Раздел:
- Обзор

Новое в психиатрии


	Ведущий рубрики: Станислав Иванович Костюченко – ассистент кафедры психиатрии Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика Адрес для корреспонденции: stask@i.kiev.ua

За последние годы достигнут большой прогресс в генетических исследованиях шизофрении: вопервых, в этой области появились новые методы исследований, рассматривается большое количество генов, которые могут быть «причастными» к данному заболеванию; вовторых, современные генетические испытания – это уже не только сложные лабораторные исследования, с их помощью пытаются ответить на ряд практических вопросов, которые касаются профилактики и лечения шизофрении, а также объяснить взаимодействие между различными генетическими и средовыми факторами в рамках биопсихосоциальной модели. Рассмотрим несколько крупных обзоров, посвященных изучению генетики шизофрении, опубликованных за последний год.

В статье врачейпсихиатров из университета Гонконга H.C. So, E.Y.H. Chen и P.C. Sham «Genetics of schizophrenia spectrum disorders: looking back and peering ahead» коротко рассмотрены основные этапы генетических исследований шизофрении (Ann Acad Med Singapore 2009; 38: 436439). Наследственный характер шизофрении был выявлен задолго до открытия молекулярной структуры генетического материала, и стало возможным определение последовательности ДНК. В исследованиях начала XX века пытались количественно определить наследственные паттерны в семьях больных, среди приемных детей и близнецов. Одним из выводов вследствие проведенных испытаний было то, что риск развития шизофрении в 10 раз выше среди родственников больных первой линии по сравнению с общей популяцией, а также то, что среди родственников пациентов чаще встречались другие психотические нарушения и расстройства личности. Однако уже тогда отмечалось, что одной из составляющих развития шизофрении при наличии наследственного риска являются также средовые факторы. Но исследования тех лет не могли дать ответ на вопрос, какие именно генетические изменения связаны с этим заболеванием.

Следующий этап генетических исследований начался в конце 80х гг. прошлого века, когда стало возможным изучить ДНКмаркеры, в частности, проверить причинную взаимосвязь между полиморфизмом последовательности ДНК и заболеванием. Этот подход получил название «исследование взаимосвязи». Был открыт ген DISC1 – ген протеина, поврежденного при шизофрении, который по сегодняшний день связывают с развитием данного заболевания. Этот ген выявлен в одной шотландской семье со множественными случаями психических расстройств. Однако такой подход, как изучение взаимосвязи, эффективен для генетических заболеваний, при которых наблюдается наследование по законам Менделя. Исследования взаимосвязи при шизофрении не отличались постоянством полученных результатов, выявляемая связь между случаями шизофрении и генетическими вариациями была незначительной.

Следующим подходом в генетических исследованиях стало изучение ассоциации – исследование генетических вариаций при определенном заболевании не в семьях, а в общей популяции, то есть сравнение частоты полиморфных генов между случаями и контрольными субъектами, подобно эпидемиологическим испытаниям. Несмотря на распространенность исследований ассоциации, их данные зачастую непостоянны, трудно сделать окончательный вывод относительно «причастности» того или иного гена к развитию заболевания, и лишь в немногих исследованиях удалось выявить слабую ассоциацию между полиморфизмом генов и вероятностью шизофрении. Однако это также позволило с уверенностью утверждать, что помимо генетического риска на развитие заболевания оказывают воздействие и определенные факторы среды. Из большого числа генов, проверенных в исследованиях ассоциации, более сильные доказательства «причастности» к шизофрении получили гены протеинов нейрегулин1 (NRG1), дисбиндин1 (DTNBP1) и некоторые другие.

За последние два года появились публикации еще об одном направлении генетических испытаний – исследованиях ассоциаций геномного спектра. Этот подход позволяет выявлять геномные вариации при заболеваниях и определять новые геныкандидаты. Так, выявлено несколько новых генов таких сложных заболеваний, как болезнь Крона, сахарный диабет 2го типа. Был также выявлен и ряд новых геновкандидатов при генотипировании больных шизофренией, но эти данные еще нуждаются в проверке и репликации.

Исследования ассоциации между полиморфизмом генов и шизофренией указывают на то, что полиморфизм сравнительно часто встречается и у здоровых лиц в общей популяции.

· · ·

Итальянские психиатры P. Olgiati, L. Mandelli, C. Lorenzi et al. опубликовали работу «Schizophrenia: genetics, prevention and rehabilitation», в которой провели обзор данных исследований взаимодействия между генетическими и средовыми факторами при шизофрении (Acta Neuropsychiatrica; 21 (3): 109120). Акцент был сделан на применении этих данных в профилактике шизофрении и реабилитации пациентов. В статье перечислены гены, которые, вероятно, имеют отношение к шизофрении, и протеины, которые их кодируют, а также как изменяются функции этих протеинов в результате генетических поломок. В частности, описывается, каким образом нарушения функций ряда протеинов могут объяснить нарушения деятельности мозга при шизофрении и психопатологические симптомы, характерные для этого заболевания. Однако генетические факторы не всегда играют решающую роль в развитии шизофрении. Авторы рассмотрели также влияние средовых факторов, например, акушерских осложнений, вирусных инфекций, злоупотребления наркотиками и психологического стресса при данном заболевании. Влияние генетических и средовых факторов может проявляться в том, что сочетание средовых факторов у лиц с генетическим риском шизофрении может приводить к развитию заболевания. Другими словами, склонность к шизофрении определяет не генетические и средовые факторы независимо друг от друга, а их взаимодействие.

По мнению авторов, несмотря на то что сегодня еще слишком рано говорить об определенных стратегиях профилактики шизофрении с учетом установленных генетических факторов риска, в качестве первичной профилактики можно предложить меры, направленные на устранение или смягчение влияния средовых факторов (употребление марихуаны, предупреждение последствий стресса) у лиц с генетическим риском. Также генетические данные могут помочь использовать ранние интервенции у пациентов с высоким риском развития психозов. Относительно лечения и реабилитации больных шизофренией, авторы опубликовали данные о том, что эффективность использования антипсихотиков и некоторых психосоциальных вмешательств зависит от генотипических вариантов катехолОметилтрансферазы – фермента, участвующего в метаболизме катехоламинов.

· · ·

В ноябре 2009 г. издательство SpringerLink выпустило книгу «Достижения в исследовании шизофрении» (под редакцией W.F. Gattaz и G. Busatto; 2009, 357366). Авторы раздела «Интеграция эпидемиологии и патогенеза шизофрении» – известные английские психиатры из Института психиатрии Лондона R.M. Murray, M.Di Forti и O. Howes. Полагаясь на результаты последних генетических, нейровизуализационных и эпидемиологических исследований, авторы выдвинули гипотезу, с помощью которой попытались объяснить взаимодействие генетических и средовых факторов в развитии шизофрении. Как и в приведенной выше публикации, рассмотрены практически те же факторы риска, однако то, что связывает их между собой, является нарушением регуляции высвобождения дофамина в головном мозге. Хотя дофаминовая гипотеза патогенеза шизофрении была предложена в средине 70х гг. прошлого столетия, лишь совсем недавно открытия нейровизуализационных исследований помогли понять функции дофамина в норме и при патологии, а также позволили объяснить некоторые продуктивные симптомы шизофрении. Было установлено, что дофамин отвечает за привлечение особого внимания к внешним и внутренним стимулам. Нарушение высвобождения дофамина при шизофрении приводит к тому, что больные придают излишнее значение нейтральным предметам, явлениям или идеям, что в клинике выявляется при бредовых идеях отношения или преследования.

Дофаминовая система в мозге претерпевает изменения в позднем подростковом возрасте, что совпадает с возрастом начала шизофрении. Кроме того, у мужчин эти изменения происходят более активно, следовательно, если в этом процессе наблюдаются нарушения, психопатологические симптомы возникают раньше и более стойкие, что находит отражение в данных эпидемиологических исследований относительно различий в возрасте начала и течении шизофрении у мужчин и женщин.

К нарушениям дофаминовой регуляции может приводить гипоксия мозга в результате акушерских осложнений. Есть данные о том, что социальное неблагополучие, злоупотребления, недостаточный уход в детском возрасте вызывают нарушения высвобождения дофамина, в более позднем возрасте социальная изоляция и миграция также связаны с дофаминергическими нарушениями. Серьезно влияют на высвобождение дофамина наркотики, в частности, стимуляторы (амфетамин), кокаин и марихуана. Развитию психоза или шизофрении может способствовать взаимодействие указанных средовых факторов с генетической предрасположенностью.

И хотя дофамин не является единственным нейротрансмиттером, нарушение регуляции которого всецело объясняет патогенез проявлений шизофрении, именно ему авторы отводят центральное место в сложном каскаде нарушений, который лежит в основе развития данного заболевания.