Раздел:
- Зарубежный опыт

Клиническое руководство по фармакотерапии рекуррентного депрессивного расстройства (окончание)

Ведение пациентов при неполном ответе и его отсутствии

Как долго ждать клинического ответа?

Большинство клинических испытаний определяют клинический ответ как снижение на 50% показателей по оценочным шкалам депрессии и клиническую ремиссию по значениям шкал в нормальном диапазоне. Принято считать, что время задержки антидепрессивного действия составляет 24 недели или более. Однако недавние исследования продемонстрировали, что более раннее начало действия является критерием более вероятного ответа на терапию. В нескольких недавних метаанализах были сделаны выводы, что антидепрессивное действие может возникать на 12й неделе после начала приема препарата (Papakostas et al., 2006; Posternak & Zimmerman, 2005; Taylor et al., 2006), в последующие недели уровень ответа на лечение снижается (Taylor et al., 2006), а раннее улучшение может быть показателем достижения ремиссии (Wade & Friis, 2006). Это доказывает, что у больных, у которых обнаруживают незначительное улучшение (улучшение показателей на 20% и менее по шкале оценки депрессии) после 2 недель приема АД, следует вносить изменения в лечение, например, повышать дозу.

В клинической практике ответ на терапию и ремиссия могут занимать больше времени. В исследовании STAR*D при изучении циталопрама в течение 12 недель было показано, что у пациентов, достигших в итоге клинического ответа, в 56% случаев первый ответ на лечение наблюдался после 8й недели, однако у 40% лиц была достигнута ремиссия в срок 8 недель и более (Trivedi et al., 2006). Это указывает на то, что больным с минимальным улучшением после 46 недель необходимо продолжать эту терапию АД в течение еще 24 недель, прежде чем рассматривать дополнительные стратегии.

Что делать, если пациент не отвечает на лечение?

Достижение и поддержание симптоматической ремиссии – первый необходимый шаг на пути к функциональному выздоровлению, одако натуралистические исследования лечения демонстрируют, что почти у 2/3 пациентов не наступает полная ремиссия после приема первого АД (Trivedi et al., 2006). Если после оптимизации дозы АД (повышения) улучшение отсутствует, первым шагом должна быть повторная оценка вопросов диагностики (биполярность, подтип депрессии, сопутствующие расстройства, в том числе злоупотребление психоактивными веществами) и лечения (соблюдение режима приема, побочные реакции, суицидальные намерения). Использование валидизированных оценочных шкал для измерения ответа и побочных эффектов может помочь в процессе принятия клинических решений (Trivedi et al., 2007).

Большинство исследований, в которых изучали фармакологические стратегии для недостаточного ответа, были сосредоточены на резистентной к лечению депрессии. Несмотря на отсутствие общепризнанного определения резистентной к терапии депрессии, чаще всего используется следующее: неудача (недостаточное улучшение или снижение показателей по шкале оценки депрессии на 20% и менее) после адекватных попыток лечения двумя или более АД. Доказательная база данного определения ограничена, поскольку во внимание не принимаются предыдущие попытки стратегий дополнения/комбинации или ситуации, когда наблюдается некоторое улучшение (но не ремиссия) при приеме антидепрессивных средств.

Варианты лечения резистентной депрессии включают добавление доказанной психотерапии (Parikh et al., 2009), переход к нейростимулирующему лечению, например, электроконвульсивной терапии или транскраниальной магнитной стимуляции (Kennedy et al., 2009), и продолжение фармакологических стратегий. Фармакологические стратегии включают переход к монотерапии другим антидепрессивным средством или добавление других препаратов к первому АД (табл. 6). Термин «дополнение» используется для описания добавления медикаментов, которые не являются АД (литий или тиреоидный гормон), тогда как «комбинация» относится к добавлению другого антидепрессивного средства к первому. Однако по причине их некой размытости применяется термин «дополнение». Например, ранее ряд медикаментов рассматривался как «дополнительные» препараты (например, кветиапин), но они могут иметь выраженный антидепрессивный эффект в качестве монотерапии.

Насколько эффективна стратегия перевода на другой АД?

Стратегия «перевода» исследовалась во многих открытых исследованиях и нескольких РКИ. Открытые испытания сообщали о хорошем уровне ответа и ремиссии при переводе на другой АД вследствие отсутствия ответа на предыдущее лечение и плохой переносимости. Интуитивно представляется обоснованным переход к препарату с отличным от применяемого средства механизмом действия. Хотя несколько РКИ и метаанализов не продемонстрировали отличий в результатах лечения, сравнивая перевод как на препарат внутри одного класса (от одного СИОЗС к другому), так и на таковой другого (от СИОЗС к средству другого класса). Например, в исследовании STAR*D не было отличий в ответе или уровнях ремиссии, когда при отсутствии ответа на циталопрам осуществлялся переход к другому СИОЗС (сертралину) или медикаменту другого класса (бупропиону SR или венлафаксину XR) (Rush, 2006). Так, метаанализ 8 РКИ также не выявил отличий между переходами в общих результатах лечения при первоначальном неудачном приеме СИОЗС, хотя вследствие субанализа 3 РКИ обнаружили лучший ответ при переводе на венлафаксин по сравнению с таковым к СИОЗС (Ruhe et al., 2006). Напротив, другой метаанализ 4 РКИ продемонстрировал небольшие, но значимые, отличия в уровнях ремиссии, однако отсутствовали различия в ответе при переводе на препарат не из класса СИОЗС по сравнению с переводом на СИОЗС (Papakostas et al., 2008).

Таким образом, отсутствуют окончательные доказательства, которые поддерживали бы превосходство перевода на АД другого класса над таковым внутри класса у пациентов, не отвечающих на СИОЗС. В некоторых исследованиях сообщалось о небольших отличиях при переводе, что может быть результатом лучшей эффективности некоторых АД независимо от механизма действия.

Насколько эффективна стратегия добавления дополнительного препарата?

Стратегии назначения к АД дополнительного препарата являются самым валидизированным видом фармакологического лечения резистентной депрессии. Однако выводы до сих пор ограничиваются небольшими выборками и недостаточным контролем плацебо. Также имеется немного непосредственных сравнений различных стратегий дополнения, а также информации об их оптимальной продолжительности.

Существуют данные с уровнем доказательности I, которые поддерживают добавление лития к терапии АД. Недавний метаанализ (10 РКИ; n = 269) выявил значимое превосходство над плацебо дополнения к АД лития, в том числе, к лечению ТЦА и СИОЗС (Crossley & Bauer, 2007). Также вследствие 2 РКИ обнаружили превосходство лития над плацебо при дополнении к лечению СИОЗС и в одном РКИ профилактики рецидивов после открытого дополнения лития к терапии различными АД (включая СИОЗС) (Bauer et al., 2000), хотя другое РКИ, включавшее добавление лития к нортриптилину в сравнении с плацебо, продемонстрировало негативные результаты (Nierenberg et al., 2003). Литий рекомендуется в дозе выше 750 мг/сут или же той, при которой достигается терапевтический уровень в сыворотке крови (0,51,0 мэкв/л). Предлагаемый режим приема состоит в следующем: 600 мг в течение одной недели, повышая до 900 мг/сут на протяжении недели, затем – титрация до адекватного уровня в сыворотке. Если нет ответа после 34 недель, следует рассмотреть изменение стратегии.

Также существуют сведения с уровнем доказательности I, которые при резистентной депрессии поддерживают дополнение атипичных антипсихотиков. В 2 РКИ хорошего качества при сравнении с плацебо продемонстрирована эффективность добавления арипипразола к СИОЗС/СИОЗСН (Berman et al., 2007; Marcus et al., 2008). В настоящее время в США арипипразол одобрен в качестве адъювантной терапии АД. Существуют 4 РКИ комбинации оланзапин/флуоксетин в сравнении с плацебо, доказавших эффективность при резистентной депрессии у пациентов, не отвечавших на прием АД (Thase et al., 2007). Хотя в РКИ была выявлена эффективность дополнения рисперидона к АД, в том числе к СИОЗС (Mahmoud et al., 2007), при сопоставлении с плацебо, в других РКИ не отмечено отличий между рисперидоном и плацебо для профилактики рецидивов через 46 недель после открытого дополнения к циталопраму (Alexopoulos et al., 2008; Rapaport et al., 2006). Открытые исследования и небольшие РКИ указывают на пользу дополнения кветиапина и зипразидона. Кроме того, вследствие метаанализа (10 РКИ, n = 1500) были сделаны выводы, что дополнение к АД атипичных антипсихотиков (оланзапина, кветиапина и рисперидона) значимо превосходило плацебо как в ответе на лечение, так и в уровне ремиссии (Papakostas et al., 2007). При дополнении терапии резистентной депрессии атипичными антипсихотическими средствами обычно используются меньшие дозы, чем при шизофрении или мании. Побочные эффекты этих препаратов, особенно увеличение массы тела, вероятность развития метаболического синдрома и небольшой риск экстрапирамидных побочных явлений, следует учитывать при оценке польза/риск, особенно во время долговременной терапии.

Трийодтиронин (Т3) показал свою эффективность во многих открытых испытаниях и некоторых РКИ, ранее препарат исследовался как дополнение к ТЦА. Однако вследствие недавнего систематического обзора была обнаружена сомнительная поддержка T3 в качестве дополнения к лечению СИОЗС (CooperKazaz & Lerer, 2008). В STAR*D у пациентов, не ответивших на две ступени лечения, вследствие изучения добавления к литию Т3 были обнаружены сравнимые, но умеренные, уровни ремиссии – 15,9% против 24,7% соответственно (Nierenberg et al., 2006). Эти различия не были статистически значимыми, однако вероятна погрешность второго типа, поскольку средний размер выборки (n = 142) был недостаточен для выявления различий результатов в 10%. Лечение T3 обычно начинается с дозы 25 мкг/сут, если необходимо, через неделю дозировку повышают до 50 мкг. Если ответ отсутствует, следует рассмотреть другую стратегию. T3 в целом хорошо переносится, однако долговременные эффекты высоких доз недостаточно изучены.

Кроме того, оценивали и другие стратегии у пациентов, не отвечавших на терапию СИОЗС. Во многих открытых испытаниях эффективности буспирон, парциальный постсинаптический агонист 5HT1A, был эффективным, но в РКИ при сравнении с плацебо результаты оказались отрицательными (Appelberg et al., 2001). В STAR*D добавление буспирона к циталопраму было менее предпочтительно, чем комбинация бупропиона и циталопрама. (Trivedi et al., 2006). Подобным образом негативными оказались результаты РКИ добавления к СИОЗС пиндолола, блокатора, который в малых дозах действует как специфический антагонист пресинаптического ауторецептора 5HT1A (Perry et al., 2004).

В двух РКИ, где дополнительным препаратом был стимулятор ЦНС метилфенидат, не удалось выявить отличий в результатах при сравнении с плацебо (Patkar et al., 2006; Ravindran et al., 2008). Кокрановский систематический обзор продемонстрировал одинаковые результаты при дополнении психостимуляторов к лечению АД (Candy et al., 2008). В открытых исследованиях при приеме нового стимулирующего препарата модафинила наблюдалась польза при терапии резидуальных симптомов – усталости и сонливости. В 2 последующих РКИ результаты были отрицательными, хотя совокупный анализ этих испытаний (n =348) все же показал значимую пользу (Fava et al., 2007).

Таким образом, данные с уровнем доказательности I поддерживают дополнительное лечение резистентной депрессии литием и атипичными антипсихотиками, с уровнем доказательности II – использование T3. Существуют сведения с уровнем доказательности III и отрицательные исследования буспирона, метилфенидата, модафинила и пиндолола. Эти препараты не рекомендованы в качестве лечения 1й линии.

Насколько эффективны стратегии комбинации двух АД?

В соответствии с опросами практикующих врачей, применение комбинации двух или более АД для усиления терапевтического эффекта или лечения побочных явлений достаточно распространено во многих странах (de la Gandara et al., 2005; Horgan et al., 2007; Mischoulon et al., 2000). Хотя, в противоположность стратегиям дополнения, доказательная база, указывающая на эффективность комбинаций АД, намного меньше.

Несколько РКИ показали эффективность добавления миансерина (Ferreri et al., 2001) или миртазапина (Carpenter et al., 2002) у пациентов, не отвечавших на лечение первым АД, в сравнении с плацебо. Однако в крупных РКИ при сопоставлении с плацебо не была обнаружена польза комбинации миансерина и сертралина по сравнению с продолжением монотерапии сертралином, хотя в похожем исследовании повышение дозы сертралина со 100 до 200 мг ухудшало результаты (Licht & Qvitzau, 2002). В STAR*D после отсутствия ремиссии к третьему этапу лечения вследствие приема комбинации миртазапина и венлафаксина наблюдались такие же результаты, как и при монотерапии транилципромином (хотя погрешность второго типа может скрывать некоторое превосходство результатов), однако комбинация переносилась лучше (McGrath et al., 2006).

Добавление бупропиона у пациентов, не отвечавших на прием СИОЗС, также распространено, что показано во многих открытых и нерандомизированных исследованиях, однако РКИ при сравнении комбинации с плацебо отсутствуют (Dodd et al., 2005). Хотя в STAR*D после отсутствия ремиссии при приеме циталопрама добавляли бупропион SR, и результаты по некоторым методикам были более значимыми, переносимость была лучше, чем при добавлении буспирона (Trivedi et al., 2006).

Ранее проведенные исследования указывали, что комбинация флуоксетина и низких доз дезимипрамина была эффективной при резистентной депрессии, хотя в последующих РКИ не выявлено ее превосходства по сравнению с приемом только высоких дозировок флуоксетина или флуоксетина с дополнением низких доз лития (Fava et al., 2002).

Таким образом, существуют лишь данные с уровнем доказательности II, поддерживающие эффективность комбинаций АД у пациентов, которые не отвечают на монотерапию. Более убедительные доказательства доступны только для дополнительного лечения миртазапином/миансерином или бупропионом.

1. Начало улучшения (определяемое как снижение показателей оценки симптомов на 20% и более) при приеме АД 1й линии терапии должно проявляться в течение 14 недель после достижения терапевтической дозы. Если в это время оно отсутствует, а препарат хорошо переносится, дозу необходимо повысить. Если улучшение все еще недостаточное, следует пересмотреть диагноз (в частности, сопутствующие расстройства), степень улучшения (количество и тип резидуальных симптомов), прием медикаментов и переносимость.
2. На любом из этапов в зависимости от тяжести и предпочтений пациента можно рассмотреть дополнение лечения доказанными нефармакологическими интервенциями (когнитивноповеденческая терапия, физические упражнения, светотерапия и т. д.) или переход к нейростимулирующему лечению (электроконвульсивная терапия или транскраниальная магнитная стимуляция).
3. Если отсутствует улучшение (определяемое как снижение показателей оценки симптомов на 20% и менее), следует переходить к другому АД с доказанным превосходством в эффективности. Если проблемой является переносимость, необходимо назначать АД с другим профилем побочных явлений.
4. Если улучшение вследствие монотерапии другим препаратом отсутствует или оно недостаточное, рекомендуется дополнительное лечение.
5. Если есть некоторое улучшение, но не достигнута ремиссия после приема антидепрессивного средства 1й линии в зависимости от переносимости, рекомендуют использовать дополнительное лечение – добавление другого препарата к основному АД (табл. 6). Выбор препарата для дополнительного лечения должен быть индивидуальным в зависимости от эффективности, тяжести побочных реакций и резидуальных симптомов.
6. Если на дополнительное лечение ответ недостаточный, необходимо рассмотреть стратегии для резистентной депрессии. Варианты фармакотерапии включают использование другого дополнительного препарата, переход к другому АД 1й линии лечения с рядом доказательств превосходства или АД 2й или 3й линии, в том числе, к ТЦА (в частности, кломипрамину), кветиапину или ИМАО.
7. После достижения полной ремиссии симптомов пациент должен продолжать прием АД, как минимум, на протяжении 69 месяцев, прежде чем прекратить его. У лиц, подверженных риску рецидива, поддерживающее лечение следует оценивать индивидуально. Для многих необходимо такое лечение АД, по крайней мере, на протяжении 2 лет, а в некоторых случаях – пожизненно. Доза АД для поддерживающей терапии должна быть такой же, какая требовалась в острой фазе лечения.

Какая относительная польза стратегий перевода на другой АД в сравнении с назначением дополнительного лечения?

Принимая во внимание недостаточное количество испытаний, в которых сравнивали эти стратегии, большинство факторов являются гипотетическими. Переход к монотерапии другим препаратом предлагает простоту, отсутствие лекарственных взаимодействий и аддитивных эффектов. Добавляя медикамент, особенно другой АД, нельзя быть уверенным, что комбинация необходима, поскольку какаялибо польза может быть обусловлена исключительно вторым препаратом. Однако превосходства стратегий дополнения включают более раннее проявление ответа (для некоторых дополнений), а второе лекарственное средство направлено на определенные резидуальные симптомы и/или побочные явления. Кроме того, некоторые пациенты могут психологически предпочитать добавление второго медикамента для «поддержки» действия первого, тогда как при переходе «бросают» первый препарат. Хорошо известно, что небольшой процент лиц поздно отвечают на лечение. Для первоначального ответа требуется 8 недель и дольше. Больным очень трудно принимать единственный медикамент на протяжении такого длительного времени без какоголибо ответа, а добавление второго позволит ему продолжить принимать первый препарат.

Поскольку существует мало доступных данных относительно достоинств каждой из этих стратегий, принятие клинического решения опирается на взвешивание факторов, которые включают анамнез пациента, степень ответа, побочные эффекты основного АД и возможные нежелательные реакции нового препарата (Kennedy et al., 2001).

Факторы, обосновывающие длительное поддерживающее лечение АД (от 2 лет до пожизненного)

Пожилой возраст
Рецидивирующие эпизоды (3 и более)
Хронические эпизоды
Психотические эпизоды
Тяжелые эпизоды
Эпизоды, трудно поддающиеся лечению
Значимые сопутствующие заболевания (психиатрические или соматические)
Резидуальные симптомы (недостаточная ремиссия) во время текущего эпизода
Рецидивы в анамнезе во время прекращения приема АД

Какой подход более рационален и последователен при неполном ответе или его отсутствии на лечение АД 1й линии?

Существует значительная поддержка эффективности стратегий перевода на другой АД и дополнения другими препаратами, однако на сегодняшний день имеется немного информации о сравнении этих стратегий и их последовательности. Также следует отметить, что исследования стратегий сосредоточены на лечении резистентной депрессии, которая обычно определяется как неудача (снижение оценок депрессии на 20% и менее) после двух или более попыток лечения АД. Практически отсутствуют данные относительно эффективных стратегий при частичном ответе на терапию (то есть, снижение на 2049%) или при наличии резидуальных симптомов (снижение на 50% и более, но не ремиссия). Поскольку задачей STAR*D была проверка последовательности видов лечения, сосредоточенность на резистентных пациентах не позволяла дифференцировать больных без ответа и с неполным ответом за пределами второго этапа терапии и адекватно выявлять небольшие, но клинически значимые, отличия между видами лечения.

В силу этих причин рекомендации последовательности лечения, главным образом, основываются на мнении экспертов. Так, на рисунке схематически обозначен алгоритм для последовательности видов терапии при неадекватном ответе на прием АД 1й линии. На каждой стадии лечения необходима оценка улучшения и тяжести побочных эффектов с помощью валидизированных оценочных шкал, чтобы моделировать последовательность видов терапии.

Как долго пациентам следует принимать АД после улучшения?

Многие РКИ и метаанализы продемонстрировали, что поддерживающее медикаментозное лечение эффективно предотвращает возвращение симптомов и продолжает действовать от 6 месяцев до 5 лет. Вследствие двух метаанализов при рассмотрении предикторов поддерживающего действия были получены схожие результаты: сила эффекта не зависит от факторов риска рецидива, продолжительности лечения АД до рандомизации и периода наблюдения (Geddes et al., 2003; Hansen et al., 2008). Один метаанализ подтвердил, что поддерживающие дозы должны быть такими же, как и те, с помощью которых достигнуто улучшение, поскольку пациенты, рандомизированные для приема меньшей дозировки, имели более высокие уровни рецидивов/возвращения симптомов, чем принимавшие те же дозы (Papakostas et al., 2007). Только в одном РКИ (PREVENT) назначали новейшие препараты и проверяли продолжительность поддерживающего лечения. В это испытание включали лиц с рекуррентной депрессией (определяемой как три или более эпизодов, два из которых случились за последние 5 лет), до достижения ремиссии пациенты принимали венлафаксин. Больные были рандомизированы для поддерживающей терапии венлафаксином или плацебо на протяжении 12 месяцев, после чего без возврата симптомов их вновь рандомизировали еще на 12 месяцев (Keller et al., 2007). Уровень возврата симптомов был значительно ниже у пациентов, леченных венлафаксином, по сравнению с теми, кто получал плацебо на протяжении обоих периодов наблюдения. Это указывает, что поддерживающее лечение в течение, по крайней мере, 2 лет эффективно при рекуррентной депрессии (уровень доказательности II).

Кому необходимо более длительное поддерживающее лечение АД?

Трудно дать конкретные рекомендации для длительного лечения АД. Индивидуальный подход с персональным учетом доступных доказательств, тщательная оценка пользы (профилактика рецидива) и риска продолжения приема медикамента (побочные эффекты, стоимость) для каждого пациента клинически более значимы, чем общие рекомендации. Пациенты с факторами риска требуют более длительного приема АД, как минимум, на протяжении 2 лет, а в некоторых случаях, и пожизненного (уровень доказательности III) (Geddes et al., 2003; Hansen et al., 2008; Reynolds et al., 2006). Хотя эмпирических данных недостаточно, более продолжительное поддерживающее лечение необходимо рассматривать у пациентов, страдающих депрессией, подверженных таким факторам, как раннее начало депрессии, психосоциальные неблагоприятные обстоятельства и хронические соматические заболевания (уровень доказательности IV). РДР с сопутствующими психическими расстройствами, в том числе обсессивнокомпульсивным или пограничным расстройством личности, также могут потребовать длительного лечения (уровень доказательности IV).

Кроме клинических и демографических факторов, выявлен возможный риск для рецидивов РДР определенных биологических (полиморфный участок, короткая аллель генапромоутера транспортера серотонина) и психологических (нейротизм, познавательная уязвимость) маркеров в контексте стресса (Caspi et al., 2003). Необходимы лонгитудинальные контролируемые исследования, чтобы установить роль этих маркеров и оптимизировать продолжительность лечения АД. Кроме АД, когнитивноповеденческая терапия оказывает долговременное влияние на профилактику рецидивов (Parikh et al., 2009). Таким образом, интеграция когнитивноповеденческой терапии и приема АД может сократить поддерживающее лечение АД.

Если принято решение завершить прием АД, это необходимо делать постепенно и медленно, чтобы избежать синдрома отмены (уровень доказательности III) (Schatzberg et al., 2006). У пациентов с высоким риском следует регулярно наблюдать за ранними признаками рецидива после прекращения применения АД.

Особые группы пациентов

Какие АД можно использовать во время беременности?

После публикации предыдущего руководства 2001 г. не было РКИ, в которых бы оценивали безопасность и эффективность АД во время беременности. Доказательства ограничены небольшими исследованиями с дизайном случай/контроль, в которых много спорных показателей и противоречивые результаты. Например, сравнительные группы включали женщин, не принимавших АД, но не обязательно с депрессией, то есть негативные эффекты самой депрессии не принимались во внимание.

После 2000 г. было опубликовано 7 метаанализов, которые проверяли безопасность АД во время беременности. Были сделаны выводы, что СИОЗС и новейшие АД не связаны с риском серьезных (Einarson & Einarson, 2005; Rahimi et al., 2006) или малых (Rahimi et al., 2006) уродств, однако получены доказательства, что прием СИОЗС в поздние сроки беременности связан с незначительными нежелательными явлениями (серотонинергическая сверхстимуляция, синдромы отмены и длительные нейроповеденческие эффекты) у новорожденных (Lattimore et al., 2005). Применение новейших АД связано с повышенным риском спонтанных абортов, хотя нельзя исключать влияние депрессии (Hemels et al., 2005; Rahimi et al., 2006). Использование СИОЗС в поздние сроки беременности в некоторых исследованиях также было связано со стойкой легочной гипертензией у новорожденных (Chambers et al., 2006), в других же такой связи не выявлено (Andrade et al., 2009).

Если говорить о конкретных препаратах, применение флуоксетина в первом триместре беременности не связано с тератогенностью (Addis & Koren, 2000), тогда как вследствие одного метаанализа стало известно, что использование пароксетина в первом триместре беременности ассоциировалось с повышенным риском пороков сердца (BarOz et al., 2007), но не было связано в другом метаанализе (O’Brien et al., 2008).

Таким образом, АД не являются серьезными тератогенами, но они могут быть связаны с осложнениями у новорожденных, которые обычно описываются как преходящие реакции. Необходимы дальнейшие исследования у детей, подверженных внутриутробному воздействию этих медикаментов.

Принципы фармакотерапии РДР во время беременности и после родов

1. У беременных низкий риск приема АД для плода и новорожденного необходимо сравнить с пользой лечения РДР (уровень доказательности II).
2. Во время беременности АД 1й линии терапии – флуоксетин и другие СИОЗС; пароксетин имеет высокий риск пороков сердца (уровень доказательности II).
3. У кормящих матерей АД 1й линии лечения – циталопрам, нортриптилин, сертралин и пароксетин, поскольку эти препараты в терапевтических дозах связаны с низкой или невыявляемой концентрацией в сыворотке крови при грудном вскармливании ребенка (уровень доказательности III).

Как следует использовать АД после родов и во время лактации?

Женщины с послеродовой депрессией достаточно быстро отвечают на прием АД, хотя в проведенных испытаниях не сравнивали лечение послеродовых эпизодов с депрессивными эпизодами в другое время. В небольших РКИ проверяли использование АД при послеродовой депрессии. В одном испытании не было отличий результатов при сравнении эффективности пароксетина и такового с когнитивнопознавательной терапией (Misri et al., 2004), хотя в других пароксетин превосходил плацебо в достижении ремиссии (Yonkers et al., 2008). В другом исследовании сертралин был сопоставим по эффективности с нортриптилином (Wisner et al., 2006).

В двух небольших РКИ профилактики депрессии, в которых женщины с послеродовой депрессией в анамнезе, сразу после родов, были рандомизированы для приема АД или плацебо, было показано превентивное действие сертралина (Wisner et al., 2004), но не нортриптилина (Wisner et al., 2001).

Данные относительно использования АД во время лактации также ограниченны, особенно результаты длительных наблюдений за новорожденными (EberhardGran et al., 2006). Большинство исследований при участии пар мать – ребенок показывают, что АД выделяются с грудным молоком в различных, обычно малых количествах. В совокупном анализе 57 исследований продемонстрировано, что в сыворотке крови младенцев уровень концентрации нортриптилина, сертралина и пароксетина обычно не выявлялся, тогда как флуоксетин вероятней всего имел повышенный уровень в крови новорожденного (Weissman et al., 2004). Хотя анализ также указывал на то, что младенцы, подверженные воздействию циталопрама, могли иметь наибольший риск повышенного уровня данного АД в крови, особенно если мать принимала циталопрам в высоких дозах, в последующей серии исследований было показано, что у младенцев концентрация его в сыворотке крови была низкой или невыявляемой (Berle et al., 2004; Heikkinen et al., 2002). В одном исследовании наблюдали младенцев, которые были подвержены экспозиции АД во время лактации. В нем сообщалось об отсутствии влияния на массу тела детей до 18 месяцев (Hendrick et al., 2003).

Принципы фармакотерапии РДР у лиц молодого возраста

1. У лиц молодого возраста (детей и подростков), страдающих умеренным или тяжелым РДР, польза вследствие приема АД является умеренной. Также низок риск усиления суицидальных намерений (суицидальных идей/поведения). Следовательно, польза от лечения АД должна быть взвешена в сравнении с вредом и нелеченым РДР (уровень доказательности I).
2. Флуоксетин и циталопрам – АД 1й линии терапии с доказанным соотношением польза – риск, особенно у детей (уровень доказательности I).
3. Другие СИОЗС можно рассматривать в качестве препаратов 2й линии лечения. Пароксетин, вероятно, обладает большим количеством побочных эффектов, чем другие СИОЗС (уровень доказательности I).
4. Венлафаксин – АД 3й линии терапии, поскольку имеет наивысший риск суицидальных намерений (уровень доказательности II).
5. Наилучшие результаты имеет комбинация АД с когнитивноповеденческой терапией (уровень доказательности II).

Какие АД можно применять у детей и/или подростков?

Фармакотерапия у лиц молодого возраста (детей и подростков до 18 лет), страдающих РДР, является дискуссионной темой, поскольку в данной возрастной группе менее очевидны польза и риск АД, в том числе рост суицидальных намерений (определяемых как ухудшение суицидальных идей и нанесение самоповреждений). Вследствие предварительного метаанализа 12 РКИ, при проведении которого оценивали эффективность ТЦА в молодом возрасте, таковая не наблюдалась, в результате чего данные препараты не рекомендованы для назначения в этой возрастной группе (Hazell et al., 1995). Последующие метаанализы продемонстрировали доказанную предпочтительную эффективность СИОЗС у лиц молодого возраста, страдавших РДР (Tsapakis et al., 2008), особенно флуоксетина и циталопрама (Usala et al., 2008; Wallace et al., 2006), но эффективность АД была умеренной.

У подростков, которые не отвечали на прием первого СИОЗС, отсутствовали различия в эффективности при переходе к другому СИОЗС (циталопрам, флуоксетин или пароксетин) по сравнению с венлафаксином, хотя переход к СИОЗС приводил к меньшему количеству побочных явлений (Brent et al., 2008). Однако лучшие результаты показывала комбинация медикаментов с когнитивноповеденческой терапией.

Независимые метаанализы (Bridge et al., 2007; Dubicka et al., 2006; Hetrick et al., 2007) реплицировали метаанализы FDA (Hammad et al., 2006; Mosholder & Willy, 2006), продемонстрировав в 1,52 раза выше риск суицидальных идей/поведения, связанных с приемом новейших АД по сравнению с плацебо. Следует заметить, что в базе данных клинических испытаний отсутствуют завершенные суициды. Абсолютный риск достаточно низкий, однако недавно оцененный риск составляет 0,7% (Bridge et al., 2007). Единственным АД, с которым связан более высокий риск, является венлафаксин (Bridge et al., 2007; Hammad et al., 2006). В некоторых испытаниях обнаружено, что когнитивноповеденческая терапия может снизить риск суицидальных намерений, связанный с приемом СИОЗС (Emslie et al., 2006), тогда как в других – нет (Goodyer et al., 2007). Кроме того, результаты метаанализов должны быть дополнены доказательствами привычной практики, например, фармакоэпидемиологическими и судебнотоксикологическими исследованиями (Bridge & Axelson, 2008). Эти испытания показали лишь смешанные доказательства того, что суицидальные намерения связаны с использованием АД лицами молодого возраста.

В 2003 г. FDA, Министерства здравоохранения Канады и Великобритании и другие регуляторные агентства предостерегли от использования СИОЗС у детей и подростков, а в 2004 г. предупреждение в «черной рамке» о потенциальном усилении суицидальных намерений в детском возрасте добавили во все описания АД. Это предупреждение было также расширено для лиц молодого возраста (1824 года), несмотря на факт отсутствия статистически значимого роста суицидальных намерений (Friedman & Leon, 2007). Результатом этого предупреждения стало значительное снижение назначений АД в молодой возрастной группе в проведенных в США и Канаде исследованиях (Gibbons et al., 2007; Kurdyak et al., 2007; Libby et al., 2007; Murray et al., 2005). К сожалению, снижение уровня приема АД не привело к заместительному росту использования психотерапии и служб психического здоровья. В Канаде число амбулаторных визитов лиц молодого возраста вслед за этими предупреждениями снизилось (Katz et al., 2008). Более серьезным было выявление того, что уровень суицидов в данной возрастной группе в последующие после предупреждения 2 года вырос в Канаде (Katz et al., 2008) и США (Gibbons et al., 2007), но не Великобритании (Wheeler et al., 2008). Хотя причинная связь не может быть доказана, эти результаты указывают, что некоторые лица молодого возраста не могут получать соответствующее лечение АД по причине предупреждений в «черной рамке».

Таким образом, существуют доказательства первого уровня, поддерживающие умеренную эффективность СИОЗС и СИОЗСН в данной возрастной группе. Большинство доказательств очень низкого риска суицидальных намерений относятся к флуоксетину и циталопраму. Несмотря на это, необходим тщательный мониторинг при использовании АД у детей и лиц молодого возраста.

Подготовил Станислав Костюченко