Синдром умеренных когнитивных нарушений
Клиническое определение процесса церебрального старения в продромальной стадии деменции является чрезвычайно важным обстоятельством в связи с возможностью терапевтического вмешательства на наиболее ранних этапах с целью предотвращения или замедления возникновения заболевания. В 2002 г. на проходившем в Женеве симпозиуме, посвященном успехам в лечении болезни Альцгеймера (БА), была предложена схема старения мозга в виде континуума (рис. 1) [1]. В связи с этим процесс старения может рассматриваться как два дискретных когнитивных состояния: вопервых, умеренное возрастзависимое снижение когнитивных способностей, вовторых – прогрессирующее ухудшение когнитивных функций с последующим развитием клинической деменции. Очевидны два потенциальных «сценария». Один является процессом нормального старения с незначительным снижением когнитивных функций и рассматривается как возрастзависимый феномен «изнашивания и повреждения» (wear and tear) с терминологическим определением как возрастассоциированное снижение памяти. 
По второму сценарию, некоторые этиологические факторы (генетические и/или средовые) оказывают дополнительное неблагоприятное воздействие на базисные процессы возрастного феномена «изнашивания и повреждения» и инициируют прогрессирующие когнитивные и поведенческие нарушения, приводящие к развитию клиники БА или других форм деменции. В последнее время был введен термин «mild cognitive impаirment» для оценки когнитивного состояния достаточно гетерогенной популяции индивидуумов [2, 3]. В русскоязычной литературе используются два варианта перевода: синдром мягкого когнитивного снижения С.И. Гавриловой и соавт. [4], а также синдром умеренных когнитивных нарушений (УКН) Н.Н. Яхно и соавт. [5].
По второму сценарию, некоторые этиологические факторы (генетические и/или средовые) оказывают дополнительное неблагоприятное воздействие на базисные процессы возрастного феномена «изнашивания и повреждения» и инициируют прогрессирующие когнитивные и поведенческие нарушения, приводящие к развитию клиники БА или других форм деменции. В последнее время был введен термин «mild cognitive impаirment» для оценки когнитивного состояния достаточно гетерогенной популяции индивидуумов [2, 3]. В русскоязычной литературе используются два варианта перевода: синдром мягкого когнитивного снижения С.И. Гавриловой и соавт. [4], а также синдром умеренных когнитивных нарушений (УКН) Н.Н. Яхно и соавт. [5].
Жалобы на ухудшение памяти, внимания, затруднение при выполнении умственной работы являются чрезвычайно распространенными среди лиц старшего возраста. Однако не всегда подобные явления свидетельствуют о серьезном клиническом ухудшении высших психических функций. В то же время отсутствие подобных жалоб при снижении критики к собственному состоянию не отражает реальные возможности когнитивной сферы.
С целью выяснения распространенности интеллектуальномнестического снижения в возрасте от 60 до 90 лет среди пациентов Института геронтологии АМН Украины был использован скрининговый метод оценки высших психических функций с помощью краткой шкалы оценки психического статуса (ММSE) у 1 тыс. человек, обращавшихся в разные отделения института. Все пациенты были разделены на 5 возрастных групп: 6065 лет, 6670 лет, 7175 лет, 7680 лет и старше 80 лет [6, 7]. MMSE является одной из наиболее часто используемых в современных эпидемиологических и клинических исследованиях методикой для оценки общего ментального статуса и состоит из ряда субтестов, которые позволяют быстро и эффективно оценить ориентировку во времени и месте, состояние кратковременной, долговременной памяти, функцию речи, гнозиса, праксиса [8]. Сумма баллов по субтестам составляет общий балл MMSE.
Была использована следующая оценка уровня баллов MMSE:
•3029 – без изменений;
•2827 – нерезкое возрастзависимое снижение памяти;
•2624 – синдром умеренных когнитивных нарушений;
•2320 – начальная стадия деменции;
•< 20 – более выраженные стадии деменции.
Результаты проведенных исследований свидетельствуют о характерном изменении процентного распределения людей старше 60 лет в зависимости от когнитивных возможностей – нарастании удельного веса пациентов с синдромом УКН и деменцией на фоне существенно уменьшающегося удельного веса лиц с неизмененным уровнем когнитивного обеспечения, по данным ММSE, и практически не меняющимся удельным весом лиц с возрастзависимым снижением памяти. Наиболее выраженные изменения когнитивных функций наблюдаются в интервале 7175 лет. При этом почти вдвое уменьшается пропорция лиц с нормальными значениями показателя (р < 0,01), вдвое увеличивается пропорция пациентов с синдромом УКН и вдвое нарастает доля больных с признаками деменции различной степени выраженности (р < 0,01). Процент лиц с возрастзависимым изменением памяти сравнительно стабилен. При этом заслуживает внимания то обстоятельство, что, если пропорция лиц с нормальными показателями ММSE и синдромом УКН после 75 лет мало изменяется, то группа пациентов с признаками деменции неуклонно нарастает по мере увеличения возраста (р < 0,01) [6, 7].
Клинический диагноз деменции устанавливается при помощи критериев, требующих наличия нарушения памяти, ассоциированного с нарушением еще хотя бы в одном дополнительном когнитивном домене, которые приводят к изменениям социального функционирования и ежедневной активности [9]. Основной целью в определении критериев деменции является дифференциация синдрома деменции от когнитивных изменений, связанных с так называемым физиологическим старением. Большинство патологических процессов, лежащих в основе деменции, имеют прогрессирующее течение, и ранние симптомы проявляются до клинически очерченной стадии заболевания. Следовательно, основные трудности заключаются в ранней идентификации пациентов с дегенеративными или сосудистыми заболеваниями, а также лиц с высоким фактором риска развития когнитивного снижения, которое в последующем конвертирует в деменцию. Многие лица старшего возраста жалуются на снижение памяти, однако специальное исследование не позволяет диагностировать синдром деменции. Эта стадия, которая некоторыми авторами рассматривается как переходная и характеризуется некоторым когнитивным дефицитом (преимущественно дефицит памяти, но не только), в настоящее время определяется как синдром УКН.
Проблема широкого спектра когнитивного дефицита при нормальном старении и деменции может изучаться при помощи двух основных различных подходов [10]. Первый – изучение общей популяции с учетом жалоб на когнитивное снижение независимо от этиологии процесса или дальнейшего потенциального развития. Второй – фокусирование на ранних проявлениях БА или другого типа деменции.
Различные концепции, приближающиеся к проблеме УКН, появились в литературе более 40 лет тому назад. Понятие о доброкачественной старческой забывчивости (benign senescent forgetfulness) было введено Kral в 1962 г. [11] в противоположность представлению о злокачественной старческой забывчивости (malignant senescent forgetfulness). Это представление сконцентрировано на нарушении памяти, включающем затруднение при запоминании мелких деталей, забывчивости по отношению к текущим событиям. При этом отмечалось осознание наличия проблем с памятью. В 1986 г. Сrook [12] развил понятие о возрастассоциированном снижении памяти (ageassociated memory impairment), сопровождающимся жалобами на ухудшение памяти, постепенно развивающимся у лиц пожилого возраста и характеризующимся, по крайней мере, одним стандартным отклонением от показателя формального теста памяти. Проблема использования понятия возрастассоциированного снижения памяти была связана с подходом сравнения результатов исследования с показателями нормы для молодых взрослых испытуемых, в связи с чем регистрировалось высокое преобладание данного синдрома в популяции лиц старшего возраста. В следующей концепции, такой как забывчивость позднего возраста (latelife forgertfulness) [13], модифицированы критерии Crook с введением возрастного лимита, требующего стандартизированного опросника памяти и использования результатов батареи тестов, основанных на возрастных нормах. В 1994 г. в концепции возрастассоциированного когнитивного снижения (ageingassociated cognitive decline) [14] применена возрастная стандартизация (с использованием когортного эффекта при подсчете) и предложен для оценки наряду с памятью широкий спектр других когнитивных функций (внимание, концентрация, мышление, речь, зрительнопространственные способности). Концепция возрастзависимого когнитивного снижения (agerelated cognitive decline) представлена в DSMIV [9]. Характерным является объективное снижение когнитивных функций на фоне физиологических процессов старения и определяется как трудности во
вспоминании имен, намеченных мероприятий (встреч) и/или решении проблем, не связанные со специфическими психическими нарушениями или неврологическими заболеваниями. Все эти ранние концепции рассматривают мягкие когнитивные изменения как ассоциированные с возрастом и присущие возрастным процессам. Альтернативно было предположено, что причиной мягких когнитивных изменений могут быть определенные заболевания, а когнитивные нарушения, в свою очередь, могут быть предвестниками этих заболеваний. Согласно данной теоретической предпосылке, в МКБ10 включена концепция о мягком когнитивном нарушении (mild cognitive disorder), характеризующимся нарушением памяти, обучения, сосредоточения внимания и часто сочетающимся с ментальной усталостью. Это должно быть подтверждено формальными нейропсихологическими тестами и быть связано с церебральными заболеваниями, повреждениями или физическими болезнями, приводящими к когнитивной дисфункции, исключая синдром деменции вследствие травматического повреждения мозга или постэнцефалитический синдром. Мягкое нейрокогнитивное нарушение (mild neurocognitive disorder) в DSMIV концептуально является подобным диагнозом, который включает не только проблемы с памятью, но и изменения исполнительных функций, лингвистических и перцептуальномоторных способностей [10]. Представленные ранние проявления болезни, с одной стороны, и возрастзависимые проблемы, с другой, были включены в категорию когнитивного снижения (не достигающего уровня деменции) в Канадском исследовании здоровья и старения [15]. Последнее включает множество нарушений – от описанных расстройств памяти до алкогольного или наркотического злоупотребления, психиатрических заболеваний, умственной отсталости и васкулярной патологии без критериев деменции. Когнитивное ослабление (не достигающее уровня деменции) является широкой и все еще плохо диагностируемой категорией, относящейся к пожилым индивидуумам с когнитивным снижением в нескольких когнитивных доменах, которое часто (но не обязательно) приводит к деменции [10, 16].
В то же время параллельно к этим качественным подходам были предложены две основные шкалы, которые позволяют дифференцировать людей с нормальной когнитивной сферой и деменцией. Шкала общего ухудшения (The Global Deterioration Scale) [17] и шкала тяжести деменции (The Clinical Dementia Rating Score) [18] позволяют идентифицировать снижение памяти или другие изменения как предементный синдром. Синдром УКН соответствует 2 (физиологическое старение) и 3 баллам (мягкое ухудшение памяти) по шкале общего ухудшения и 0,5 баллам (0,5 – сомнительная деменция, 0 – норма, 13 – деменция) – по шкале тяжести деменции.
Концепция УКН была предложена R.C. Pettersen et al. (Mayo Clinic group) c целью заполнения «щели» между нормальным и патологическим старением с развитием деменции, предположив наличие континуума между нормой и развитием дементных нарушений типа БА [3]. Была предложена схема оценки раннего (начального), но не нормального когнитивного снижения (не являющегося манифестацией нормального старения), с целью определения как патологического состояния, так и диагностической сущности [19]. По современным представлениям, синдром УКН может быть значительным фактором риска развития деменции, в частности, при БА. Оригинальные критерии сфокусированы на наличии проблем с памятью, и нарушения памяти характеризуют УКН как стадию снижения памяти, отличающуюся от чисто возрастных изменений. В то же время активность других когнитивных доменов сохранена и ежедневная деятельность в целом не нарушена [20, 21]. В 1999 г. этим критериям было дано дополнительное объяснение: необходимо отсутствие нарушенных когнитивных функций в других доменах кроме памяти, снижение результатов тестов на память на 1,5 стандартных отклонения от возрастных нормативных оценок.
| Инициальные критерии синдрома УМН (R. Petersen, 1999) Жалобы на снижение памяти, по словам пациента и/или его ближайшего окружения (последнее предпочтительней). Объективные свидетельства нарушения памяти для возраста и образования индивидуума. Сохранность когнитивных функций в целом. Нет существенных ограничений в повседневной жизни. Деменция отсутствует. |
Главной проблемой предложенных критериев являлся фокус на дефиците памяти, что контрастировало с частым наличием дефицита других когнитивных функций среди пациентов старшего возраста с когнитивными жалобами. Принимая во внимание, что не все формы синдрома УМН переходят в БА, представление об УМН должно было быть пересмотрено.
Как следствие, определили общие модифицированные критерии синдрома УМН [5]. Было также предложено выделить три подтипа синдрома [21].
1.Амнестический, с нарушением только функции памяти, который часто имеет прогрессирующее течение с последующим развитием БА.
2.Мультидоменный, с легким дефицитом во многих когнитивных доменах без обязательного дефицита памяти, который может прогрессировать с последующим развитием БА или другой формы деменции.
3.С нарушением одного неамнестического домена, с дефицитом в одном когнитивном домене, но не памяти, который может согласно вовлеченному домену прогрессировать в деменцию неальцгеймеровского типа, например, во фронтотемпоральную деменцию или первичную прогрессирующую афазию.
| Модифицированные диагностические критерии синдрома УКН (J. Touchon, R. Petersen, 2004) Когнитиные нарушения, по словам пациента и/или его ближайшего окружения (последнее предпочтительней). Признаки ухудшения когнитивных способностей по сравнению с индивидуальной нормой для данного индивидуума, которое произошло в недавнее время. Объективные свидетельства когнитивных нарушений, полученные с помощью нейропсихологических тестов (снижение результатов нейропсихологических тестов не менее чем на 1,5 стандартных отклонения от среднестатистической возрастной нормы). Нет нарушений привычных для пациента форм повседневной активности. Однако могут быть трудности в сложных видах деятельности. Деменция отсутствует – результат по ММSE составляет не менее 24 баллов. |
Ряд авторов [22] приходят к выводу, что амнестическое и мультидоменное УКН фактически могут являться БА в пресимптоматической стадии. Таким образом, эти два подтипа могут также рассматриваться как УКН альцгеймеровского типа, или продромальная стадия БА. Были предложены диагностические критерии для продромальной стадии БА, включающие жалобы на снижение памяти, прогрессирующее течение, нормальную или нерезко сниженную ежедневную активность, объективное нарушение памяти, подтвержденное тестированием, и соответствующее амнестическому синдрому гиппокампального типа (слабое свободное воспроизведение несмотря на адекватное кодирование, ограниченный эффект подсказки на вспоминание или затруднение узнавания и т. д.), а также постоянные изменения памяти при последующих исследованиях, отсутствие синдрома деменции и исключение других нарушений, которые могут быть причиной синдрома УКН. Для подтверждения диагноза необходимы адекватное экспериментальнопсихологическое тестирование, нейровизуализационное обследование и определение биомаркеров.
Рабочая группа Европейского консорциума по БА обсудила и разработала этиологически ориентированную диагностическую процедуру УКН [23]. Была предложена классификация УКН для использования в клинической практике, корреспондирующая с субтипами, часто встречающимися в амбулаторной практике:
•когнитивные нарушения, связанные с нейродегенеративными заболеваниями (синдром УКН, предшествующий БА, деменция телец Леви, фронтотемпоральная деменция, фокальная атрофия);
•когнитивные нарушения, связанные с васкулярным повреждением (синдром УКН, предшествующий васкулярной или смешанной деменции);
•дисфорические или дистимические нарушения (тревожный или депрессивный синдром).
Диагностическая процедура предполагает возможность идентификации пациентов с высоким фактором риска прогрессирования заболевания до стадии деменции при помощи дополнительного обследования (нейровизуализация, исследование цереброспинальной жидкости [ЦСЖ]), необходимого для определения причины заболевания.
Распространенность УКН широко варьирует у лиц старше 65 лет в зависимости от использованных критериев и обследованной популяции (общая когорта или когорта клиники памяти) [24]. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что изменения, связанные с дальнейшим развитием состояния при УКН, являются гетерогенным процессом и могут быть обратимыми [2426]. В случаях с наличием амнестического субтипа синдрома УКН с предполагаемой дегенеративной этиологией наиболее вероятным вариантом развития патологического процесса может быть БА. Скорость прогрессии БА составляет 1015% в год [27]. Предложено несколько нейропсихологических маркеров конверсии в деменцию амнестической формы УКН, включающих тесты для эпизодической памяти (вербальная и невербальная, свободное вспоминание, узнавание, немедленное и отсроченное), семантической памяти и визуальнопространственных функций [28, 29]. Установлена связь между степенью гиппокампальной атрофии и конверсией амнестического субтипа УКН в деменцию [30]. Современные нейропатологические исследования показали, что атрофия медиальной височной доли возникает при нормальном процессе старения мозга и явно предшествует начальному нейропсихологическому дефициту. В то же время, учитывая гетерогенность синдрома УКН, нейровизуализационные обследования не всегда могут быть валидным инструментом раннего диагноза БА [31]. Некоторые исследователи также указывают на определенные метаболические нарушения и изменения регионального мозгового кровотока при синдроме УКН.
В 2004 г. ADNI (North American Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative) была высказана инициатива оценки роли магнитнорезонансной (МРТ) и позитронноэмиссионной томографии с флуордеоксиглюкозой (ПЭТ + ФДГ), ЦСЖ, визуализации амилоида (А) и возможных других биомаркеров в прогнозе клинического течения когнитивных нарушений на додементной стадии [32]. Аналогичные исследования инициированы также в Австралии, Японии и Европе. Также предложена теоретическая модель с определенным каскадом событий, приводящих к клиническому ухудшению при БА. Гипотетически последовательность событий инициируется отложениями А в мозге и ассоциируется с патологическими процессами, приводящими к нейрональной дегенерации и, следовательно, когнитивному снижению [33].
Несколько важных исследований, имеющих отношение к указанной модели, опубликованы в 2009 г. В частности, была изучена потенциальная роль и взаимоотношения отложений А, объема гиппокампа (данные МРТ) и изменений эпизодической памяти [34]. Эти исследования подтвердили, что отложение А является главным событием, за которым следует индуцированная амилоидом атрофия гиппокампа, приводящая к снижению эпизодической памяти. При этом было показано, что различные нейровизуализационные измерения могут иметь разную чувствительность к происходящим патологическим изменениям в зависимости от стадии заболевания [35].
Несколько исследовательских групп оценили роль биомаркеров ЦСЖ в прогнозе клинического прогрессирования заболевания. Так, определено, концентрация А42 и наличие аллели Е4 в ЦСЖ обеспечивают дифференциацию начальной стадии БА от здорового контроля. А показатель отношения общего tau к А42 может прогнозировать прогрессию синдрома УКН в БА [36]. В другом мультицентровом международном исследовании показано, что при помощи определения уровня концентрации А42, общего tau и phosphotau в ЦСЖ можно идентифицировать с высокой степенью точности перспективу развития БА у пациентов с синдромом УКН [37].
В европейском мультицентровом исследовании DESCRIPIA (Development of Screening guidelines and Criteria for Predementia AD) изучены биомаркеры в ЦСЖ у лиц с нерезко выраженным сидромом УКН. Был выделен паттерн отношения низкого А42 к общему tau в ЦСЖ, который может быть информативным показателем в прогнозе высокого риска развития БА у пациентов с начальными проявлениями снижения памяти [38]. При использовании логистической регрессионную модели, включающей содержание в ЦСЖ А42, общего tau, аполипопротеина Е4, также удалось подтвердить роль цереброспинальных маркеров в дальнейшем развитии различных субтипов УКН.
Наконец, два последних больших международных исследования по расширенному изучению генома показали, что комбинация генетических маркеров может прогнозировать индивидуальную предрасположенность к БА. Кроме того, высказано предположение, что генетический статус может также иметь значение в прогнозе клинического течения и исхода [39, 40]. Были идентифицированы три новых генетических фактора риска БА (с поздним возникновением) в дополнение к аполипопротеину Е. Проведенные комбинированные исследования, включавшие тысячи участников, позволили прийти к выводу, что CLU (clusterin), PICALM (phosphatidylinositolbindingclatthrinassembly protein) и CR1 (complement component, 3b/4b, receptor 1) вовлечены в клиеренс А из мозга, что может иметь важное значение в патогенезе БА.
Таким образом, согласно результатам проведенных исследований, комбинация генетической предрасположенности, показателей нейровизуализационных исследований и биомаркеров ЦСЖ могут способствовать прогнозу вероятного развития БА [32]. Как показано на рисунке 2, эти маркеры могут иметь различную информативность в зависимости от стадии развития патологического процесса. В настоящее время этот подход наиболее применим к индивидуумам с симптомами УКН. Безусловно, полученные данные о роли нейровизуализации и биомаркеров на стадии УКН могут быть применены к лицам без клинических симптомов, что в свою очередь может быть использовано для решения вопроса о возможности (или необходимости) применения болезньмодифицирующей терапии при появлении первых симптомов. Рост пропорции лиц старшего возраста во многих популяциях определяет быстрый прогресс в исследованиях когнитивных нарушений с целью предупреждения или замедления процессов, приводящих к развитию деменции [32].
Концепция синдрома УКН является чрезвычайно актуальной в рамках когнитивных нарушений при старении. Большое значение имеют возможность рассмотрения состояния пациентов с позиции вероятной конверсии в БА или другой тип деменции, а также ранняя диагностика и лечение указанных заболеваний. Важным представляется оценка различных состояний, ассоциированных со снижением памяти, и других когнитивных функций, таких, например, как тревога и депрессия, побочные эффекты ряда медикаментов, алкогольная зависимость, гипотиреоидизм, гиповитаминоз, недостаток питания, нарушения сна и др. Диагностирование синдрома УКН происходит на основании жалоб на нарушение памяти, снижение когнитивного функционирования по сравнению с прежними способностями (целесообразно повторять обследование с использованием специальной батареи когнитивных тестов через каждые 6 месяцев) и отсутствия выраженного влияния когнитивного дефицита на ежедневную активность. Следующим этапом являются выделение субтипа УКН (амнестический или неамнестический, одно или мультидоменный) и определение характера этиопатогенетического субтипа (нейродегенеративное заболевание, васкулярное повреждение, дистимические нарушения) [27].
На сегодняшний день рассматривается возможность использования различных видов терапии синдрома УКН. Полученные данные свидетельствуют, что васкулярные факторы риска поддаются более успешному лечению [10]. Большое внимание уделяется образу жизни, диете, физической активности [41].
Таким образом, в настоящее время синдром УКН определяется как промежуточное состояние между возрастными изменениями центральной нервной системы и клинической деменцией. Мягкое когнитивное снижение является высоким фактором риска развития БА или другой формы деменции. Раннее установление особенностей нарушения когнитивных функций у лиц старшего возраста позволяет своевременно применить болезньмодифицирующую терапию и, следовательно, способствовать активному, продуктивному долголетию, улучшению качества жизни как больных, так и их окружения.
Литература
1.Lochart B.P., Lestage P.J. Cognition enhancing or neuroprotective compounds for the treatment of cognitive disorders: why? when? which? // Experimental Gerontology. – 2003. – 38. – P. 119128.
2.Petersen R.C. Mild Cognitive Impairment: Transition from Aging to Alzheimer’s Disease. In: Alzheimer’s Disease: Advances in Etiology, Pathogenesis and Therapeutics. Ed. by Iqbal K., Sisodia S.S. & Winblad B. // John Wiley & Sons, Ltd. – 2001. – P.141164.
3.Petersen R.C., Smith G.E., Waring S.C., Ivnik R.J., Tangalos E.G., Kokmen E. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome // Arch Neurol. – 1999. – 56. – P. 303308.
4.Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. – М.: Пульс, 2003. – 320 с.
5.Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте / Методическое пособие для врачей. – М.: 2005. – 71 с.
6.Бачинская Н.Ю. Синдром мягкого когнитивного снижения у лиц старшего возраста // Журн. АМН України. – 2004. – Т. 10, № 3. – С. 555562.
7.Безруков В.В., Бачинська Н.Ю., Холін В.О., Демченко О.В, Полєтаєва К.М., Шулькевич А.А. Синдром помірних когнітивних порушень при старінні / Методичні рекомендації. – К.: 2007. – 32 с.
8.Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. MiniMental State // Journal of Pssychiatric Research. – 1975. – 12 – P. 189198.
9.American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. – Washington, D.C., 1994. – 567 p.
10.Michon A. The concept of mild cognitive impairment: relevance and limits in clinical practice // Front Neurol Neurosci. – 2009. – 24. – P. 1219.
11.Kral V.A. Senescent forgertfulness: benign and malignant // J Can Med Assoc. – 1962. – 19. – P. 313319.
12.Crook T., Bartus R.T., Ferris S.H., Whitehouse P., Cohen G.D. Gershon S. Ageassociated memory impairment proposed diagnostic criteria and measures of clinical change. Report of a National Institute of Mental Health Work Group // Dev Neurupsychol. – 1986. – 2. – P. 261276.
13.Blackford R.C., La Rue A. Criteria for diagnosing age associated memory impairment: proposed improvements from the field // Dev Neurupsychol. – 1989. – 5. – P. 295306.
14.Levy R. Agingassociated cognitive decline // Int Psychogeriatr. – 1994. – 6. – P. 6368.
15.Graham J.E., Rockwood K., Beatttie E.L. et al. Standardization of the diagnosis of dementia in the Canadian Study of Health and Aging // Neuroepidemiology. – 1996. – 15. – P. 246256.
16.Tuokko H., Frerichs R.J., Gracham J.E. et al. Five year follow up of cognitive impairment with no dementia // Arch Neurol. – 2003. – 60. – P. 577582.
17.Reisberg B., Ferris S.H., DeLeon M.J., Crook T. The global deterioration scale for assessment of primary degenerative dementia // Am J Psychiatry. – 1982. – 139. – P. 11361139.
18.Hughes C.P., Berg L., Danziger W.L. et al. A new clinical scale for the staging of dementia // Br J Psychiatry. – 1982. – 140. – P. 566572.
19.Petersen R.C. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity // J Int Med. – 2004. – 256. – P. 183194.
20.Petersen R.C., Smith G.E., Waring S.C., Ivnik R.J., Kokmen E., Tangelos E.G. Ageing, memory, and mild cognitive impairment // Int Psychogeriatr. – 1997. – 9. – P. 6569.
Полный список литературы, включающий 41 пункт, находится в редакции.
/thumbs/widget_no2010_8-27_3bb20cdc1c441d9148384b59b6ee44ad.jpg)
/thumbs/widget_no2010_7-26_faae3116d45c492222300c94a57c1098.jpg)
/thumbs/widget_no2010_6-25_33e23821c0a971c3d1e6fff455d81e98.jpg)
/thumbs/widget_no2010_5-24_adcffa97822b970874e697f370624d8c.jpg)
/thumbs/widget_no2010_4-23_1a1c4469fc1e679d65d2fa1121f64e36.jpg)
/thumbs/widget_no2010_3-22_ac4bec41eaea0d24d2cdf2358078b028.jpg)
/thumbs/widget_no2010_2-21_26a67a3843e3b3c9462fb5df2f48e1f1.jpg)
/thumbs/widget_no2010_1-20_c225e73586ff1de7e45ba870654495e0.jpg)
/thumbs/widget_nn24_10-155_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_9-154_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
