Применение кортексина в детской неврологии: опыт и перспективы

В.М. Студеникин, Л.А. Пак, В.И. Шелковский, С.В. Балканская,Научный центр здоровья детей Российской академии медицинских наук, г. Москва

В статье представлен собственный и изложенный в литературе опыт использования кортексина – нового нейропептидного препарата российского производства. Обладая выраженным тканеспецифическим действием на клетки коры головного мозга, кортексин оказывает церебропротекторное, ноотропное, нейротрофическое, нейрометаболическое, стимулирующее, антистрессорное, антиоксидантное, противосудорожное и иммунорегуляторное действие. Эти особенности кортексина и его высокая биодоступность способствовали применению данного средства в педиатрической практике (детской неврологии, неонатологии, реабилитологии и т. д.).

Кортексин – новый нейропептидный препарат российского производства [19]. Его появление стало возможным после открытия цитомединов – одного из классов низкомолекулярных пептидных биорегуляторов, осуществляющих передачу информации, необходимой для нормального функционирования, взаимодействия и развития клеточных популяций [10]. Само открытие цитомединов стало результатом поиска и создания новых фармакологических средств.

Кортексин, созданный в Российской военномедицинской академии по оригинальной отечественной технологии, впоследствии был внедрен в практику здравоохранения усилиями ученых СанктПетербургского института биорегуляции и геронтологии СевероЗападного отделения РАМН при поддержке и активной работе компании ГЕРОФАРМ. Применению кортексина в медицине предшествовали обширные экспериментальные (доклинические) исследования, результаты которых продемонстрировали способность препарата оказывать регулирующее действие на многие функции головного мозга [5]. В частности, введение кортексина лабораторным животным (крысам) после искусственно индуцированного стресса сопровождалось повышением содержания серотонина с одновременным снижением концентрации 5оксииндолуксусной кислоты в коре головного мозга [7]. Не менее важными можно считать антиоксидантную активность кортексина и его способность к регуляции процессов перекисного окисления липидов в кортикальных клетках головного мозга.

Такие особенности кортексина, как тканеспецифичность (адресное, дифференцированное воздействие на клетки нервной системы) и высокая биодоступность, способствовали популяризации применения препарата в педиатрической практике (детской неврологии, неонатологии, реабилитологии и т. д.) [11, 12].

Общие сведения

Кортексин – нейропептидный препарат для парентерального (внутримышечного) применения. Он представляет собой комплекс низкомолекулярных пептидов, выделенных из коры головного мозга крупного рогатого скота (телят) и свиней, не достигших 12месячного возраста [1, 4, 5, 20]. При извлечении пептидов из мозга используется метод уксуснокислой экстракции. С целью получения фракции полипептидов с молекулярной массой, не превышающей 10 000 Да (10 кДа), полученный экстракт подвергается многоступенчатой очистке [1]. Очистка активной субстанции кортексина обеспечивает инфекционную и антигенную безопасность препарата (удаление инфекционных агентов, нуклеиновых кислот, амилоидов, функционально активных проонкогенов и других нежелательных примесей). Кортексин обладает выраженной метаболической активностью, влияя на нормализацию обмена нейромедиаторов, регуляцию баланса тормозных/активирующих аминокислот и уровней серотонина и дофамина, оказывает ГАМКергическое действие, антиоксидантный эффект, участвует в нормализации биоэлектрической активности мозга [1, 4, 5, 7, 9].

Таким образом, обладая выраженным тканеспецифическим действием на клетки коры головного мозга, кортексин оказывает церебропротекторное, ноотропное, нейротрофное (нейротрофическое), нейрометаболическое, стимулирующее, антистрессорное, антиоксидантное, противосудорожное и иммунорегуляторное действие [17].

С учетом вышесказанного, спектр показаний к применению кортексина в детской неврологии довольно широк: черепномозговая травма, нарушения мозгового кровообращения (острые и хронические), нейроинфекции (вирусные и бактериальные), астенические состояния, энцефалопатии различного генеза, энцефалит (острый и хронический) и энцефаломиелит, эпилепсия, различные формы детского церебрального паралича (ДЦП), критические состояния новорожденных с перинатальными повреждениями нервной системы, нарушения психомоторного и речевого развития, нарушения (снижение) памяти, мышления, сниженная способность к обучению, нарушения других когнитивных функций, головные боли различного генеза и т. д. [1, 47, 17, 1921].

В состав кортексина входят три группы веществ: Lаминокислоты, витамины и минеральные вещества [1].

1. Аминокислоты (эссенциальные и заменимые): аспарагиновая кислота (446 нмоль/мг), треонин (212 нмоль/мг), серин (268 нмоль/мг), глутаминовая кислота (581 нмоль/мг), пролин (187 нмоль/мг), глицин (298 нмоль/мг), аланин (346 нмоль/мг), валин (240 нмоль/мг), изолейцин (356 нмоль/мг), тирозин (109 нмоль/мг), фенилаланин (162 нмоль/мг), гистидин (116 нмоль/мг), лизин (253 нмоль/мг), аргинин и другие аминокислоты (202 нмоль/мг). Таким образом, на долю аспарагиновой кислоты приходится до 12%, а глутаминовой – около 15% от общего содержания аминокислот, входящих в состав кортексина. Метионин в препарате не содержится [5, 12].

2. Витамины: водорастворимые – тиамин (витамин В1 – 0,08 мкг/10 мг), рибофлавин (витамин В2 – 0,03 мкг/10 мг), ниацин (витамин РР – 0,05 мкг/10 мг); жирорастворимые – ретинол (витамин А – 0,011 мкг/10 мг), aтокоферол (витамин Е – 0,007 мкг/10 мг) [5, 12].

3. Минеральные вещества (макро и микроэлементы): медь (0,2129 мкг/10 мг), железо (2,26 мкг/10 мг), кальций (22,93 мкг/10 мг), магний (8,5 мкг/10 мг), калий (19,83 мкг/10 мг), натрий (643,2 мкг/10 мг), сера (152,65 мкг/10 мг), фосфор (91,95 мкг/10 мг), цинк (4,73 мкг/10 мг), молибден (0,0203 мкг/10 мг), кобальт (0,0044 мкг/10 мг), марганец (0,0061 мкг/10 мг), селен (0,0745 мкг/10 мг), алюминий (0,3104 мкг/10 мг), литий (0,0340 мкг/10 мг) [5, 12].

Имеются основания полагать, что положительные эффекты препарата объясняются не только действием полипептидов указанного аминокислотного состава, но и нейрохимической активностью макро и микроэлементов, содержащихся в препарате, а также витаминов А, Е, В1 и РР [22, 23].

В Регистре лекарственных средств России (2007) кортексин принадлежит к фармакологической группе 9.7 – «Ноотропы (нейрометаболические стимуляторы)»; по Анатомотерапевтическохимической классификации соответствует рубрике N06BX – «Другие психостимуляторы и ноотропные препараты» [20].

Форма выпуска

Препарат выпускается ООО «ГЕРОФАРМ» (Российская Федерация) в виде лиофилизированного порошка (лиофилизата) или пористой массы для приготовления раствора для внутримышечного введения во флаконах по 10 мг; в качестве стабилизатора в лекарственное средство включен глицин (12 мг) [5, 20, 21].

Содержимое одного флакона растворяют в 12 мл 0,5 %ного раствора новокаина, воды для инъекций или 0,9 %ного раствора NaCl [20, 21].

Дозирование и рекомендуемая продолжительность курсового лечения

Препарат назначают внутримышечно детям с массой тела до 20 кг в дозе 0,5 мг/кг, более 20 кг – по 10 мг (соответствует дозировке для совершеннолетних индивидов) [4, 5, 20, 21]. Продолжительность курса лечения кортексином обычно составляет 510 дней. При необходимости предусмотрен повторный курс через 16 (чаще – 36) месяцев [4, 20, 21].

Кортексин как ноотроп

Кроме пирацетама, аминалона (gаминомасляной кислоты), натрия оксибутирата (натрия оксибата), фенибута (gаминоbфенилмасляной кислоты гидрохлорид), кальция гопантената (гопантеновой кислоты), пикамилона (никотиноилgаминомасляной кислоты) и ацефена (меклофеноксата) к числу ноотропов традиционно относятся представители многих групп лекарственных средств, включая нейропептиды. В настоящее время имеются все основания для рассмотрения препарата кортексин в качестве ноотропного средства, что подтверждается его принадлежностью к фармгруппе 9.7 и положением в современной системе Анатомотерапевтическохимической классификации [1, 4].

В соответствии с классическим определением ноотропов (по C.Е. Giurgea), этим термином принято обозначать лекарственные средства, оказывающие специфическое активирующее влияние на интегративные функции мозга, стимулирующие обучение, улучшающие память и умственную деятельность; повышающие устойчивость мозга к агрессивным воздействиям и усиливающие кортикосубкортикальные связи [24].

Впоследствии была предложена несколько отличная трактовка термина «ноотропы», характеризующая вещества, относящиеся к этой группе, как активирующие высшую интегративную деятельность мозга, восстанавливающие нарушенные мнестические и мыслительные функции, снижающие неврологический дефицит и повышающие резистентность организма к эстремальным воздействиям. Хотя лекарственных средств, полностью отвечающих этим требованиям, сегодня не существует, кортексин по многим позициям соответствует вышеуказанным критериям.

Принято считать, что от прочих психотропных средств ноотропы отличает отсутствие выраженного психостимулирующего или седативного эффекта, а также отсутствие специфических изменений биоэлектрической активности головного мозга. Это положение не относится к кортексину, поскольку его применение оказывает мягкий стимулирующий эффект на психические функции, а в ряде случаев – положительный (корригирующий) эффект на аномальную биоэлектрическую активность мозга, что подтверждается данными многочисленных психологических тестов и электроэнцефалографического (ЭЭГ) исследования. К числу прочих положительных свойств препаратов ноотропного ряда (как класса лекарственных средств) можно отнести их низкую токсичность, в том числе, отсутствие неблагоприятного влияния на кровообращение (за редким исключением). Заметим, что препарат кортексин отличает не только отсутствие побочных эффектов (кроме редких случаев индивидуальной непереносимости), но и исключительно хорошая переносимость пациентами любого возраста [20, 21].

Важнейшей функцией препаратов ноотропного действия является стимулирующее/корригирующее влияние на когнитивные (высшие корковые функции) [25]. На необходимость применения ноотропных средств для коррекции когнитивного дефицита у детей с неврологической патологией указывают многие исследователи. В частности, данные о целесообразности применения ноотропов при эпилепсии приводят С.В. Балканская и соавт. (2008) [26]. О положительном влиянии средства на психоэмоциональные и важнейшие когнитивные функции у совершеннолетних лиц ранее сообщал Н.Г. Закуцкий (1999) [27]. Нет сомнений, что в когнитивной неврологии детского возраста кортексину принадлежит немаловажная роль.

В РФ проведены десятки, даже сотни, клинических исследований (различных уровней доказательности), сопряженных с применением препарата кортексин в тех или иных клинических ситуациях. В частности, в доступной литературе отечественными исследователями сообщается об успешном применении кортексина в лечении ишемического и геморрагического инсультов, дисциркуляторной энцефалопатии, вторичных ишемических расстройств у больных в острый период черепномозговой травмы, интенсивной терапии пациентов в вегетативном состоянии (status vegetaticus), в нейрореанимационной практике и т. д. [2933].

Далее будут рассмотрены основные виды патологии ЦНС в детском возрасте, при которых имеется положительный опыт применения препарата кортексин в отделении психоневрологии НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН.

Перинатальные поражения нервной системы и их исходы

Перинатальные поражения нервной системы – большая и этиологически разнородная группа неврологических нарушений, наиболее часто встречающихся у детей 1го года жизни [3, 4, 34]. Исходы перинатальных поражений нервной системы могут варьироваться в широких пределах. Нередко встречаются ДЦП, эпилепсия и гидроцефалия, но чаще детским неврологам и педиатрам приходится иметь дело с пациентами, у которых отмечаются задержки двигательного, психического и/или речевого развития [19].

Даже в отсутствие стойкой инвалидизации у таких детей могут возникать специфические расстройства развития двигательных функций, общие нарушения интеллектуального развития, специфические расстройства развития речи, навыков чтения, счета, другие расстройства развития школьных навыков, нарушения активности, внимания и др. [19]. Отклонения в двигательном, психическом, эмоциональном и речевом развитии должны ориентировать врачей на скорейшее оказание этим пациентам медицинской помощи с целью достижения максимально возможного эффекта.

По нашему мнению, кортексин является одним из важнейших и эффективнейших препаратов при этом спектре патологии [19]. Эти данные согласуются с мнением Е.И. Оноприйчук и соавт. (2004), а также Н.В. Иванниковой и соавт. [35, 37]. Рано начатое лечение и реабилитация позволяют добиться более благоприятных исходов перинатальных поражений нервной системы и приобретенных позднее поражений ЦНС. Именно это зачастую позволяет избежать инвалидизации и добиться более высоких показателей качества жизни [19].

ДЦП

Можно констатировать, что в России этот препарат стал одним из традиционных средств терапии различных форм ДЦП [13, 36, 37]. В ходе наблюдения 25 детей с ДЦП в возрасте 615 лет было выявлено, что на фоне применения кортексина (пять курсов по 10 инъекций с интервалами по 3 месяца) значительно увеличивался объем двигательной активности, набор моторных навыков, улучшалась зрительномоторная координация, нормализовался цикл «сон – бодрствование». У пациентов улучшался эмоциональный фон, уменьшались нарушения со стороны артикуляционного аппарата. Выявлен кумулятивный эффект препарата: при повторных курсах терапии его положительное влияние сохранялось на протяжении от 6 до 18 месяцев [14].

Врожденная гидроцефалия

Врожденная патология, сопровождающаяся прогрессирующей внутричерепной гипертензией, является одной из традиционных проблем отделения психоневрологии ГУ НЦЗД РАМН [38]. Кортексин на протяжении ряда лет используется в клинике в целях коррекции интеллектуальномнестических и двигательных нарушений при гидроцефалии [39, 40]. Отдельной проблемой является формирование симптоматической эпилепсии у детей с врожденной гидроцефалией. В связи с этим применение кортексина в комплексном лечении гидроцефалии может рассматриваться не только в качестве метода нейрореабилитации, но и как мера профилактики эпилепсии [41].

Пароксизмальные нарушения ЦНС

Как известно, за рубежом наиболее часто применяемым препаратом ноотропного действия является церебролизин (концентрат низкомолекулярных биологически активных нейропептидов и свободных аминокислот для парентерального применения). Однако потенциальный риск индукции судорожной активности существенно ограничивает показания к его использованию при пароксизмальных состояниях. Кортексин, напротив, не обладает подобным эффектом, а характеризуется подтвержденной противосудорожной активностью [15]. В.И. Головкин (2005) указывает, что кортексин нашел применение при лечении эпилепсии как «участник» нейромедиаторных механизмов функционирования мозга [42].

Н.Г. Звонкова (2005, 2006) рассматривала применение кортексина в качестве одного из альтернативных методов терапии фармакорезистентных форм эпилепсии у детей [43, 44]. В ее исследованиях этот препарат получали 9 пациентов с угрозой возникновения рефрактерной эпилепсии. При этом эффективность проводимой терапии была весьма удовлетворительной (частота эпилептических приступов среди детей снизилась на 5074%) [44]. Уменьшение числа эпилептических припадков, повидимому, было следствием реализации ГАМКергического и антиглутаматергического эффектов, описанных в литературе, что препятствовало усугублению хронизации и пароксизмальной дезадаптации эпилептического процесса. По данным ЭЭГисследований, после лечения кортексином у всех 9 детей отмечено улучшение, выразившееся в положительном влиянии на биоэлектрическую активность головного мозга, а также в уменьшении числа грубых очаговых и пароксизмальных изменений на ЭЭГ, имевшихся до назначения препарата [44]. Предполагается, что положительные изменения, выявляемые при ЭЭГисследовании, могут регистрироваться у части пациентов с эпилепсией через 1012 месяцев после первичного курса терапии кортексином. Результаты проведенных исследований позволили заключить, что кортексин является ценным дополнением к комплексному лечению эпилепсии.

Также накоплен существенный опыт лечения мигрени с использованием препарата кортексин, который неоднократно представлялся в соответствующих публикациях [1618, 4547].

Первичные головные боли

Мигрень – не единственный вид первичной головной боли (ГБ), при котором может использоваться кортексин [16, 48]. Ранее были представлены данные о роли кортексина в оптимизации терапии хронической ГБ напряжения у детей с сопутствующей вертеброгенной патологией [48]. Н.А. Базарная (2004) продемонстрировала положительный опыт применения препарата в лечении хронической посттравматической ГБ у детей и подростков [49]. Исследования, проведенные в Институте мозга человека Российской академии наук, показали, что при лечении кортексином пациентов с ГБ напряжения происходило ослабление депрессии, реактивной тревожности, импульсивности, а также повышение активности и настроения. Фармакологическое действие препарата при этом объясняется активацией серотонинергической системы, сопровождающейся антистрессорным и умеренным антидепрессивным эффектом [4].

Кортексин применялся Л.А. Пак (2006) в лечении первичной ГБ напряжения у представительного контингента детей в возрасте от 7 до 16 лет. При этом использовался широкий спектр методов исследования: физикальный и неврологический осмотр с оценкой вегетативной нервной системы, заполнение «болевого» опросника, транскраниальная доплерография, дуплексное исследование брахиоцефальных сосудов на экстракраниальном уровне, рентгенография шейного отдела позвоночника, ЭЭГ, оценка функционального состояния вегетативной нервной системы со спектральнодинамическим анализом вариабельности ритма сердца, а также спектрофотометрическое определение метаболитов оксида азота – нитратов и нитритов в сыворотке крови [46, 51]. Показана высокая эффективность применения препарата кортексин (в стандартной дозировке), что клинически выражалось в уменьшении частоты, интенсивности ГБ и улучшении когнитивных функций у пациентов с различными формами первичной ГБ [46]. Лабораторноинструментальные методы исследований позволили объективизировать клиническую эффективность этого нейропептидного биорегулятора [46, 50]. Важно отметить возможную роль иммунной составляющей в патогенезе первичных ГБ, при которых показан эффект кортексина [52].

Другие клинические ситуации

В качестве симптоматического средства и с учетом имеющихся показаний кортексин использовался в нашей клинике, а также в других медицинских учреждениях РФ, при таких состояниях, как рассеянный склероз, синдром дефицита внимания и гиперактивности и т. д. [53, 54].

Есть мнение, что демиелинизация оказывает существенное влияение на нарушения мышечного тонуса и другие патологические феномены при поражении центрального мотонейрона, а кортексин активно поддерживает процесс ремиелинизации за счет компонентов, участвующих в синтезе миелина.

По мнению Л.С. Чутко и соавт. (2004), кортексин влияет на функциональное состояние ЦНС при синдроме дефицита внимания и гиперактивности, уменьшая невнимательность (предположительно за счет повышения дофаминергической активности) [54].

Кортексин как иммуномодулятор

Признание современной наукой существования взаимосвязи между иммунной и нервной системой позволило применять для иммунотерапии болезней нервной системы препараты из разных фармакологических групп. Многокомпонентность системы иммунитета создает принципиальную основу для попыток селективного воздействия на те или иные ее звенья. И.Д. Столяров (1999) указывает, что иммунокоррекция или иммунотерапия – это комплекс этиотропных и патогенетических мероприятий, предусматривающих активное воздействие на иммунологическую реактивность организма [55].

Среди средств иммунотерапии в детской неврологии наиболее широко используются человеческие иммуноглобулины для внутривенного введения, препараты интерферона b, глюкокортикостероиды и адренокортикотропный гормон (АКТГ), противовирусные средства и витамины, а также регуляторные нейропептиды – факторы, объединяющие нервную, иммунную и эндокринную систему человеческого организма [5558].

В России, а также во многих странах СНГ, наиболее известны нейропептидные препараты кортексин и семакс. Их иммуномодулирующее действие определяется различными механизмами, но достигаемый иммунокорригирующий эффект является их общей характеристикой [59]. В отличие от семакса, относящегося к АКТГподобным пептидам (синтетический аналог фрагмента АКТГ 410), кортексин является комплексом натуральных низкомолекулярных пептидов, способных воздействовать на метаболизм медиаторов нервной и гуморальной регуляции иммунитета.

Среди пептидных биорегуляторов трех классов (цитомединов, цитогенов, цитаминов) кортексин относится к числу цитомединов (наряду с эпиталамином, тималином, ретиналамином и простатиленом).

Имеются указания на иммуномодулирующий эффект кортексина при лечении неврологических заболеваний, его корригирующее воздействие на клеточное и гуморальное звенья иммунитета [60]. Применение кортексина при лечении органических психических расстройств сопровождалось нормализацией показателей иммунитета (увеличение числа Т и Влимфоцитов, восстановление числа и соотношения СD4+ и СD8+ клеток в крови при отсутствии выраженных изменений концентрации иммуноглобулинов A, М и G, а также содержания циркулирующих иммунных комплексов) [60]. С.К. Хоршев и соавт. (2002) рассматривают кортексин как корректор нейроиммунной составляющей патологического процесса в ЦНС [60]. Это наблюдение представляет значительный интерес, поскольку иммунологические аспекты патогенеза первичных цефалгий (аутоиммунный компонент и т. д.) в литературе мало обсуждаются, хотя известна тесная взаимосвязь NметилDаспартатных рецепторов с иммунологическими показателями [57]. Эндогенная регуляция достигается в ходе интеграции функций нервной, эндокринной и иммунной системы (комплекс эндогенных аминов, олигопептидов, простагландинов, лейкотриенов и т. д.) [61]. В связи с этим, нейропептидные препараты (кортексин и др.) могут и должны рассматриваться в качестве регуляторов функций иммунной системы наряду с аминокислотными средствами (когитумом – ацетиламиноянтарной кислотой, глицином и т. д.) [62].

Выводы

Основные точки приложения фармакологического действия кортексина известны и сравнительно хорошо изучены. Мы считаем, что в ближайшей перспективе целесообразно сфокусироваться на двух аспектах применения препарата: его антиконвульсантном и иммуномодулирующем эффектах. Это обусловлено стремительным развитием таких направлений нейронауки, как эпилептология и нейроиммунология. Сравнительно ограниченное применение нейропептидных средств в педиатрической и неврологической практике за рубежом ни в коей мере не должно противопоставляться определенному приоритету российских врачей, сложившемуся в этом направлении. Его следует сохранять и поддерживать, а имеющийся опыт тиражировать.

Список литературы находится в редакции.

* * *