивних стратегій, суттєво менше. Тому валідні докази такого роду є дуже цінними.

Внаслідок великої кількості лонгітудінальних популяційних досліджень отримано докази того, що виявлення і контроль факторів ризику в середньому віці зменшують ризик виникнення когнітивних порушень у похилому та старечому віці. До найбільш важливих модифікованих факторів ризику інсульту відноситься АГ.

У дослідженні Framingham Heart Study за участю 1695 хворих похилого віку було показано, що цілий ряд когнітивних порушень у цій віковій групі пов’язаний із тяжкістю та тривалістю АГ в середньому віці (M.F. Elias et al., 1993).

Результати Rotterdam Scan Study показали, що наявність АГ тривалістю від 5 до 20 років асоціюється зі значним ризиком ураження підкоркової білої речовини (F-E. De Leeuw et al., 2002). Так, ризик ураження підкоркової білої речовини у хворих віком 60-70 років, що мали АГ протягом більше 20 років, становив 24,3 (95% ДІ 5,1-114,8) порівняно з 15,8 (95% ДІ 3,4-73,5) в осіб того ж віку без неї. У хворих, які адекватно лікували гіпертензію, ризик ураження білої речовини мозку був підвищений несуттєво.

Дослідження Honolulu Asia Aging Study включало 3734 учасників середнього віку (78 років), яких оцінювали кожні 5 років із 1965 р. Підвищення систолічного АТ на 10 мм Hg в інтервалі з 110 до 160 підвищувало ризик помірної когнітивної дисфункції на 7%, а тяжкої – на 5%. Кожний рік антигіпертензивної терапії знижував ризик виникнення випадків деменції (R. Peila et al., 2006).

Epidemiology of Vascular Ageing – лонгітудінальне дослідження в період 1991-1993 рр. за участю 1389 осіб, яких досліджували один раз на два роки. Було показано, що повний медикаментозний контроль АГ суттєво зменшує ризик ураження підкоркової білої речовини порівняно з неповним контролем (C. Dufouil et al., 2001).

Можливості первинної профілактики СД були доведені у дослідженні Syst-Eur. В 2800 осіб, які були під наглядом протягом 3,9 років, тривала антигіпертензивна терапія знижувала ризик виникнення деменції більш ніж на 55%, з 7,4 до 3,3 випадків на рік (F. Forette et al., 2002). Слід відзначити, що застосування нітрендипіну зменшувало ризик виникнення як постінсультної СД, так і ХА. Раніше було показано, що блокатор кальцієвих каналів німодипін не лише знижує АТ, але й має нейропротекторний ефект, попереджуючи кальцієві механізми загибелі нейронів.

Периндопріл, інгібітор АПФ, який призначали пацієнтам, що перенесли ішемічний інсульт або ТІА, знижував частоту повторних інсультів на 28%. Його ефективність збільшувалася майже вдвічі при додаванні діуретика індапаміда (PROGRESS Collaborative Group, 2001).

Серцева патологія, особливо фібриляція передсердь, збільшує ризик розвитку інсульту мінімум у сім разів. Варфарин або аспірин суттєво знижують ризик виникнення інсульту в таких ситуаціях (R. Hart, J.L. Halperin, 1999). Антитромбоцитарна терапія, що застосовувалась у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда або інсульт, попереджає розвиток повторних інсультів, таким чином знижуючи частоту виникнення постінсультної СД.

Куріння подвоює ризик розвитку інсульту внаслідок ураження ендотелію, поглиблення розвитку атеросклерозу каротидних і сонних артерій, АГ, підвищення коагуляційних властивостей крові. За даними Cardiovascular Health Study (CHS), куріння є незалежним предиктором послідовного збільшення об’єму ураження білої речовини мозку (W.T. Longstreth et al., 2005). У курців спостерігали зниження деяких когнітивних функцій, таких як психомоторна швидкість та когнітивна гнучкість (S. Kalmijn et al., 2002). Тому зменшення споживання тютюну може вплинути на зниження ризику розвитку СД. Необхідні доказові дослідження такого роду.

У великій кількості рандомізованих досліджень, які нараховували більш ніж 20 тис. пацієнтів, показано, що тривала статинова терапія знижує ризик розвитку інсульту на 30% (G.J. Blauw et al., 1997). Результати ряду досліджень довели превентивну дію статинової терапії на когнітивне функціонування, що, можливо, пов’язано із протизапальною дією статинів на судинний ендотелій (C. Bernick et al., 2005).

ЦД збільшує можливість розвитку мікро- та макро­ангіопатичних уражень головного мозку. Підвищене глікозування збільшує в’язкість крові, оксидантне пошкодження ендотелію, порушує проникливість гематоенцефалічного бар’єру. Показана асоціація ЦД та когнітивних порушень. Часто у пацієнтів із ЦД та ЦВЗ виникає синдром порушення виконавчих функцій як наслідок субкотрикальних лакунарних інфарктів (D.R. Royall, 2000). В цілому ЦД підвищує ризик розвитку деменції вдвічі. В Austrian Stroke Prevention Study було встановлено, що підвищений рівень глікозованого гемоглобіну А є фактором ризику виникнення церебральної атрофії (за даними МРТ) порівняно зі здоровими суб’єктами (C. Enzinger et al., 2005). Асоціація діабету із розвитком СД більша, ніж його вплив на виникнення ХА. Необхідні подальші дослідження, в яких було б доведено ефективність контролю ЦД для попередження розвитку СД.

Підвищений рівень плазмового гомоцистеїну може порушувати функцію ендотелію і таким чином збільшувати ризик розвитку судинної патології та деменції. У 622 учасників дослідження CHS було виявлено лінійну залежність між рівнем гомоцистеїну та комбінованим рівнем інфарктів і уражень субкотрикальної білої речовини на МРТ (W.T. Long­streth et al., 2004). За даними Фрамінгемського дослідження, підвищення рівня гомоцистеїну більш ніж 14 µмоль/л подвоює ризик виникнення ХА та інших деменцій (S. Seshadri et al., 2002). Крім спадкового дефіциту ферменту, перетворення гомоцистеїну метилентетрагідрофолатредуктази, підвищення його кількості в плазмі може бути наслідком недостатнього надходження з їжею фолієвої кислоти, вітамінів В6 та В12. Останнє є особливо актуальним для осіб похилого віку. Тому призначення даних вітамінів, а також антиоксидантів, що попереджають пошкоджуючі ендотелій впливи гомоцистеїну, може мати протективне значення стосовно судинної патології і одного з її наслідків – СД.

Не зважаючи на всю логічність описаних вище превентивних підходів, доказів ефективності таких впливів стосовно покращання когнітивного функціонування у пацієнтів з уже розвинутою СД немає. Тому з даною метою вивчалась ефективність великої кількості препаратів, що покращують клінічну картину при ХА. Ряд із них має високий рівень доказів ефективності і стосовно когнітивних порушень при СД.

Інгібітори ацетилхолінестерази

Доцільність застосування інгібіторів ацетилхолін­естерази (ІАХЕ) зумовлена наявним при СД холін­ергічним дефіцитом, в першу чергу зумовленим ураженням ацетилхолінергічних нейронів судинним процесом. Достатня кількість клінічних трайлів довела ефективність ІАХЕ при лікуванні хворих на СД. До ІАХЕ відносяться донепезилу гідрохлорид, галантаміну гідробромід та ривастигміну тартрат.

Донепезил

За даними великого мультицентрового рандомізованого контрольованого плацебо дослідження донепезилу, яке включало 1219 пацієнтів із СД, показані його суттєві переваги порівняно з плацебо (R.D. Pratt, C.A. Perdomo, 2002). Дослідження продовжувалося 24 тижні. Донепезил призначали в добових дозах 5 та 10 мг. У групах донепезилу було відмічено статистично достовірне покращання когнітивних функцій за шкалами ADAS-COG та MMSE. Зареєстрували також суттєве покращання глобального функціонування, повсякденної активності, виконавчих функцій.

Донепезил у цілому добре переносився хворими. Більше побічних явищ спостерігали у групі пацієнтів, які приймали 10 мг препарату, порівняно з групою тих, що приймали 5 мг, та з хворими, які не лікувалися. Негативні ефекти донепезилу були скороминучими, їх вираженість – легкою або помірною. До них відносилися нудота, діарея, анорексія, артралгії, крампі у м’язах ніг, головний біль. Припинення лікування становило 15% у групі плацебо, 18% – донепезилу в дозі 5 мг, 28% – донепезилу по 10 мг. Схожі результати ефективності та хорошої толерантності донепезилу були отримані також в інших рандомізованих конт­рольованих дослідженнях (РКД)
(J.S. Meyer et al., 2001; D. Wilkinson et al., 2003).

На ринку України представлений генеричний донепезил – альмер (actavis) у таблетованій формі. Призначають його один раз на добу (на ніч): перший місяць – по 5 мг, надалі – по 10 мг довготривало (протягом багатьох місяців).

Галантамін

Галантамін є зворотним ІАХЕ і одночасно модулятором ацетилхолінових рецепторів головного мозку (S. Seshadri et al., 2002). Його ефективність у хворих на СД вивчали в ряді РКД (R. Bullock et al., 2002; T. Erkinjutti et al., 2002). У перше дослідження були залучені 592 пацієнта, 42% з них мали «чисту» СД, 49% – ХА у сполученні з ЦВЗ або СД, 9% – діагноз неуточненої змішаної деменції. Дослідження тривало 24 тижні. До групи галантаміну ввійшли 396 хворих. Дозу препарату підвищували від 4 до 24 мг на добу протягом 6 тижнів. До кінця періоду спостереження у пацієнтів, що приймали галантамін, зареєстрували достовірне покращання когнітивних функцій за шкалою ADAS-COG. Препарат достовірно покращував поведінкові порушення. У групі галантаміну 20% хворих вийшли з дослідження внаслідок появи побічних ефектів порівняно із 8% в групі плацебо. Серед побічних ефектів переважали нудота та блювання. За даними іншого дослідження, у схожого контингенту хворих галантамін суттєво зменшував кількість падінь внаслідок лобних порушень ходьби.

В Україні зареєстрований брендовий препарат ремініл (Janssen-Cilag) для перорального прийому. Його дозу поступово підвищують від 4 до 32 мг на добу. Препарат призначають два рази на день довготривало.

Ривастигмін

Даний препарат має подвійну дію, він є інгібітором ацетилхолін- та бутирілхолінестерази. У наявності є результати відкритого РКД ефективності ривастигміну у 16 хворих із субкотрикальною СД. Протягом 22 місяців пацієнти приймали 3 або 6 мг ривастигміну. Група порівняння приймала 100 мг аспірину на добу (R. Moretti et al., 2001, 2002). Хворі, які приймали ривастигмін, показали достовірне покращання нейропсихіатричного статусу, тоді як в групі аспірину відмічалося його погіршення. Крім того, в групі ривастигміну суттєво покращувалися виконавчі функції, зменшувалися поведінкові порушення та симптоми напруги на осіб, що наглядали за хворими, порівняно із групою аспірину. Застосування ривастигміну дозволило зберегти на початковому рівні когнітивні функції, рівень швидкості мови, активності у повсякденному житті. У цій групі не було необхідності додатково призначати бензодіазепіни або нейролептики. Побічні ефекти в обох групах були схожими та незначними, що не потребувало відміни препаратів.
В Україні даний препарат не зареєстрований.

Мемантин

Мемантин є антагоністом N-метил-D-аспартат­них рецепторів, що дозволяє захищати нейрони від ексайтотоксичного пошкодження при ішемії. Препарат також показав нейропротективні властивості на тваринних моделях ексайтотоксичності та нейродегенерації (C.G. Parsons et al., 1999). Ефективність мемантину вивчали в рандомізованому контрольованому плацебо дослідженні за участю 321 пацієнта з легкою та помірною СД (J-M. Orgogozo et al., 2002). Препарат застосовували в дозі 10 мг двічі на добу. Когнітивні функції за ADAS-COG та MMSE суттєво покращувалися в групі мемантину та погіршувалися – у плацебо (р = 0,003). Глобальне функціонування лишалося стабільним на фоні прийому препарату. Мемантин зменшував порушення поведінки у пацієнтів із СД, на відміну від плацебо (р = 0,07).

У систематичному огляді по лікуванню деменцій (P.S. Santaguida et al., 2004) були проаналізовані й інші валідні дослідження ефективності мемантину при СД. На основі аналізу декількох РКД зі змішаним контингентом хворих, серед яких переважали особи із СД, можна зробити висновок, що мемантин ефективний та безпечний на всіх, навіть тяжких, стадіях захворювання. Таким чином, даний препарат наразі має найбільшу доказову базу щодо ефективності при СД та може застосовуватися на всіх її стадіях. Крім того, мемантин показав добру переносимість, кількість побічних ефектів не відрізнялася від такої в групах плацебо.

На вітчизняному ринку зареєстровано брендовий мемантин – препарат абікса (Lundbeck). Початкова доза абікси складає 5 мг раз на добу. Кожні 7-8 днів її дозу збільшують на 5 мг, доводячи до 10 мг двічі на добу. Як і для інших протидементних препаратів слід рекомендувати постійний прийом абікси

Ніцерголін

За даними систематичного огляду (P.S. Santaguida et al., 2004), у чотирьох дослідженнях за участю
705 пацієнтів ніцерголін порівнювали із плацебо, ще в одному – з іншим лікарським засобом. Вибірка пацієнтів була змішаною та включала ХА, СД, МІД, прогресуючу дегенеративну деменцію, змішану деменцію, сенільну деменцію альцгеймеровського типу легкого та помірного ступеня.

Усі контрольовані плацебо трайли показали позитивний вплив препарату на показник загального когнітивного функціонування, хоча половина результатів грунтувалася на обсерваційному аналізі випадків. Докази позитивного впливу були змішаними для показника глобальної клінічної оцінки. Не знайдено достовірного впливу ніцерголіну на показники поведінка/настрій та якість життя/повсякденна активність, однак вони вивчались у невеликій кількості спостережень і як вторинні наслідки.

Рівень зареєстрованих побічних ефектів був невисокий. Припинення лікування через побічні ефекти в групі ніцерголіну становило від 0 до 9%.

Ніцерголін (серміон, Pfizer) при СД призначають перорально по 30 мг двічі на добу (вранці та в обід).

У систематичному огляді (P.S. Santaguida et al., 2004) аналізується низка досліджень, присвячених вивченню ефективності інших препаратів у пацієнтів із СД. Більшість із них були одиничними, що обмежувало можливості порівнювати дані. В цілому, якщо лікарські впливи і могли бути ефективними, то це стосувалося когнітивних функцій (загальних та окремих) і глобальної клінічної оцінки. Інші показники оцінювалися значно рідше. Так, докази помірної ефективності при МІД отримані для препаратів оксірацетам та пірацетам.

Суттєве місце у фармакотерапії СД займає лікування некогнітивних порушень (K.R. Scott, A.M. Barrett, 2007). Малі дози атипових антипсихотиків, таких як рисперидон, оланзапін, кветіапін, можуть застосовуватися при тяжкій ажитації, галюцинаціях, психомоторному збудженні. Для подолання депресивних та тривожних розладів перевагу слід надавати селективним інгібіторам зворотного захоплення серотоніну. Застосування бензодіазепінів у пацієнтів похилого віку має бути вкрай обмеженим внаслідок негативного їх впливу на когнітивний дефіцит та рухові функції. Корекцію сну проводять сомнотиками останніх поколінь, які мають короткотривалу дію та позбавлені міорелаксуючого ефекту (зопіклон).

Велике значення у веденні пацієнтів із СД мають також немедикаментозні впливи: догляд за хворим, регулярні фізичні та когнітивні тренування (K.R. Scott, A.M. Barrett, 2007).

Висновки

Багато аспектів вивчення СД знаходяться в процесі свого вирішення. Справа не тільки у дослідженні глибинних нейробіологічних процесів, що лежать в основі захворювання. Хотілося би вказати на низку виключно практичних питань. У першу чергу мова йде про виявлення захворювання. Наявні наразі в дементології діагностичні підходи в основному базуються на особливостях діагностики ХА. В діагностичному плані СД суттєво відрізняється від ХА. Прикладом можуть бути мінімальні розлади пам’яті при вираженому порушенні виконавчих функцій у хворих на СД. Критерій соціальної дезадаптації також має свої особливості при СД. Мнестичний дефіцит у пацієнтів із СД може не відігравати в цьому ключової ролі. Навпаки, хворий на СД може в першу чергу страждати від порушень ходьби та рівноваги або інших проявів неврологічного дефіциту. Напрошується питання про розгляд СД в рамках більш глобального патологічного процесу головного мозку, що викликаний судинними причинами. У той же час дані підходи не мають відображення в міжнародних класифікаційних системах (МКХ-10 та DSM-IV). Мабуть треба говорити про зближення поглядів вітчизняної науки на включення СД у рамки хронічної васкулярної патології головного мозку (дисциркуляторної енцефалопатії) та західних діагностичних синдромальних підходів.

Безумовно, важливим є проникнення в щоденну клінічну практику свідоцтв про доказові лікувальні та профілактичні заходи при СД. Нажаль, повсякденна реальність у цьому сенсі вселяє мало оптимізму. Бездоказові препарати лідирують серед призначень у даного контингенту хворих.

Не можна також погодитися із розповсюдженим у суспільному та медичному середовищі поглядом на когнітивні порушення як невід’ємний атрибут старості. Такі погляди навряд чи допоможуть вирішенню важливої проблеми сучасної медичної науки – деменції. Тільки активна позиція в питаннях покращання діагностики, лікування та профілактики когнітивних порушень підведе сучасне суспільство до давньої мети про збереження тривалого творчого довголіття.

Резюмуючи вищесказане, маємо надію, що дані методичні рекомендації зроблять свій внесок у вирішення нагальних питань діагностики СД широким загалом практичних лікарів та будуть сприяти впровадженню сучасних лікувальних стратегій для цієї категорії пацієнтів.

Список літератури знаходиться в редакції.