Раздел:
- Зарубежный опыт

Топирамат в лечении парциальной и генерализованной форм эпилепсии

Одним из наиболее эффективных противоэпилептических препаратов (ПЭП) второго поколения, используемых в течение последних 10 лет, является топирамат. Учитывая достаточно высокую распространенность (около 30%) случаев резистентности к противоэпилептической терапии среди пациентов, страдающих эпилепсией, оптимальное применение топирамата, наряду с новыми ПЭП, позволит оптимизировать лечение, а также сократить количество и тяжесть его побочных эффектов.

В обзоре E. Faught «Topiramate in the treatment of partial and generalized epilepsy», опубликованном в журнале Neuropsychiatric Disease and Treatment (2007; 3 (6): 811821), представлены результаты рандомизированных контролируемых исследований и практические выводы о способах повышения эффективности терапии эпилепсии топираматом и минимизации побочных явлений.

Топирамат (2,3:4,5-bis-O-(1-methylethylidene)-beta-D-fructopyranose sulfamate) – производное фруктозы, синтезирован как вещество, обладающее гипогликемическим действием. Вскоре была выявлена его способность оказывать противосудорожный эффект.

Механизмы действия

Широкий спектр влияния на различные типы приступов реализуется благодаря мультифакторному воздействию. Основные механизмы действия препарата:

• блокада вольтажзависимых натриевых каналов;

• ингибирование каинат/АМПКрецепторов;

• блокада вольтажзависимых кальциевых каналов Lтипа;

• увеличение проводимости ГАМКмедиаторных хлоридных каналов;

• ингибирование карбоангидразы;

• увеличение калиевой проницаемости.

Первые три механизма действия топирамата уменьшают нейрональное возбуждение, последующие интенсифицируют ингибирующие процессы. Описаны также нейропротекторные и антигипоксические свойства данного препарата. Вопрос о том, какой из механизмов является ведущим в реализации противосудорожного эффекта, остается открытым.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства топирамата имеют линейный характер. Препарат быстро и эффективно всасывается (биодоступность – 80%). Максимум концентрации (Cmax) достигается через 2 часа после перорального приема (диапазон – 1,44,3 часа). Этот временной промежуток является периодом потенциальной реализации дозозависимых эффектов, в том числе и неблагоприятных. Около 60% выводится почками в неизмененном виде, остальная часть метаболизируется в печени с последующим образованием фармакологически неактивных метаболитов.

При условии сохранных функций печени и почек, период полувыведения при монотерапии топираматом составляет 2030 часов. Постоянный уровень концентрации препарата устанавливается в течение первых 45 суток ежедневного приема терапевтических доз препарата. Наличие почечной недостаточности продлевает период полувыведения топирамата. Если почечный клиренс креатинина снижается до 30 мл/мин, уровень препарата в сыворотке крови может повышаться в два раза. Подобные фармакологические особенности отмечены и у лиц пожилого возраста. У детей клиренс креатинина выше, чем у взрослых, особенно в раннем детском возрасте, что следует учитывать при расчете суточной дозы топирамата.

Взаимодействие с другими препаратами

Благодаря особенностям механизма действия, взаимодействие топирамата с другими медикаментами ограниченно. Описаны лишь отдельные случаи повышения уровня фенитоина (15 мг/мл или более) на фоне приема высоких доз топирамата (400800 мг/сут). Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента системы цитохрома Р450. Теоретически, подобный эффект можно ожидать и при приеме диазепама, однако подобные сообщения в настоящее время отсутствуют.

Описаны случаи развития гипераммонемической энцефалопатии при комбинации топирамат/вальпроаты, что, повидимому, связано с влиянием топирамата на метаболизм вальпроевой кислоты. Кроме того, топирамат влияет на метаболизм эстрогена, что приводит к снижению эффективности противозачаточных средств. При этом уровень прогестерона остается неизменным, что выгодно отличает топирамат от фенитоина и карбамазепина, оказывающих влияние на оба половых гормона. В случае необходимости приема топирамата женщинами, использующими эстрогенсодержащие противозачаточные средства, необходимо корректировать дозу эстрогена. Топирамат снижает сывороточную концентрацию амитриптиллина, рисперидона, препаратов лития. Топирамат успешно используется в составе противомигренозной терапии, поскольку он не взаимодействует с дигидроэрготамином пропранололом и суматриптаном, которые наиболее часто используются как для купирования приступов, так и для лечения в межприступный период.

Эффективность топирамата при парциальных приступах

Топирамат, как и многие современные ПЭП, представляет интерес, прежде всего, в случаях, когда имеющиеся парциальные припадки рефрактерны к терапии. Исследования американских ученых продемонстрировали эффективность топирамата (в суточной дозе 200600 мг) в отношении данного типа приступов. Дальнейшее повышение его дозы не приводило к сокращению числа регистрируемых припадков, но увеличивало выраженность побочных эффектов. Оптимальная доза, сокращавшая число приступов на 50%, по мнению большинства ученых, составила 400 мг/сут. Исследования, проведенные в Европе, Корее и Канаде, не только подтвердили эти результаты, но выявили, что топирамат в дозе 200400 мг эффективен в составе комбинированной терапии ПЭП, направленной на лечение данного типа приступов. Еще одним дополнением к полученным данным стали результаты контролируемого плацебо исследования эффективности топирамата для лечения парциальных припадков у детей и подростков (в возрасте 116 лет), указывающие на сокращение числа приступов на 35% (в группе плацебо – на 11%). В отношении долгосрочной терапии отмечено, что длительность удержания на препарате составила 3050% в течение 34 лет. При этом в большинстве случаев отмена препарата была связана с наличием побочных эффектов.

Исследование, включавшее взрослых пациентов с парциальными приступами, с частотой более 4 раз в месяц (рефрактерными к терапии), предполагало постепенную отмену базового лечения с переходом на монотерапию топираматом в низкой (100 мг/сут – 1я группа) и высокой (1000 мг/сут – 2я группа) дозах. Цель испытания – выяснение эффективности использования топирамата в качестве монотерапии рефрактерных парциальных припадков. Результаты подтвердили его действенность в группе пациентов, получавших высокую дозу препарата (р = 0,01).

Парциальные и генерализованные судорожные приступы

В последнее время в ряде исследований оценивали эффективность монотерапии различными дозами топирамата у детей и взрослых. Недавнее клиническое изучение продемонстрировало результаты обследования 252 детей в возрасте старше 3 лет, получавших топирамат в низких (50 мг/сут при весе > 50 кг и 25 мг/сут – 50 кг) и высоких (500 мг/сут при весе > 50 кг и 200 мг/сут – 50 кг) дозах. При этом 56% пациентов не принимали ПЭП, остальные находились на монотерапии, чаще всего фенитоином. Результаты, указывавшие на влияние топирамата на временной промежуток до фиксации первого приступа, имели неоднозначный характер во всех группах, однако наблюдался позитивный эффект в группах более высоких доз (р = 0,01), после учета времени до развития второго припадка, выступавшего при анализе в качестве ковариаты.

В другом аналогичном исследовании, включавшем пациентов в возрасте 6 лет и старше, также использовались низкие (50 мг/сут – 1я группа) и высокие (400 мг/сут – 2я группа) дозы топирамата. За период наблюдения приступы отсутствовали у 59 и 76% больных 1й и 2й групп соответственно (p = 0,001).

В другом рандомизированном слепом сравнительном испытании эффективности монотерапии топираматом, вальпроатом и карбамазепином выбор препарата определялся типом приступов. При первично генерализованных судорожных припадках чаще всего назначали вальпроат, при парциальных – карбамазепин. Больные были распределены на четыре группы: топирамата в дозе 100 мг/сут, топирамата по 200 мг/сут, карбамазепина в дозировке 600 мг/сут и вальпроата по 1000 мг/сут. Эффективность терапии во всех группах практически не различалась. Топирамат в дозе 100 мг/сут был рекомендован авторами исследования в качестве начальной дозы для впервые выявленного судорожного синдрома.

Масштабное исследование британских ученых SANAD, включавшее результаты обследования 1721 пациента с парциальной эпилепсией и 716 лиц с генерализованной и неклассифицируемыми формами эпилепсии, выявило, что ламотриджин превосходил карбамазепин, окскарбамазепин и топирамат в отношении времени отказа от терапии, благодаря хорошей переносимости, но не эффективности контроля над приступами.

Генерализованные тоникоклонические приступы

Топирамат эффективен в отношении генерализованных тоникоклонических (grand mal), а также вторично генерализованных припадков.

Эффективность топирамата изучали в двойном слепом контролируемом плацебо исследовании, включавшем 80 пациентов в возрасте 359 лет. Частота приступов до лечения составила 4,5 и 5,0 случая в месяц (в группах плацебо и контрольной), средняя суточная доза топирамата – 5 мг/кг. Сокращение частоты припадков в целом составило 57% для группы топирамата и 9% – для группы плацебо (p = 0,019). Снижение частоты приступов на 50% и более наблюдалось у 56 и 20% пациентов контрольной группы и таковой плацебо соответственно (p = 0,001).

Имеются отдельные сообщения об эффективности топирамата для лечения первично генерализованных форм эпилепсии у детей (ювенильная миоклоническая эпилепсия, абсансная эпилепсия у детей).

Вторично генерализованные формы эпилепсии, сопровождающиеся более выраженной неврологической симптоматикой, часто бывают резистентны к терапии. К ним относится Синдром Леннокса – Гасто, сопровождающийся полиморфными приступами, когнитивными нарушениями и специфическими изменениями на электроэнцефалограмме. Использование препарата выбора вальпроата при лечении синдрома Леннокса – Гасто далеко не всегда обусловливает достижение контроля над припадками.

В одном контролируемом плацебо исследовании эффективности дополнительной терапии топираматом выявлено, что при терапии лиц с синдромом Леннокса – Гасто у 52% больных в возрасте 242 лет отмечалось снижение частоты приступов в сравнении с группой плацебо (38% пациентов, p = 0,040).

В настоящее время имеется несколько сообщений об эффективности топирамата в лечении инфантильных спазмов и четыре исследования, подтверждающие целесообразность его применения при синдроме Драве.

Лечение прогрессирующей миоклонической эпилепсии предполагает применение вальпроата в качестве препарата выбора, однако, согласно ряду сообщений, топирамат может эффективно использоваться в качестве дополнительной терапии.

В связи с отсутствием парентеральных форм выпуска топирамата, купирование эпилептического статуса при резистентности к другим ПЭП может проводиться путем введения препарата через назогастральный зонд.

Побочные эффекты терапии

Анализ данных относительно переносимости терапевтических доз топирамата при монотерапии показал, что развитие побочных эффектов приводило к необходимости его отмены у 1128% больных. Наиболее частой причиной отмены стали когнитивные нарушения, однако процент удержания пациентов на препарате через 3 года после инициации лечения оставался высоким (более 30%).

Выраженные речевые нарушения, затруднения подбора слов чаще всего наблюдались у больных на фоне предшествующей дисфункции доминантного полушария. Мнестические нарушения разной степени выраженности наблюдались, в основном, при использовании высокой дозы топирамата и быстром ее титровании. При назначении топирамата в дозе 200 мг/сут в составе комбинированной терапии и наращивании дозы на 2550 мг/сут только у 5% пациентов наблюдали нарушения концентрации внимания. Особенностью выявления подобных расстройств, по мнению ряда авторов, является то, что выраженность когнитивных нарушений не всегда имеет дозозависимый эффект. Причины развития когнитивной дисфункции нуждаются в дальнейшем изучении, однако результаты функциональной магнитнорезонансной томографии здоровых добровольцев продемонстрировали снижение активности префронтальной коры в ответ на прием терапевтической дозы топирамата.

Для выявления умеренного когнитивного снижения необходимо использование доступных методов его оценки – шкал и опросников, отражающих познавательную сферу.

Прием топирамата приводит к снижению массы тела в среднем у 4,6% пациентов, причем лица с повышенной массой тела теряют вес значительно активнее. Чаще всего причиной снижения веса является анорексия, прекращающаяся, по результатам ряда исследований, в течение первых 18 месяцев после начала терапии. Сонливость была выявлена у 1535% пациентов, утомляемость (астения) – у 1316% детей и взрослых участников клинических испытаний.

Поскольку топирамат является ингибитором карбоангидразы, его прием может вызывать появление парестезий разной степени выраженности, стимулировать камнеобразование в почках и приводить к уменьшению щелочного резерва крови. Парестезии – один из наиболее часто встречающихся симптомов, регистрируемых чаще при монотерапии топираматом. В частности, они выявляются у 3549% лиц, получающих препарат с целью лечения мигрени. Склонность к камнеобразованию отмечена у 12% пациентов, поскольку топирамат повышает pH мочи за счет снижения выделения солей лимонной кислоты. Наличие мочекаменной болезни является относительным противопоказанием к назначению топирамата. Метаболический ацидоз как следствие снижения концентрации бикарбоната сыворотки крови – дозозависимый побочный эффект топирамата.

В ряде исследований выявлено, что у 1215% пациентов после начала терапии топираматом выявлялись признаки депрессии, реже – выраженная раздражительность или агрессия. У лиц с предшествующими психическими нарушениями чаще отмечалось ухудшение состояния при применении препарата. Кроме того, в отдельных случаях прием топирамата стал причиной развития паранойяльных расстройств, быстро купировавшихся после сокращения дозы или отмены препарата.

По данным клинических исследований, только у 4% пациентов, получавших топирамат, отмечались кожные реакции в виде появления сыпи. Это значительно меньше, чем процент регистрируемых случаев появления сыпи при приеме фенитона, карбамазепина и ламотриджина (814%), что делает топирамат препаратом выбора при выраженных кожных реакциях на фоне предшествующей терапии данными ПЭП. В ряде случаев у больных отмечалось развитие острой закрытоугольной глаукомы, симптомы которой (боль, покраснение коньюктивы, снижение остроты зрения) исчезали в течение нескольких дней после отмены или коррекции дозы препарата. Кроме того, у детей описаны случаи развития гипогидроза, что может вызывать гипертермию. Развитие энцефалопатии с гипераммонемией описано при комбинированном лечении вальпроата с топираматом. Следует отметить, что монотерапия вальпроатом также может сопровождаться развитием энцефалопатии.

Перезодировка топираматом описана в единичных сообщениях. Вследствие низкой способности связывания с белком, наиболее эффективным способом выведения препарата является гемодиализ.

Безопасность топирамата для использования в течение беременности в настоящее время не установлена. Степень риска проявления побочных эффектов должна соотноситься с риском для матери и плода, связанным с возникновением судорожных приступов.

Практическое применение топирамата

Топирамат выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, по 25, 50, 100 и 200 мг и капсул по 15 и 25 мг.

Переносимость препарата значительно выше при использовании низких начальных доз (25 мг) с медленным повышением дозировки (не более 25 мг в неделю). В случае необходимости применения более высокой начальной дозы топирамата, его назначают перед сном, а в случае двукратного приема в различной дозировке большую рекомендуется принимать вечером. Начальная доза для детей не должна превышать 0,51 мг/кг, с еженедельным увеличением в той же дозировке. В случае наличия у пациента эпилепсии с частыми приступами в условиях стационара допускается более высокая начальная доза препарата (100200 мг/сут).

По данным большинства исследователей, для впервые выявленной эпилепсии терапевтическая доза топирамата составляет 100 мг/сут. При комбинированной терапии парциальных приступов препарат наиболее эффективен в дозе 200 мг/сут. При комбинированном лечении рефрактерных к ПЭП припадков доза топирамата составляет более 400 мг/сут. Несмотря на несколько сообщений об эффективности высоких доз топирамата, при отсутствии контроля над приступами с использованием 400 мг/сут, цесообразным является замена препарата даже при его хорошей переносимости.

В недавних исследованиях дозозависимой эффективности топирамата выявлено, что средняя оптимальная доза для взрослых составила 125 мг/сут (диапазон – 25700 мг/сут), детей младше 12 лет – 3,3 мг/кг в сутки (диапазон – 1,313,0 мг/кг в сутки). По данным британских исследователей, при использовании топирамата в комбинированном лечении ПЭП терапевтическая доза для взрослых составила 300350 мг/сут. При этом противосудорожный эффект достигался при сывороточной концентрации препарата 2,510,5 мкг/мл. Наиболее частым побочным действием в обоих исследованиях являлась дневная сонливость, больше выраженная при комбинированной терапии ПЭП. Несмотря на отсутствие сообщений о наличии синдрома отмены, желательно постепенное сокращение дозы топирамата в случаях принятия решения о прекращении лечения.

Подготовила Евгения Соловьева