Разделы:
Практика
Эффективность и безопасность метаболической фармакотерапии эректильной дисфункции у больных диабетической нейропатией
Эпидемиология эректильной дисфункции при сахарном диабете
Согласно данным ВОЗ, более 154 млн людей во всем мире страдают сахарным диабетом (СД), а к 2025 г. их число увеличится до 300 млн (Engelgau et al., 2003).Эректильная дисфункция (ЭД) – неспособность достигать и/или поддерживать эрекцию, достаточную для проведения полового акта, – представляет собой типичное осложнение СД, которое наряду с другими, более изученными состояниями (диабетические микро и макроангиопатия, полинейропатия, ретинопатия и др.) часто приводит к значительному ухудшению качества жизни пациентов (D.F. Penson et al., 2003).
В общей структуре пациентов с ЭД на долю больных с СД приходится более 40% случаев. Причем риск возникновения ЭД при СД в 3 раза выше, чем в основной популяции (L.S.Hakim et al., 1996). В ходе Массачусетского исследования по изучению вопросов старения мужчин выявлено, что ЭД при СД встречается в 3 раза чаще, чем без него: 28 и 10% соответственно (H.A.Feldman et al., 1994). Согласно результатам недавно проведенного испытания, средняя частота ЭД в диабетической популяции Италии составляет более 20%, без учета типа СД, возраста пациента и стажа заболевания (D.Fedele et al., 2001). В других исследованиях показано, что частота ЭД при СД достигает 50% и более (P. Aranda et al., 2004; M. Braun et al., 2000; A.T.Guay, 2001).
При СД отмечается значительное «омоложение» ЭД. Так, если в основной популяции возраст начала половых нарушений приходится на 40 лет и старше (M. Jonler et al., 1995), в группе пациентов с СД нарушения половой функции нередко встречаются уже в 25 лет. Учитывая достаточно высокую распространенность задержки полового и физического развития у мальчиков с СД, возникающей на фоне неудовлетворительной компенсации углеводного обмена в пубертатный период, нередки случаи, когда пациент с СД приходит к началу половой жизни уже с ЭД, что, естественно, крайне негативно отражается на его психическом состоянии.
Частота развития ЭД находится в прямой зависимости от возраста больного. Так, в проведенном в Италии исследовании приняли участие 10 тыс. больных СД, у которых ЭД была выявлена в 36% случаев, причем частота ее встречаемости увеличивалась с 5% у мужчин в возрасте 2029 лет до 46% – в 6069 лет (D. Fedele et al., 1998). По данным N. Chu и S. Edelman (2002), у лиц с СД в возрасте до 30 лет ЭД встречается в 915% случаев, от 30 до 60 лет – более чем в 55% случаев, а среди пациентов старше 70 лет ЭД страдают до 95%.
Помимо возраста, частота развития ЭД зависит от длительности СД (поэтому встречается чаще при СД 2го типа) и может быть первым его симптомом, манифестирующим признаком недиагностированного СД 2го типа (A. Vinic et al., 1998; M. Jonler et al., 1995; W. Alexander, 1999). Более чем у 50% больных СД ЭД возникает в первые 10 лет болезни и может предшествовать другим осложнениям СД, являться косвенным признаком генерализации атеросклеротического поражения сосудов и быть предвестником прогрессирования ишемической болезни сердца (K. Bacon et al., 2002). По данным K. Sairam et al. (2001), среди 129 пациентов, обследованных по поводу ЭД, 17% больных знали о наличии у них СД, и еще у 4,7% это заболевание было выявлено впервые. В исследовании H. Solomon et al. (2003 г.) среди 174 пациентов с ЭД СД был выявлен у 56 (36%) больных, причем у 6 из них впервые. Согласно данным C. Foresta et al. (2004), определение уровня глюкозы у лиц с ЭД позволяет впервые выявить СД у 15% пациентов, а при нормальном уровне глюкозы натощак нагрузочный тест позволяет диагностировать его в 12,1% случаев.
По результатам исследования, проведенного А.Л. Верткиным и соавт. в 2005 г., среди лиц с СД ЭД была выявлена у 57% пациентов. Средний возраст пациентов с ЭД и без нее не различался, однако длительность СД у лиц с ЭД была достоверно больше (18,0 ± 8,1), чем у больных без ЭД (9,0 ± 7,8; р < 0,05). ЭД была представлена у 71,7% больных СД 2го типа, то есть в 2,5 раза чаще, чем у таковых с СД 1го типа (28,3%). Среди лиц с СД 1го типа ЭД чаще встречалась в возрастной группе 3039 лет (66,7%), с СД 2го типа в возрастной группе 4049 лет – в 72,3% случаев, 5065 лет – в 74%.
Этиология ЭД при СД
Этиология ЭД при СД является многофакторной – сочетанная эндокринопатия, сосудистые нарушения, декомпенсация диабета, психогенные факторы, но основной в патогенезе ЭД считают диабетическую нейропатию, представленную сенсомоторными и вегетативными нарушениями, распространенность которой, по данным разных авторов, составляет от 10 до 80% (I. Saenz de Tejada et al., 1988; A. Veves et al., 1995; Г.Р. Галстян, 2001).
Развитие диабетической автономной нейропатии при СД приводит к потере холинергической активности, а следовательно, при генерации эректильного спинального стимула недостаточно выделяется ацетилхолин в тканях полового члена, и поэтому не активируется в достаточной мере выделение из сосудистого эндотелия NO и простациклина, что и препятствует нормальному запуску механизма эрекции.Диабетическая макроангиопатия также является одной из основных причин развития ЭД, возникающей при снижении артериального притока крови к кавернозным телам на 50% и более. Клиническим проявлением артериальной недостаточности кавернозных тел является снижение ригидности полового члена, а также удлинение периода, необходимого для достижения эрекции (О.Б. Лоран и соавт., 2000). Артериальная недостаточность кавернозных тел была выявлена у 50% больных СД в 15% случаев в изолированном виде, в 30% – вместе с веноокклюзионной недостаточностью (O. Kayigil et al., 1996).Диабетическая микроангиопатия наряду с другими дополнительными факторами (гиперхолестеринемия, старение) приводит к снижению количества и эластичности гладкомышечных волокон, изменениям в гистологическом строении эректильной ткани. У пациентов с низким содержанием гладкомышечных волокон увеличивается риск возникновения ЭД. Под воздействием ишемии и гипоксии, старения в кавернозной ткани возникают процессы атрофии и фиброза, нарушается регуляция синтеза NO, что усугубляет эндотелиальную дисфункцию и нормальные механизмы развития эрекции (N.V.Chu et al., 2002).
У ряда пациентов с СД ЭД может быть обусловлена местными патологическими изменениями в кавернозных телах, сходными с проявлениями диабетической микроангиопатии. Показано накопление коллагена, а также конечных продуктов неэнзиматического гликозилирования пенильных белков, что может приводить к снижению эластичности кавернозной ткани и белочной оболочки (N.V. Chu et al., 2002).В основе ЭД у больных СД лежит снижение выделения NO (S. Morano, 2003; A.Tuncayengin et al., 2003), а основной причиной ее развития считают сочетание нейропатии и сосудистых нарушений (макро и микроангиопатии). Показано, что ЭД у мужчин с СД коррелирует с наличием нейропатии, сопровождающейся поражением нервных окончаний и дефицитом медиаторов (J.H. Romeo et al., 2000). L. de Angelis et al. (2001) оценили взаимосвязь между наличием ЭД, эндотелиальной функцией, активацией коагуляции крови, периферической и автономной нейропатией у больных СД 2го типа. Эндотелиальную функцию определяли с помощью Lаргининтеста, уровни тромбомодулина и молекул клеточной адгезии в плазме, гемостаз – с использованием маркеров активации тромбина и фибринолиза. Показано, что высокий уровень HbA1c, гипотензивный ответ на Lаргинин, наличие маркеров коагуляции и положительные функциональные тесты на наличие нейропатии были независимыми предикторами ЭД, которая у пациентов с СД 2го типа высоко коррелирует с эндотелиальной дисфункцией. Снижение уровня тестостерона, выявляемое при СД, также приводит к уменьшению синтеза NO (D. Vernet et al., 1995).
Эндотелиальная дисфункция рассматривается в настоящее время как важнейшее патогенетическое звено атерогенеза, приводящего к развитию атеросклероза разных артерий. При электронной микроскопии биоптатов пещеристых тел, полученных во время фаллопротезирования, у этих больных часто выявляют повреждение эндотелия; в среднем через 13 лет от начала заболевания отмечаются склероз, обызвествление и стеноз глубокой артерии полового члена и пролиферация ее интимы (Т. Лу, 2004). По данным M. Metro et al. (1999), поражение пенильных артерий выявляется с помощью доплерографии у 64% больных СД. Если тяжесть диабетической макроангиопатии зависит от возраста пациента, ее выраженность определяется, главным образом, продолжительностью СД и его компенсацией (К. МакВари, 2002).
СД наряду с дислипидемией, артериальной гипертензией, курением и гиподинамией являются фактором риска эндотелиальной дисфункции и развития атеросклероза, поражающего как пенильные кровеносные сосуды, так и коронарные артерии (R.A. Kloner, 2004). При этом, как показали C. Gazzaruso et al. (2004), ЭД особенно часто встречается у больных СД и безболевой ишемией миокарда: в этой группе пациентов она выявляется в 33,8% случаев по сравнению с 4,7% среди лиц с СД без эпизодов безболевой ишемии миокарда. По мнению некоторых авторов, выявление ЭД у больных СД служит достаточным основанием для направления этих пациентов на обследование у кардиолога и выполнение нагрузочных электрокардиографических проб (R.A. Kloner, 2004).Кроме непосредственных осложнений СД (нейропатия, ангиопатия), приводить к нарушению эрекции, а также усугублять ее течение могут препараты, используемые пациентами с данным заболеванием.
Необходимые обследования у больных с ЭД и СД
Поскольку ЭД является клиническим проявлением эндотелиальной дисфункции, к таким больным следует относиться не просто как к мужчинам, имеющим определенные сексуальные проблемы, а как к пациентам, нуждающимся в адекватной клинической оценке и соответствующей терапии. К сожалению, больные СД нечасто обращаются за помощью к лечащему врачу, а те, в свою очередь, редко собирают сексуальный анамнез.Так, G. De Berardis et al. (2002) провели обследование 1460 пациентов с СД 2го типа и выявили ЭД у 34% лиц, периодические расстройства сексуальной функции – у 24%; при этом 63% опрошенных сообщили, что лечащие врачи никогда ранее не интересовались их сексуальной функцией. Зная о том, что ЭД является маркером эндотелиальной патологии, практический врач должен расспрашивать больного о его сексуальной функции (можно предложить заполнить анкету «Международный индекс эректильной дисфункции») и, при необходимости, проводить обследование и лечение.
У пациентов с хорошей компенсацией СД и ЭД перед началом лечения ЭД необходимо провести следующие обследования.
Физикальное обследование наружных половых органов играет важную роль при обследовании пациентов с СД. При осмотре следует обратить внимание на характер оволосения лобка (оволосение по женскому типу может указывать на наличие гипогонадизма), а также отметить наличие или отсутствие крайней плоти. У взрослых мужчин крайняя плоть должна легко отводиться за головку полового члена, при этом обнажаются поверхность внутреннего листка крайней плоти и головка. Любое затруднение в отведении крайней плоти свидетельствует о наличии острого или хронического воспаления (баланит, баланопостит) или рубцевания крайней плоти (фимоз). Баланопостит у пациентов с СД встречается довольно часто и возникает на фоне декомпенсации СД. Как правило, баланопостит сочетается с сухостью крайней плоти, что приводит к ее трещинам, которые достаточно болезненны, в связи с чем проведение полового акта на этом фоне невозможно.
Оценка поражения периферической нервной системы
1. Сбор анамнеза и выявление жалоб больного. Для объективной оценки периферической чувствительности и выявления нейропатии применяется исследование вибрационной, тактильной, температурной и болевой чувствительности.
По результатам клиниконеврологического обследования пациентов с СД 1го и 2го типа, проведенного А.Л. Верткиным и соавт. в 2005 г., проявления дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатии выявлены у 63% пациентов. Больные предъявляли жалобы на боли (10,4%), парестезии (3,8%), онемение (2,8%), жжение (1,9%). У них выявлено снижение вибрационной (6,6%), тактильной (0,9%), температурной (13,3%) и болевой (17%) чувствительности.
2. Исследование вибрационной чувствительности: проводится градуированным камертоном Riedel Seifert с частотой колебаний 128 Гц на кончике большого пальца обеих стоп троекратно с последующим вычислением среднего значения (норма – выше 6 условных единиц).
3. Определение тактильной чувствительности: проводится с помощью специального монофиламента SemmesWeinstein (сила воздействия 10 г). Им прикасаются перпендикулярно к поверхности кожи в течение 1,5 секунд с давлением, достаточным для того, чтобы монофиламент изогнулся. Больной должен сообщить врачу, чувствует ли он прикосновение. Отсутствие ощущения свидетельствует о нарушении тактильной чувствительности.
4. Определение температурной чувствительности: проводится с помощью специального прибора, металлическим и пластмассовым концами которого попеременно прикасаются к коже. Если больной ощущает разницу в температуре поверхностей прибора, то проба считается положительной.
5. Определение болевой чувствительности: проводится с помощью притупленной иглы, при этом наносятся легкие уколы. Проба считается положительной, если больной чувствует болевые ощущения.
Для выявления нейропатии рекомендуется проводить оценку температурной, тактильной и вибрационной чувствительности полового члена (метод Калинченко – Роживанова). Вибрационная чувствительность определяется с использованием камертона 128С (основание камертона располагается на дорсальной стороне полового члена в области перехода головки на ствол), тактильная – с использованием микрофиламента 9 г и температурная – с помощью устройства TiрTerm. Тактильная и температурная чувствительность определяются на дорсальной и боковых поверхностях. Снижение вибрационной, температурной и тактильной чувствительности полового члена свидетельствует о наличии нейропатии.
Гормональное обследование включает определение уровней лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, тестостерона, эстрадиола, пролактина, тиреотропного гормона. При наличии гормональных изменений необходимо назначить соответствующее лечение.
Лечение ЭД у пациентов с СД
У лиц с СД и ЭД перед началом терапии ЭД необходимо добиться максимальной компенсации СД, что является первым шагом в ее лечении.
Современным подходом в терапии ЭД является проведение патогенетического лечения. Поскольку в большинстве случаев ЭД – форма проявления автономной диабетической полинейропатии, патогенетическим лечением ЭД будет лечение нейропатии. На Международной конференции в г. СентПол (Миннесота) в 1994 г. были сформулированы критерии, которым должен удовлетворять препарат, предназначенный для лечения диабетической полинейропатии.
Препарат должен:
• воздействовать на патогенез заболевания;
• уменьшать выраженность симптомов заболевания;
• оказывать положительный эффект на функции нервов.
В последние годы в качестве патогенетической терапии диабетической нейропатии используют тиоктовую (aлипоевую) кислоту, обладающую выраженным антиоксидантным действием. Кроме того, что крайне важно при ЭД, прием тиоктовой кислоты приводит к усилению проведения возбуждения по нерву.
Патогенетическое действие тиоктовой кислоты при ЭД наглядно показано в работе Cameron (2002), который индуцировал СД у крыс и показал, что aлипоевая кислота восстанавливает вызванное нейропатией нарушение расслабления гладких мышц кавернозной ткани до показателей, наблюдаемых в группе контроля.
Высокая эффективность и патогенетическое действие тиоктовой кислоты доказаны в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях (ALADIN, DECAN, ORPIL, SYDNEY). По мнению М.И. Балаболкина, при участии тиоктовой кислоты происходят регенерация и восстановление других важнейших антиоксидантов в организме (цикл витаминов Е и С). Кроме того, тиоктовая кислота оказывает выраженное нейропротективное, эндопротективное и гепатопротективное действие, а также, способствуя уменьшению выраженности жирового гепатоза, и липотропное действие. При ее назначении необходимо учитывать способность снижать инсулинорезистентность, повышая чувствительность тканей к глюкозе, в связи с чем возможно усиление сахароснижающего действия инсулина и пероральных противодиабетических средств. По этой причине, особенно в начале лечения тиоктовой кислотой, показан тщательный контроль содержания глюкозы в крови.
По данным А.Л. Верткина и соавт. (2005), лечение препаратом тиогамма® является безопасным и эффективным у лиц с СД и ЭД. В исследовании при участии более 200 пациентов с СД 1го и 2го типа использовали меглюминовую соль тиоктовой кислоты – тиогамму (Верваг Фарма). Тиогамма®, в отличие от этилендиаминовой соли тиоктовой кислоты, не вызывает болезненности при введении тромбофлебитов, гипоаллергенна; в отличие от трометамоловой соли, не вызывает угнетения дыхания, гиперкалиемию, гипотонию, диарею. Кроме того, из всех препаратов тиоктовой кислоты только тиогамма® выпускается в виде готовых флаконов, содержащих 600 мг тиоктовой кислоты. Каждый флакон содержит 50 мл готового раствора; инфузии проводятся непосредственно из них. Тиогамму вводили внутривенно капельно в дозе 600 мг один раз в сутки в течение 10 дней, затем назначали внутрь по 1 таблетке (600 мг) утром за 30 минут до завтрака в течение 3 месяцев. Далее следовали два повторных 3месячных курса перорального приема препарата тиогамма® с перерывом на 1 месяц между ними. В исследовании оценивали эффективность курсового лечения тиогаммой ЭД и проявлений диабетической нейропатии через 3 и 12 месяцев.
Таким образом, на фоне лечения тиогаммой число пациентов с ЭД легкой степени увеличилось в 1,5 раза, с ЭД средней и тяжелой степени – уменьшилось в 1,2 и 1,3 раза соответственно. Данные изменения свидетельствуют о регрессе проявлений ЭД на фоне терапии препаратом тиогамма®, что объясняется улучшением показателей вегетативной регуляции преимущественно в парасимпатическом отделе вегетативной нервной системы.Лечение тиогаммой целесообразно начинать на субклинической стадии ЭД. Минимальная продолжительность курса лечения – 3 месяца. Для достижения наилучшего результата следует проводить повторные курсы с перерывом в 1 месяц. Общая продолжительность терапии должна составлять 1 год. Первый 3месячный курс лечения рекомендуется начинать с 10 внутривенных капельных инфузий препарата тиогамма® по 600 мг с последующим переходом на прием внутрь в суточной дозе 600 мг. Последующие 3месячные курсы лечения включают только лекарственные формы тиогаммы для приема внутрь.
В исследовании ALADIN было показано, что парентеральное введение тиоктовой кислоты в дозе 600 мг в течение 3 недель уменьшает симптомы диабетической полинейропатии. Однако парентеральный способ введения препарата требует много времени, и применим не у всех пациентов. Результаты фармакокинетических исследований показали, что уровень тиоктовой кислоты в плазме крови при пероральном приеме в дозе 1800 мг был таким же, как и при парентеральном введении по 600 мг один раз в сутки (ORPIL study). С.Ю. Калинченко и соавт. (2004) считают, что при средней степени ЭД возможна замена внутривенного введения тиоктовой кислоты на прием внутрь увеличенной дозы данного препарата (1800 мг).
При выраженной диабетической нейропатии и недостаточной эффективности лечения ЭД возможна и целесообразна комбинация тиоктовой кислоты с ингибиторами фосфодиэстеразы типа 5. Более того, предотвращая прогрессирование нейропатии, тиоктовая кислота таким образом сохраняет эффективность ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5.
Перед тем как выбрать средство для лечения ЭД, следует оценить общее состояние больного, определить, не противопоказана ли ему сексуальная активность. Сексуальная активность противопоказана в первые 3 месяца после перенесенного инфаркта или инсульта, а также при нелеченой гипертонической болезни с высоким артериальным давлением, поскольку при половом акте происходит его повышение. Специфическим противопоказанием к сексуальной активности у пациентов с СД, а следовательно, и к назначению любого средства, направленного на восстановление эрекции, является наличие у пациента диабетической пролиферативной ретинопатии с кровоизлияниями в глазное дно, поскольку физическая нагрузка может привести к ухудшению со стороны глазного дна (С.Ю. Калинченко, 2005).
Таким образом, в комплексную терапию ЭД, обусловленной диабетической вегетативной нейропатией, рекомендуется включать препарат тиогамма® с началом терапии на субклинической стадии, минимальная продолжительность которой должна составлять 3 месяца, общая – один год. Для достижения наилучшего результата следует проводить повторные курсы с перерывом в 1 месяц. Обязательным условием лечения должно являться компенсированное состояние углеводного обмена.
Статья печатается в сокращении.
Consilium Medicum 2008, Т. 10, № 4
Consilium Medicum 2008, Т. 10, № 4
/thumbs/widget_no2010_8-27_3bb20cdc1c441d9148384b59b6ee44ad.jpg)
/thumbs/widget_no2010_7-26_faae3116d45c492222300c94a57c1098.jpg)
/thumbs/widget_no2010_6-25_33e23821c0a971c3d1e6fff455d81e98.jpg)
/thumbs/widget_no2010_5-24_adcffa97822b970874e697f370624d8c.jpg)
/thumbs/widget_no2010_4-23_1a1c4469fc1e679d65d2fa1121f64e36.jpg)
/thumbs/widget_no2010_3-22_ac4bec41eaea0d24d2cdf2358078b028.jpg)
/thumbs/widget_no2010_2-21_26a67a3843e3b3c9462fb5df2f48e1f1.jpg)
/thumbs/widget_no2010_1-20_c225e73586ff1de7e45ba870654495e0.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
