Вальпроевая кислота - лидер в лечении эпилепсии
Эпилепсия – распространенное неврологическое заболевание, которым страдает более 50 млн человек во всем мире. В частности, в России приблизительно1 млн лиц с эпилепсией, а в Украине – 500 тыс.
Частота новых случаев заболеваний в год в мировом масштабе составляет в среднем 0,4 случая на 1 тыс. населения (0,04%), однако отмечаются колебания в разные периоды жизни: в детском возрасте – 0,9, в среднем возрасте – 0,2, старше 60 лет – 0,6 на 1 тыс. населения.
Таким образом, каждый 20й человек в мире переносит, по крайней мере, один эпилептический припадок в жизни (что составляет 5% населения земного шара). Каждый 150й человек страдает эпилепсией, у 2030% больных заболевание носит пожизненный характер. Из 40 млн лиц с эпилепсией в мире более 75% не получают адекватного лечения.
Широкий выбор противоэпилептических препаратов (ПЭП) должен в значительной мере улучшать лечение эпилепсии, однако реальное положение дел не подтверждает этих ожиданий. Эпидемиологические демографические исследования в популяциях, где количество получающих специфическую терапию пациентов составляет 015%, демонстрируют частоту спонтанных ремиссий в 3046% случаев [13]. А, к примеру, в Великобритании, в наблюдаемой на протяжении 1114 лет типичной популяции получающих ПЭП пациентов, частота ремиссий составляет 47%, то есть несущественно отличается от таковой в слаборазвитых странах, где эпилепсию практически не лечат [46].
Основной задачей противоэпилептической терапии является полный контроль приступов при отсутствии нежелательных побочных реакций и негативного влияния на качество жизни больного. В известном смысле лечение эпилепсии – это балансирование между эффективностью препарата и возможными при его применении побочными эффектами. Конечно, всем врачам хотелось бы всегда иметь доступ к ПЭП с высокой эффективностью и максимально хорошей переносимостью.
Рекомендации Международной противоэпилептической лиги 2006 г. по начальной монотерапии эпилептических припадков и синдромов завершаются мало обнадеживающим заключением о тревожащем дефиците правильно проведенных рандомизированных контролируемых исследований лекарсвенных средств для терапии эпилептических припадков, что не позволяет делать выводы об их эффективности и переносимости. Единственная практическая рекомендация по лечению формулируется общим положением: «Окончательный выбор препарата для индивидуального пациента должен включать знания о его эффективности, с учетом других переменных, таких как безопасность и переносимость, фармакокинетика, имеющиеся лекарственные формы и стоимость» [12].
«Идеальный» ПЭП должен обладать следующими характеристиками [24]:
• широким спектром терапевтической активности (воздействием на различные типы приступов);
• возможностью применения в различных возрастных группах;
• линейной и предсказуемой фармакокинетикой;
• отсутствием аутоиндукции ферментов печени;
• возможностью быстрого и простого увеличения дозы;
• отсутствием жизнеугрожающих побочных эффектов, минимальным количеством серьезных побочных явлений;
• отсутствием отрицательного влияния на познавательные функции;
• отсутствием феномена толерантности («привыкания») и низким риском аггравации эпилептических приступов;
• широким выбором лекарственных форм (сироп, таблетки, таблетки пролонгированного действия, раствор для внутривенного введения);
• доступной ценой.
Количество препаратов, используемых для лечения эпилепсии, значительно возросло в течение последних 10 лет и продолжает увеличиваться быстрыми темпами. В настоящее время существует достаточно широкий выбор ПЭП с самыми разными механизмами действия. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рассматривает как «необходимые» следующие шесть ПЭП: карбамазепин, вальпроат натрия, фенитоин, фенобарбитал, диазепам и этосуксимид. Согласно ВОЗ, необходимыми являются препараты, удовлетворяющие требованиям улучшения здоровья у большинства больных конкретной популяции (в данном случае это популяция больных эпилепсией).
Несмотря на большое количество ПЭП, невролог в ежедневной практике использует 12 препарата. Попрежнему «золотым стандартом» в лечении эпилепсии считают вальпроат (соль вальпроевой кислоты) [7,8].
Безусловно, определение термина «противоэпилептический препарат первой очереди выбора» зависит от национальных предпочтений и доступности средства в той или иной стране. Кроме того, выбор приоритетных медикаментов может меняться также в связи с внедрением в практику новых ПЭП. Рекомендации Европейской экспертной группы для терапии эпилепсии у детей представлены в таблице 1.
| Таблица 1. ПЭП, показанные для использования в виде монотерапии |
 |
Проанализировав рекомендации ведущих национальных и интернациональных организаций за период 20002005 гг., N. Payakachat et al. [13] пришли к выводу, что наиболее адекватными клинической практике являются рекомендации Национального института клинического качества Великобритании (NICE). Согласно этому документу, лечение эпилепсии рекомендуется начинать с традиционных препаратов (вальпроата или карбамазепина), в случае, если нет индивидуальных противопоказаний. Аналогичные рекомендации содержатся в стандартах по лечению эпилепсии РФ, причем в них вальпроевая кислота (ВПК) стоит первой по порядку выбора [14]. Этот выбор подтверждается также рядом международных и национальных консенсусов экспертов (табл. 2) [1517].
| Таблица 2. Терапия эпилепсии у детей: рекомендации Европейской экспертной группы (2007) |
 |
Хотя ВПК традиционно считается золотым стандартом в лечении генерализованных припадков, появление новых препаратов и их исследование в сравнении с традиционными повторно ставят перед врачом вопрос о том, с какого лекарственного средства следует начинать терапию вновь диагностированной эпилепсии с генерализованными приступами. Рассмотрению этого вопроса посвящены рекомендации Международной противоэпилептической лиги 2006 г. [12].
Таким образом, после проведения специальных исследований и метаанализов, методические рекомендации и экспертные консенсусы последних лет убедительно показывают, что ВПК, несмотря на возникновение большого количества новых ПЭП, остается препаратом выбора для лечения как неклассифицированных, так и всех видов генерализованных и фокальных припадков. Как уже отмечалось, рандомизированные контролируемые испытания строятся на оценке эффективности лечения типов приступов, в то время как в практической терапии эпилепсии у конкретного больного следует исходить из принципа лечения формы эпилепсии или эпилептического синдрома. Дело в том, что в случае одного и того же типа припадков терапия препаратом может при одной форме эпилепсии вызывать ремиссию, а при другой – утяжелить ее течение. Наиболее типичным в этом отношении является влияние карбамазепина, который вызывает улучшение во время лечения фокальных приступов при симптоматической эпилепсии, однако при идиопатических он нередко неэффективен или же приводит к утяжелению.
Недавнее исследование, проведенное M. Kuncikova & the VIPe Study Group, максимально приближенное к ежедневной клинической практике, продемонстрировало, что вальпроат натрия эффективен и хорошо переносим в лечении парциальной эпилепсии у детей и взрослых [22]. Уровень ремиссий достигал 84% у детей и 73% у взрослых и был сходным при разных типах эпилептических приступов, различной этиологии эпилепсии и локализации эпилептического фокуса. Кроме этого, отмечался высокий уровень удержания на препарате (процент пациентов, продолжающих лечение через какоето время); он достигал 90% через 6 месяцев лечения. Только 2% пациентов прекратили участие в исследовании изза появления побочных эффектов. На основании полученных результатов исследователи сделали вывод о том, что вальпроат натрия может быть препаратом первой очереди выбора в лечении парциальной эпилепсии у детей и взрослых.
У детей первых 3 лет жизни без проведения ЭЭГвидеомониторинга сложно отличить фокальные приступы от генерализованных (клинически они очень похожи). У значительного числа детей точная диагностика формы эпилепсии невозможна на ранних этапах обследования, а иногда и позже, даже несмотря на применение самых сложных диагностических методов. Кроме того, именно для детского возраста характерно чрезвычайное разнообразие эпилептических синдромов, границы между ними иногда бывают стертыми, одни синдромы могут эволюционировать в другие и т. д. В таких клинических ситуациях рекомендуется назначение ПЭП, эффективных при широком спектре состояний и обладающих низким потенциальным риском аггравации приступов, то есть вальпроата.
Препаратом первого выбора для детей попрежнему остаются вальпроаты и топирамат. При парциальных припадках: первая линия лечения – вальпроат и карбамазепин, вторая – ламотриджин, леветирацетам; при ювенильной миоклонической эпилепсии: первая линия терапии – вальпроат и ламотриджин, вторая – топирамат, карбамазепин не рекомендован. Аналогичная ситуация – и при абсансах, синдроме Леннокса – Гасто и фебрильных судорогах. Исключение составляют только судороги новорожденных (в этом случае прерогатива отдается фенобарбиталу и бензодиазепину), а также эпистатус, при котором целесообразно внутривенное введение бензодиазепинов, вальпроатов и барбитуратов.
Относительно юношеской миоклонической эпилепсии, несмотря на превалирующее большинство мнений о первом выборе ВПК, некоторые рекомендации наравне с вальпроатами содержат предложения по поводу использования у женщин топирамата и ламотриджина, ссылаясь, в частности, на то, что последние обладают меньшим тератогенным эффектом [19, 20]. Между тем релевантные данные по сравнительной оценке тератогенеза для топирамата на сегодняшний день отсутствуют, а касательно ламотриджина отчасти пересмотрены [21, 22]. В отношении ВПК есть убедительные данные, что при дозах не более 1000 мг/сут частота тератогенеза не отличается от средней популяционной. Юношеская миоклоническая эпилепсия чрезвычайно чувствительна к вальпроату. В большинстве случаев суточная доза 500 мг, принимаемая на ночь, достаточна для контроля всех типов припадков [24]. Существует многолетнее наблюдение за контролем припадков при дозе 300 мг/сут. Применение низких дозировок в монотерапии сводит риск возможных неблагоприятных гендерных эффектов к средней частоте в общей популяции. По данным большинства авторов, вальпроаты вызывают ремиссию при юношеской миоклонической эпилепсии в 8590% случаев [25, 26]. Альтернативные препараты нового поколения – леветирацетам, топирамат и ламотриджин – в начальной терапии, по данным исследований, дают ремиссию в 3080% [19, 27]. Сочетание большей стоимости, меньшей в сравнении с вальпроатом частотой ремиссии и задержки достижения лечебного эффекта, а также большего сравнительного риска побочных явлений при назначении топирамата и ламотриджина (последний может также аггравировать юношескую миоклоническую эпилепсию [7]) делает нецелесообразным их использование в качестве средств первого выбора.
Возможно, широта терапевтического спектра вальпроата натрия обусловлена множественными механизмами действия ВПК. По словам E. Perucca, ВПК должна считаться не только ГАМКергическим препаратом, но и веществом с разными и сложными механизмами действия [ 23]. E. Perucca перечисляет следующие механизмы действия ВПК:
• увеличивает синтез и выделение ГАМК, тем самым потенцируя ГАМКергическую передачу в отдельных зонах головного мозга;
• уменьшает выделение возбуждающих аминокислот, гидроксимасляной кислоты и ослабляет возбуждение нейронов, обусловленное активацией NметилDаспартатных рецепторов глутамата;
• оказывает прямое влияние на возбуждение мембран, включая блокаду вольтажзависимых натриевых каналов;
• модулирует дофамин и серотонинергическую передачу (этот механизм используется для обеспечения эффективности препарата при психиатрических расстройствах и других неврологических нарушениях, помимо эпилепсии).
Результаты проведенного метаанализа всех публикаций в базах данных MedLine, Current Contents и Cochrain за 19402005 гг. в отношении генерализованных тоникоклонических припадков определяют вальпроаты как препараты выбора у детей и взрослых. Хотя карбамазепин, фенитоин и окскарбазепин упоминаются также как лекарственные средства для возможной начальной терапии у взрослых, указывается, что они могут вызывать утяжеление приступов, так что их применение требует осторожности. При абсансах препаратами выбора признаются ВПК, этосуксимид и ламотриджин. Однако последние два уступают вальпроату по скорости достижения терапевтического эффекта, поэтому приоритет при абсансах остается за вальпроатом.
Нерекомендуемыми медикаментами изза возможности аггравации припадков указаны карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, тиагабин, вигабатрин и окскарбазепин (табл. 3) [10].
| Таблица 3. ПЭП, потенцирующие аггравацию [12] |
 |
Неопределенность выводов о том, с какого препарата начинать лечение эпилепсии с генерализованными припадками, стимулировала проведение крупномасштабного независимого (не спонсированного фирмамипроизводителями) мультицентрового рандомизированного контролируемого исследования SANAD. В проспективном испытании 716 пациентов с первично генерализованными припадками или неустановленным типом приступов, разделенных на три равные группы, каждая из которых получала монотерапию вальпроатом, ламотриджином или топираматом, вальпроат в лечении любых типов припадков оказался значительно лучше как по переносимости, чем топирамат, так и по эффективности, чем ламотриджин. По результатам исследования, можно сделать однозначный вывод, что вальпроат является препаратом первого выбора для генерализованной и неклассифицированной эпилепсии [18].
В Украинском медицинском центре реабилитации детей с органическим поражением нервной системы МЗ Украины (Т.П. Ярмолюк, В.Ю. Мартынюк, А.Н. Надоненко) проанализированы 230 историй болезни детей с эпилепсией, из которых 116 принимали препараты вальпроевой кислоты (депакин), 96 – топирамат, остальные 18 – ламотриджин, бензодиазепины, вигабатрин и др.
В качестве монотерапии вальпроат использовали у 56% детей, в сочетании с топираматом – у 18%, ламотриджином – у 8%, карбамазепином – у 11%, в других комбинациях – у 7%. Вальпроаты чаще применяли при генерализованных припадках (57%), при этом общая эффективность лечения достигала 76%, при фокальных формах (37%) она составила 52%.
Таким образом, золотым стандартом в лечении эпилепсии у детей при всех типах припадков являются препараты вальпроевой кислоты. В детском возрасте отдается предпочтение применению брендового препарата (депакин).
Список литературы находится в редакции.
Подготовил Константин Кремец
* * *
Подготовил Константин Кремец
/thumbs/widget_no2010_8-27_3bb20cdc1c441d9148384b59b6ee44ad.jpg)
/thumbs/widget_no2010_7-26_faae3116d45c492222300c94a57c1098.jpg)
/thumbs/widget_no2010_6-25_33e23821c0a971c3d1e6fff455d81e98.jpg)
/thumbs/widget_no2010_5-24_adcffa97822b970874e697f370624d8c.jpg)
/thumbs/widget_no2010_4-23_1a1c4469fc1e679d65d2fa1121f64e36.jpg)
/thumbs/widget_no2010_3-22_ac4bec41eaea0d24d2cdf2358078b028.jpg)
/thumbs/widget_no2010_2-21_26a67a3843e3b3c9462fb5df2f48e1f1.jpg)
/thumbs/widget_no2010_1-20_c225e73586ff1de7e45ba870654495e0.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
