Основные вмешательства при лечении шизофрении в условиях первичной и вторичной помощи

Обзор дополнений к практическому руководству по диагностике и лечению шизофрении ( NICE, 2009)

В50-е годы антипсихотические препараты стали основой лечения шизофрении. Сначала они применялись для терапии острых психотических состояний, позднее их стали использовать для профилактики рецидивов, назначая долговременное поддерживающее лечение, либо перорально, либо в форме для инъекций с длительным действием (депо).

Хотя большое количество препаратов разных клас­сов обладают антипсихотической активностью, специфическое действие антипсихотиков, прежде всего, состоит в их антагонистическом воздействии на D2-дофаминовые рецепторы, и сила антипсихотического влияния, по крайней мере, отчасти, определяется их тропностью к D₂-рецепторам (Agid et al., 2007; Kapur & Remington, 2001; Snyder et al., 1974). Эта взаимосвязь обосновывает дофаминовую гипотезу шизофрении. Однако важно отметить, что антипсихотические препараты используются и для лечения других психотических расстройств. Вероятно, центральным в их фармакологической активности также является дофаминблокирующее действие.

Фармакологические вмешательства при лечении шизофрении

Применение антипсихотиков

В настоящее время при лечении шизофрении антипсихотики применяют при острых психотических эпизодах, для профилактики рецидивов, оказания неотложной помощи при острых нарушениях поведения (быстрая транквилизация) и для редукции симптомов. Они доступны в формах для перорального приема, введения внутримышечно и внутривенно или в формах среднего и длительного действия для внутримышечных инъекций.

Антипсихотики обычно назначают в диапазоне доз, рекомендуемых в инструкции производителя препарата. Существует мало данных, которые подтверждают целесообразность использования более высоких доз или комбинаций данных препаратов, если монотерапия была эффективной (Royal College of Psychiatrists, 2006; Stahl, 2004). Антипсихотики также используются в сочетании с большим спектром других медикаментов, например, с антиконвульсантами, стабилизаторами настроения, антихолинергетиками, антидепрессантами и бензодиазепинами. Клиницисты добавляют к лечению антипсихотиками эти препараты по нескольким причинам:
• при недостаточно эффективном ответе только на антипсихотики;
• для контроля поведения;
• для лечения побочных эффектов антипсихотиков;
• для лечения сопутствующих или вторичных психиатрических проблем, таких как депрессия и тревога.

Хотя такие стратегии комбинации препаратов широко используются в клинической практике, они находятся вне фокуса внимания данного руководства.

Дозы антипсихотиков

Современный Британский национальный формуляр (БНФ) – наиболее широко используемый справочник при назначении медикаментов и фармацевтической продукции в Великобритании, который содержит полные инструкции производителей препаратов. Это руководство можно найти в электронном компендиуме лекарственных средств (http://emc.medicines.org.uk). Рекомендуемые диапазоны доз препаратов обычно отражены в инструкциях производителей, а также в рекомендациях экспертов, призванных подтвердить, что данные инструкции отражают реальную картину современной практики. Стандартные дозы – это дозы, которые находятся в диапазоне, в котором возможно достижение наилучшего баланса между терапевтической пользой и побочными эффектами, связанными с дозировкой. Однако у трети лиц, страдающих шизофренией, обнаруживают неудовлетворительный ответ на лечение антипсихотиками. Необходимо отметить, что существует тенденция назначения высоких доз: опросы практикующих врачей указывают на то, что назначаемые ими дозы антипсихотических средств зачастую превышают пределы БНФ, как при приеме одного препарата, так и при их комбинации (Harrington et al., 2002; Lehman et al., 1998; Paton et al., 2008).

При попытке повысить уровень или широту терапевтического ответа применялись стратегии «ударных доз» и быстрого наращивания (Kane & Marder, 1993), однако исследования не подтвердили преимущество данных подходов для достижения более быстрого и эффективного ответа на лечение (Dixon et al., 1995). Вследствие проведенного исследования исходов шизофрении у пациентов (1998) были сделаны выводы, что при лечении острого эпизода шизофрении массивные ударные дозы антипсихотического препарата, называемые еще «быстрым насыщением нейролептиком», не должны использоваться.

Данные доказательной медицины указывают на то, что у пациентов с первым эпизодом шизофрении, не получавших ранее антипсихотические препараты, оказываются эффективными дозы, находящиеся в нижнем диапазоне рекомендуемых (Cookson et al., 2002; McEvoy et al., 1991; Oosthuizen et al., 2001; Remington et al., 1998; Tauscher & Kapur, 2001.

Профилактика рецидивов

Для лиц с установленным диагнозом шизофрении, которые продолжают принимать антипсихотические средства, риск рецидива на треть ниже, чем при приеме плацебо (Marder & Wirshing, 2003). Факторы риска рецидива заболевания включают: наличие хронических симптомов, несоблюдение лечебного режима, недостаточную критику, злоупотребление психоактивными веществами.

Прекращение приема антипсихотических средств у больных шизофренией, особенно внезапное, также существенно повышает риск рецидива в короткие сроки, хотя даже постепенная отмена препарата у половины пациентов приводит к рецидиву в последующие 6 месяцев (Viguera et al., 1997). Ранее предлагались назначение низких доз и метод перемежающихся доз (препараты назначаются при появлении у пациента характерных ранних признаков рецидива) как способ минимизации долговременных побочных эффектов. Однако проверка таких подходов в контролируемых испытаниях показала, что риск возникновения рецидива превышал какую-либо пользу данного метода (Dixon et al., 1995; Hirsch & Barnes, 1995).

Вследствие проведенного исследования исходов шизофрении (1998) группа экспертов пришла к заключению, что «…стратегию перемежающихся доз не следует использовать в повседневной практике вместо режима продолжительного приема дозы, поскольку возрастает риск усугубления симптомов или рецидива. Такие стратегии могут рассматриваться для пациентов, которые отказываются принимать поддерживающее лечение, и для тех, у кого существуют противопоказания к поддерживающей терапии, например, чувствительность к побочным эффектам».

Клозапин

В Великобритании клозапин является единственным лекарственным средством, лицензированным для использования у лиц с резистентной к лечению шизофренией, которая определена в инструкции производителя препарата как «недостаточно удовлетворительное клиническое улучшение, несмотря на применение адекватных доз, по крайней мере, двух различных антипсихотических средств, в том числе атипичных антипсихотических, назначавшихся достаточно продолжительно».

Клозапин был введен в клиническую практику в 1970 г., но вскоре оставлен в связи с возможным риском фатального агранулоцитоза. Однако дальнейшие исследования показали эффективность препарата при лечении резистентной шизофрении (Kane et al., 1988), и в 80-е годы клозапин вновь был введен с требованием соответствующего гематологического мониторинга. Оказалось, что клозапин имеет новый механизм действия. Его фармакологический профиль включает сравнительно низкую тропность к D₂-рецепторам и намного более высокую тропность к D₄-рецепторам дофамина и подтипам рецепторов серотонина, хотя до сих пор до конца не ясно, какие именно аспекты его действия ответственны за антипсихотический эффект при лечении резистентной шизофрении.

Начало лечения антипсихотическими препаратами

Данные, опубликованные накануне выхода предыдущего руководства, указывали на то, что пациенты, не принимавшие ранее медикаментов, могут отвечать на дозы антипсихотических средств, которые находятся в нижнем диапазоне рекомендуемых (Cookson et al., 2002; McEvoy et al., 1991; Oosthuizen et al., 2001; Tauscher & Kapur, 2001). Это, в частности, относится к лицам с первым эпизодом шизофрении. Lehman et al. (1998) утверждают, что максимальная доза препарата не должна превышать 500 мг эквивалента хлорпромазина в день. Это противоречит рекомендуемой оптимальной пероральной дозе антипсихотика хлорпромазина, которая составляет 300-1000 мг в день, для лечения острого эпизода у пациентов, которые ранее уже принимали медикаменты.

В 9 рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ) при участии 1801 пациента с первым эпизодом или началом шизофрении полученные данные указывают на отсутствие клинически значимых отличий эффективности между изучавшимися антипсихотическими препаратами. Большинство исследований не ставили задачу проверить и сравнить побочные реакции антипсихотических средств, но о неврологических и метаболических побочных эффектах постоянно сообщалось в инструкциях производителя каждого препарата.

Пероральные антипсихотики в лечении острого эпизода

Ранее в клинических исследованиях уже было установлено, что антипсихотические средства эффективны при лечении острых эпизодов шизофрении (Davis & Garver, 1978), хотя их эффективность безусловно выше в отношении продуктивных, чем негативных симптомов, таких как скудность речи (алогия) или сглаженность аффекта. Однако значимой разницы между антипсихотиками первого поколения (АПП) относительно антипсихотической эффективности или влияния на отдельные симптомы или синдромы шизофрении не выявлено. Соответственно, выбор препарата для конкретного пациента в большей степени зависел от различий профиля побочных эффектов (Hollister, 1974; Davis & Garver, 1978). Недостатки АПП включают гетерогенность ответа при лечении острого эпизода, причем часть пациентов обнаруживают лишь минимальное улучшение (Kane, 1987) и большой диапазон острых и отсроченных нежелательных побочных эффектов. Поиск препаратов с лучшей переносимостью и более высокой эффективностью, в конечном счете, привел к созданию ряда лекарственных средств второго поколения, которые характеризуются меньшей способностью вызывать экстрапирамидные симптомы (ЭПС) (Barnes & McPhillips, 1999; Geddes et al., 2000; Cookson et al., 2002).

По причине большого объема данных в процессе отбора были исключены открытые и непосредственные испытания АПП и сравнения с плацебо. Критериям включения соответствовали 72 РКИ (n = 16 556). Из них в 26 РКИ сравнивали оланзапин с другими антипсихотиками, в 29 – рисперидон с другими антипсихотиками, в 6 – амисульприд с АПП, в 2 – арипипразол с АПП, в одном – арипипаразол с зипразидоном, в 7 – кветиапин с АПП, в 2 – сертиндол с АПП и в 7 – зотепин с АПП.

Вследствие этих испытаний было получено мало доказательств клинически значимых отличий эффективности при пероральном приеме изучавшихся препаратов. Метаболические и неврологические побочные эффекты соответствовали тем, которые указывались в инструкциях производителей медикаментов.

Стратегии оказания помощи лицам с шизофренией в состоянии ремиссии

Вскоре после введения в клиническую практику в начале 50-х годов, хлорпромазин и другие аналогичные препараты стали использовать как при лечении пациентов с острыми симптомами психоза, так и для профилактики рецидивов. Галоперидол, синтезированный в 1959 г., до 80-х годов был самым применяемым препаратом в США (Davis et al., 1993; Gilbert et al., 1995; Hirsch & Barnes, 1995; Healy, 2002). В метаанализе (Davis et al., 1993) 35 двойных слепых исследований, в которых сравнивали поддерживающее лечение АПП и плацебо более чем у 3500 пациентов, сообщалось о рецидиве у 55% при приеме плацебо и только у 21% принимавших активный препарат. Gilbert et al. (1995) рассмотрели 66 исследований, опубликованных в 1958-1993 гг., которые были направлены на изучение последствий прекращения приема анти­психотика и включали более 4000 пациентов. Средний уровень рецидивов в группе больных, прекративших прием препарата, составил 53% (период наблюдения – 6-10 месяцев) по сравнению с 16% (период наблюдения – 8 месяцев) продолживших антипсихотическое поддерживающее лечение. За период в несколько лет непрерывной терапии АПП оказалось, что они снижают риск рецидива на две трети (Kissling, 1991).

После того как были изучены последствия прекращения приема антипсихотиков вследствие острого психотического эпизода или долговременного поддерживающего лечения, уровни рецидивов оказались схожими: у лиц, состояние которых стабилизировалось в результате поддерживающей медикаментозной терапии, наблюдались высокие уровни рецидивов при прекращении приема антипсихотиков (Kane, 1990) или переключении на плацебо (Hogarty et al., 1976). Недавний обзор Cochrane (Alkhateeb et al., 2007), включавший 10 испытаний прекращения приема хлорпромазина у 1042 стабильных пациентов, показал, что прекратившие прием хлорпромазина имели относительный риск рецидива в короткие сроки (до 8 недель), который составил 6,76 (95% доверительный интервал [ДИ] 3,37-13,54), и в средние сроки (от 9 недель до 6 месяцев) – 4,04 (95% ДИ 2,81-5,8). Относительный риск рецидива после 6 месяцев составил 1,70 (95% ДИ 1,44-2,01). Другой метаанализ данных нескольких сов­местных исследований (Davis et al., 1993) показал, что число лиц, у которых не возникало рецидива после прекращения медикаментозной терапии, снижалось в геометрической прогрессии на 10% в месяц.

Предыдущее руководство, принимая во внимание отсутствие надежных предикторов прогноза ответа на препараты, рекомендовало рассматривать использование фармакологической профилактики рецидива у всех пациентов с диагнозом шизофрении (Dixon et al., 1995; Lehman et al., 1998). Возможное исключение – лица с кратковременными психотическими эпизодами без негативных психосоциальных последствий и незначительная часть пациентов, у которых прием любых доступных антипсихотиков представляет значительный риск для здоровья (Fleischhacker & Hummer, 1997).

В контролируемых плацебо РКИ и исследованиях прекращения приема препаратов, приведенных выше, установлена эффективность антипсихотиков для профилактики рецидивов. Однако из последних исследований также ясно, что переход к приему других медикаментов со временем является распространенным в клинической практике (Jones et al., 2006; Lieberman et al., 2005). В испытании CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) 74% участников прекратили рандомизированное лечение по истечении 18 месяцев (Lieberman et al., 2005). Это отражает необходимость дальнейших исследований в клинической практике с целью поиска оптимального баланса между эффективностью препаратов и их переносимостью у конкретного пациента.

У всех антипсихотиков, отобранных для обзора, установлено превосходство над плацебо при профилактике рецидивов, хотя доказательств того, что определенный антипсихотический препарат или группа таковых (АПП и антипсихотиков второго поколения [АВП]) имеют большую эффективность или лучшую переносимость, чем другие, до сих пор нет.

Одной из основных целей разработки антипсихотических препаратов в последние десятилетия стал синтез веществ с высокой антипсихотической эффективностью, но без серьезных ЭПС. Дозировки галоперидола, которые рутинным образом использовались в клинической практике в 80-90 годы, были выше тех, которые требовались для достижения антипсихотического эффекта, и ЭПС были частыми. Испытания, проведенные в 90-е годы для сравнения АВП с галоперидолом, часто включали поздние, сравнительно высокие дозировки галоперидола. Вероятно, для части пациентов они были выше оптимальных, и при сравнении с АВП подчеркивалась способность галоперидола вызывать побочные эффекты. Широкое введение в клиническую практику АВП с середины 90-х годов представлялось как истинное продвижение вперед. Однако недавние испытания эффективности АВП показали, что заявленные преимущества этих препаратов могли быть преувеличенными, особенно учитывая то, что они вызывают метаболический синдром и другие побочные эффекты при сравнении с высокими дозами галоперидола или других АПП (Geddes et al., 2000; Jones et al., 2006; Lieberman et al., 2005; NICE, 2002). АВП не являются гомогенным классом препаратов и не могут быть объединены в одну группу. Они значительно различаются по своей фармакологии и профилю побочных эффектов. Остаются без ответа вопросы, касающиеся их сравнительной (с АПП) эффективности, переносимости при долговременном использовании. До сих пор количественно не установлен риск долговременных метаболических нарушений, а также двигательных расстройств (поздняя дискинезия) при сравнении с АПП. То есть, наличие других серьезных побочных эффектов, присущих АВП, не может быть компенсировано небольшими преимуществами, такими, например, как меньшая способность вызывать ЭПС.

Следует отметить, что определение рецидива в различных исследованиях, результаты которых были представлены в данном обзоре, отличается, поэтому следует проявлять осторожность при интерпретации результатов.

В дополнении к руководству представлен обзор двойных слепых РКИ. Всего 17 РКИ (n = 3535) соответствовали критериям включения. В них сравнивали АВП (амисульприд, арипипразол, оланзапин, палиперидон, зипразидон и зотепин) с плацебо, АВП (амисульприд, оланзапин и рисперидон) с АПП (галоперидол) и АВП (оланзапин) с другими АВП (рисперидон, зипразидон).

Результаты отобранных исследований продемонстрировали, что при сравнении с плацебо все проверявшиеся антипсихотики снижали риск рецидива или общую неэффективность лечения. И хотя некоторые АВП показали умеренное преимущес­тво по сравнению с галоперидолом, получено еще недостаточно доказательств, касающихся выбора определенного антипсихотика для профилактики рецидивов.

Стратегии оказания помощи лицам, страдающим резистентной к лечению шизофренией

Суть резистентной к лечению шизофрении – наличие низкого уровня психосоциального функционирования в обществе, которое носит стойкий хронический характер, несмотря на адекватные дозировки и продолжительность терапии. Резистентность к терапии иногда определяется ухудшением продуктивных симптомов. Другими характеристиками шизофрении, которые могут обусловить низкое психосоциальное функционирование пациента, являются негативные, аффективные симптомы, побочные эффекты медикаментов, когнитивный дефицит и нарушения поведения. Резистентная шизофрения встречается сравнительно часто, приблизительно 20-30% пациентов неудовлетворительно отвечают на медикаментозное антипсихотическое воздействие (Brenner et al., 1990; Lieberman et al., 1992; Conley & Buchanan, 1997).

В исследованиях, отобранных для данного обзора, определения резистентной шизофрении значительно отличаются. Kane et al. (1988) ввели жесткие критерии, включающие аспекты анамнеза и показатели текущей и проспективной оценки. Существует тенденция к более широкому определению резистентной к лечению шизофрении, что позволяет рассматривать большее число лиц, подходящих для терапии клозапином. Bondolfi et al. (1998) включили в испытание лиц с хронической шизофренией, которые ранее не отвечали на лечение или не переносили, по крайней мере, два класса антипсихотических препаратов, принимаемых в адекватной дозе в течение 4 недель. Другие исследователи использовали понятие «неполное выздоровление» (Pantelis & Lambert, 2003), которое предполагало наличие продолжающейся нетрудоспособности и снижение психосоциального функционирования, несмотря на психотерапевтические, психосоциальные и фармакологические воздействия, которые не дали ожидаемого улучшения.

Для лечения резистентной шизофрении обычно использовали высокие дозы антипсихотических средств, хотя имеется мало доказательств, которые бы указывали на значимое преимущество данной стратегии (Royal College of Psychiatrists, 2006). Клиницисты также часто прибегали к переходу от одного антипсихотика к другому, однако получали не всегда обнадеживающие доказательства эффективности такого подхода (Kinon et al., 1993; Lindenmayer et al., 2002; Shalev et al., 1993). Альтернативной стратегией стала попытка потенцировать антипсихотики, комбинируя их друг с другом или сочетая с другими классами препаратов. Возможным дополнением к лечению анти­психотическими средствами могут быть стабилизаторы настроения и антиконвульсанты, такие как литий, карбамазепин, вальпроат натрия, ламотриджин, антидепрессанты и бензодиазепины (Barnes et al., 2003; Chong & Remington, 2000; Durson & Deakin, 2001).

Kane et al. (1988, 2001) установили эффективность клозапина в сравнении с АПП при лечении резистентной шизофрении, в последующем метаанализы подтвердили превосходство клозапина в категориях улучшения симптомов и профилактики рецидивов (Chakos et al., 2001; Wahlbeck et al., 1999). Однако Chakos et al. при проведении метаанализа пришли к заключению, что доказательства эффективности клозапина в сравнении с другими АВП не являются окончательными. Даже при оптимальном лечении клозапином удовлетворительный ответ был достигнут у 30-60% пациентов с резистентной шизофренией (Iqbal et al., 2003). Поскольку прием клозапина связан с возможными угрожающими для жизни эффектами, в частности, с риском агранулоцитоза, в инструкции производителя указано, что препарат следует рассматривать только при отсутствии клинического улучшения, несмотря на адекватные попытки лечения, по крайней мере, двумя антипсихотическими средствами, в том числе и АВП.

Мониторинг концентрации клозапина в плазме крови может помочь установить оптимальную его дозу в категории риск – польза, а также при оценке приверженности лечению (Gaertner et al., 2001; Llorca et al., 2002; Rostami-Hodjegan et al., 2004), в частности, у пациентов, у которых обнаруживают плохой терапевтический ответ или отмечают значительные побочные эффекты, несмотря на соответствующую дозу препарата. Адекватным считают постепенное повышение дозировки до достижения целевого уровня в плазме крови до 350 мкг/л, хотя ответ можно наблюдать и при более низких концентрациях (Dettling et al., 2000; Rostami-Hodjegan et al., 2004). Если ответ на монотерапию неудовлетворительный, следует рассмотреть стратегии дополнения.

Сообщалось о большом количестве факторов, которые зависят от пациента, влияющих на уровень концентрации клозапина в плазме крови. Среди них наиболее важными являются пол, возраст и курение (Rostami-Hodjegan et al., 2004).

В клинической практике комбинированное назначение антипсихотиков распространено. Много­центровой аудит назначений антипсихотических препаратов у 3000 стационарных пациентов 47 учреждений охраны психического здоровья Великобритании выявил, что приблизительно половина из них получали более чем один антипсихотик (Harrington et al., 2002). Таким образом, Taylor et al. (2000, 2002) и Paton et al. (2008) подтвердили высокую распространенность комбинированного приема антипсихотиков у лиц, страдающих шизофренией, в том числе, одновременного назначения АПП и АВП.

Причины таких назначений включают: назначение по необходимости, постепенный переход от одного антипсихотика к другому, добавление перорального приема антипсихотического средства к лечению депо-препаратами для стабилизации заболевания. Частым обоснованием комбинации антипсихотиков является достижение большего терапевтического ответа при неэффективности одного препарата. Существуют доказательства, которые подтверждают более высокую эффективность такого подхода (Chan & Sweeting, 2007; Chong & Remington, 2000), в то время как Kreyenbuhl et al. (2007) сообщили, что антипсихотическая полипрагмазия в целом неэффективна при хронических продуктивных симптомах. Обеспокоенность по поводу комбинации антипсихотиков обусловлена назначением более высоких, чем необходимо, общих доз препаратов и повышенным риском побочных эффектов. Если при добавлении второго медикамента и отмечается повышение клинической эффективности, неясно, результат ли это комбинации или действия другого отдельно взятого антипсихотика. Таким образом, все еще отсутствует окончательная уверенность относительно целесообразности такого долговременного фармакологического лечения.

Известно, что для резистентной шизофрении при отсутствии ответа на монотерапию клозапином добавление другого антипсихотика является довольно распространенной стратегией, которая применяется у 18-44% лиц, страдающих шизофренией, в зависимости от клинических условий и страны, в которой они живут (Buckley et al., 2001; Potter et al., 1989; Taylor et al., 2000).

Механизм, который может лежать в основе терапевтического эффекта комбинации антипсихотиков, систематично не изучался (McCarthy & Terkelsen, 1995). Однако, что касается стратегии дополнения анти­психотика к клозапину, была предложена гипотеза, что любая фармакодинамическая синергия, возможно, связана с повышением уровня блокады D2-дофаминовых рецепторов выше порогового (Chong & Remington, 2000; Kontaxakis et al., 2005). Впрочем, оно также, вероятно, связано с возрастанием риска ЭПС. К тому же, указывалось, что механизмом может быть взаимное изменение активности серотонина и D2 (Shiloh et al., 1997). Кроме того, может играть роль и фармакокинетическое взаимодействие, хотя нет однозначных доказательств, что добавление антипсихотика приводит к повышению концентрации клозапина в плазме крови (Honer et al., 2006; Josisassen et al., 2005; Yagcioglu et al., 2005).

РКИ и открытые исследования сообщают, что добавление к клозапину другого антипсихотика сравнительно хорошо переносится. Наиболее явные побочные эффекты обусловлены фармакологией добавляемого препарата, среди которых наиболее частыми являются ЭПС и повышение уровня пролактина. Однако есть единичные сообщения о том, что добавление рисперидона вызывает такие проблемы, как агранулоцитоз, предсердная эктопия и злокачественный нейролептический синдром (Chong et al., 1996; Godleski & Serynak, 1996; Kontaxakis et al., 2002). При добавлении арипипразола в качестве второго антипсихотика исследователи упоминали о тошноте, рвоте, бессоннице, головной боли и ажитации в первые две недели (Ziegenbein et al., 2006), а также об умеренном увеличении массы тела (Karunakaran et al., 2006; Ziegenbein et al., 2006).

В предыдущем руководстве было рассмотрено 19 РКИ при участии лиц, страдающих шизофренией, которые не давали адекватного ответа на медикаментозное лечение. Было найдено еще пять публикаций, в которых представлены катамнестические данные или новые версии существующих испытаний. Всего отобрано 26 испытаний (n = 3932), которые соответствовали критериям включения.

В 18 РКИ у 2554 участников с резистентной к лечению шизофренией клозапин имел постоянную доказанную эффективность по сравнению с АПП.

В 10 РКИ, которые включали 1200 пациентов с хроническими негативными симптомами, отсутствовали клинически значимые отличия эффективности между всеми изучавшимися антипсихотическими препаратами.

В 6 РКИ, включавших 252 участника с резистентной к клозапину шизофренией, было получено ряд доказательств того, что добавление к данному препарату АВП может улучшить как общие, так и негативные симптомы, при терапии на протяжении адекватного периода времени.

Лечение антипсихотиками пролонгированного действия

Введение длительно действующих (депо) форм антипсихотических средств в 60-е годы представлялось как успех в лечении шизофрении вне стационара. Появилась надежда, что депо-формы приведут к улучшению результатов фармакотерапии. Важными факторами считались постоянное поступление препарата и устранение проблем биодоступности (стенка кишечника и первичный метаболизм в печени). Также они устраняли риск опасной или необратимой передозировки. В последующие десятилетия основным их преимуществом считалось преодоление неприятия лечения антипсихотиками (Barnes & Curson, 1994; Patel & David, 2005). Пациенты, получавшие лечение депо-препаратами, при пропуске инъекций (по любым причинам) могли быть сразу выявлены, что позволяло проводить соответствующие вмешательс­тва, учитывать последствия неудачного применения медикаментов, которое влечет за собой ухудшение психического состояния. На практике использование депо-препаратов не гарантировало положительной реакции на лечение, большинство пациентов, которым они были назначены при выписке из стационара, не продолжали инъекции (Crammer & Eccleston, 1989; Young et al., 1989, 1996). Однако лица, продолжавшие их получать, могли отметить некоторое преимущество по сравнению с пероральным приемом антипсихотиков (Zhu et al., 2008). Так, ряд доказательств указывают, что по сравнению с пероральным приемом антипсихотиков (Adams et al., 2001) снижается риск повторных госпитализаций (Schooler, 2003; Tiihonen et al., 2006). В 2002 г. стала доступной пролонгированная форма АВП рисперидона, которая имеет некоторое преимущество над традиционными средствами и предупреждает непринятие лечения (Hosalli & Davis, 2003).

Информация об использовании инъекций антипсихотиков пролонгированного действия ограничена (Adams et al., 2001), однако соответствующие опросы и аудит назначений в Великобритании указывают на то, что в зависимости от клинических условий 25-30% психиатрических пациентов получают длительно действующие инъекции (Barnes et al., 2009; Foster et al., 1996; Paton et al., 2003).

Пролонгированные формы антипсихотиков состоят, в основном, из сложного эфира препарата в масляном растворе. Другой способ производства таких форм – использование микросфер препарата, взвешенных в растворе. Эти лекарственные средства назначают в виде глубоких внутримышечных инъекций. Препарат высвобождается постепенно, что обеспечивает стабильный уровень концентрации в плазме крови на протяжении длительного времени. Это позволяет прибегать к инъекциям раз в несколько недель. Однако это обусловливает и ряд недостатков, например, недостаточную гибкость в назначении, отсутствие уверенности в достижении оптимальной дозы. Контролируемые исследования поддерживающей терапии малыми дозами депо-препаратов указывают на возможное повышение риска возникновения рецидива на протяжении нескольких месяцев или лет после снижения дозы. Другим недостатком является то, что некоторые лица, получающие инъекции депо-препаратов, воспринимают их как какое-то унижение и контроль над собой. Кроме того, сообщалось о болезненности, отечности, зуде, а иногда о пальпируемой массе в месте инъекции. В некоторых случаях такие жалобы могут привести к тому, что пациенты предпринимают активные шаги, чтобы избежать инъекций, перестают посещать службы. Как бы там ни было, значительная часть лиц получает их регулярно, предпочитая длительно действующие инъекции пероральному приему, главным образом, считая это более удобным (Patel & David, 2005; Walburn et al., 2001).

В обзор к настоящему руководству включено 70 испытаний флуфеназина деканоата, 18 РКИ – пипотиазина пальмитата (Dinesh et al., 2004). Кроме того, опубликованы результаты 2 испытаний рисперидона длительного действия (n = 1042), в одном из которых он сравнивался с плацебо, в другом – с пероральным приемом препарата.

Контролируемые плацебо испытания указывают, что рисперидон пролонгированного действия в дозе 25-75 мг может улучшить ответ на лечение и вызвать клинически значимое улучшение симптомов шизофрении, однако большие дозы повышают риск неврологических побочных эффектов. Отсутствуют данные о большей эффективности или повышенном риске побочных эффектов инъекций рисперидона длительного действия по сравнению с пероральным приемом препарата. Однако авторы испытаний утверждают, что исследования были оформлены как краткосрочные при переходе от перорального приема препарата к инъекциям пролонгированного действия. Необходимы дальнейшие исследования для понимания эффекта постоянного поступления этого лекарственного средства.

Побочные эффекты антипсихотиков

Клинические проблемы, касающиеся побочных эффектов, были обобщены NICE (2002) следующим образом: «Со всеми антипсихотическими средствами связаны побочные эффекты, но их картина и клиническая значимость варьирует среди пациентов и препаратов. Они могут включать ЭПС (паркинсонизм, острые дистонические реакции, акатизия и поздняя дискинезия), эффекты со стороны автономной нервной системы (например, нечеткость зрения, повышение внутриглазного давления, сухость во рту и сухость глаз, запоры и задержка мочи), повышение уровня пролактина, судороги, седацию и увеличение массы тела. Также проблемой является кардиологическая безопасность, поскольку показано, что антипсихотики увеличивают продолжительность реполяризации желудочков, с которой связан повышенный риск желудочковых аритмий. Рутинный мониторинг – обязательное предусловие применения клозапина по причине риска нейтропении и агранулоцитоза. Следовательно, от врачей требуется обеспечение продолжительного мониторинга, особенно в современных условиях, когда стали доступными альтернативные бренды клозапина».

Лица, страдающие шизофренией, считают, что наиболее серьезными побочными эффектами являются ЭПС, увеличение массы тела, сексуальная дисфункция и седация. ЭПС легко распознаются, но их возникновение невозможно точно предсказать, и они связаны с плохим прогнозом. Акатизия часто не выявляется или неверно диагностируется как ажитация. Отдельной проблемой является поздняя дискинезия, которая сначала может быть неочевидной. Она, как правило, резистентна к лечению, часто хроническая и может ухудшаться при отмене лечения. Сексуальная дисфункция может быть иногда связана с гиперпролактинемией, вызванной препаратами, и о ней, как о побочном эффекте, недостаточно сообщают при лечении антипсихотиками.

Блокада D₂-рецепторов антипсихотическими препаратами ответственна за такие ЭПС, как паркинсонизм, акатизия, дистония и дискинезия, но терапевтический и антипсихотический эффекты могут возникать при более низком уровне блокады D₂-рецепторов, чем уровень, с которым связано появление ЭПС (Farde et al., 1992). Введение АВП сопровождалось сведениями о меньшем риске ЭПС. Способность вызывать ЭПС у разных АВП различна: у некоторых, например, клозапина и кветиапина, возникновение ЭПС не отличается от плацебо во всем диапазоне доз, тогда как у других препаратов риск зависит от дозы. Эти отличия могут отражать индивидуальный профиль лекарственного средства, относящийся к таким свойствам, как избирательный антагонизм к D₂-подобным рецепторам, возможный антагонизм к 5-HT_2A-рецепторам и быстрое разрушение связи с D₂-рецептором, у арипипразола, к примеру, частичный агонизм к рецепторам D₂ и 5HT_1A. При интерпретации доказательств РКИ о превосходстве АВП, касающихся ЭПС, необходимо принимать во внимание дозу и АПП, избранный для сравнения (самый распространенный – галоперидол, у которого более высокий антагонизм к D₂-рецепторам с относительно высокой способностью вызывать ЭПС).

Повышение уровня пролактина в сыворотке крови также является важным побочным эффектом анти­психотических средств (Haddad & Wieck, 2004). Это может приводить к нарушениям менструального цикла, галакторее и сексуальным дисфункциям, а позднее – к снижению минерализации костей (Haddad & Wieck, 2004; Meaney et al., 2004). Хотя способность антипсихотических средств влиять на уровень пролактина отличается у различных препаратов, до начала лечения ее степень трудно определить.

Антипсихотики также имеют большое сродство к другим рецепторам, в том числе, к гистамин-, серотонин-, холин- и α-адренергическим, что может вызывать большое число других побочных эффектов, таких как седация, увеличение массы тела и гипотензия. Поскольку разные антипсихотики обладают различным сродством к типам рецепторов, каждый препарат будет иметь свой специфический профиль побочных эффектов. Побочные реакции могут повлиять на физическое здоровье пациента в последующем. В частности, они повышают риск метаболического синдрома, признаки которого – гипертензия, центральный тип ожирения, снижение толерантности к глюкозе, резистентность к инсулину и дислипидемия (American Diabetes Association et al., 2004; Mackin et al., 2007), что является предиктором сахарного диабета второго типа и ишемической болезни сердца. Даже при отсутствии лечения антипсихотиками у лиц, страдающих шизофренией, повышен риск таких проблем, как курение, плохое питание, малоподвижный образ жизни, которые сами по себе являются факторами риска этих заболеваний (Brown et al., 1999; Holt et al., 2005; Osborn et al., 2007a, 2007b; Taylor et al., 2005; van Nimwegen et al., 2008). Поскольку существуют разногласия относительно точного взаимодейс­твия между шизофренией, метаболическим синдромом и приемом антипсихотических средств, принято соглашение об обязательном скрининге соматических проблем у лиц, которым на длительное время назначены антипсихотические препараты (Barnes et al., 2007; Newcomer, 2007; Suvisaari et al., 2007).

Учитывая, что о побочных реакциях некоторых антипсихотиков имеется множество данных, поиск сведений для дополнений к обзору был сосредоточен на метаболических и неврологических побочных эффектах.

В процессе анализа данных 138 испытаний, где антипсихотики сравнивали между собой, не выявлено расхождений с теми метаболическими и неврологическими побочными эффектами, которые указывались в инструкциях производителей каждого препарата. Поскольку большинство испытаний были сравнительно краткосрочными и не оформлялись для проверки побочных реакций, они мало проясняли долговременные побочные эффекты лечения или клинически значимые различия антипсихотических средств.

Эффективность антипсихотических препаратов

РКИ широко признаны в качестве золотого стандарта для оценки эффективности лечения, однако ряд методологических проблем могут затруднять обобщение данных исследований в обычных клинических условиях. Как бы там ни было, до сегодняшнего дня РКИ принято считать неоценимым первым шагом при оценке фармакологических вмешательств в психиатрии, поскольку эффективность лечения у участников исследования контролируется широким рядом факторов.

Если подход оказался действенным в строгих условиях РКИ, следующим шагом является его проверка в обычных клинических условиях, которые включают многоуровневые испытания эффективности. К сожалению, лишь незначительное их количество стало доступным со времени разработки предыдущего руководства.

Кроме того, данные РКИ и других исследований оценки интервенций при лечении шизофрении во многих случаях ограничены из-за отсутствия некоторых важных методик оценки исхода. Например, мало испытаний сообщают данные о качестве жизни или удовлетворенности пациентов и их родственников оказанием медицинских услуг, несмотря на тот факт, что они считают такие оценки очень важными.

В работе над дополнениями к обзору внимание было сосредоточено на испытаниях эффективности АВП в сравнении с АПП. Для получения доказательств были отобраны высококачественные исследования, а чтобы снизить риск предубежденности, включены только те, в которых использовали рандомизированный дизайн с анализом намерений терапии и независимыми слепыми оценками (клиницисты проводили оценку принимаемого лечения независимо или слепо).

Со времени выхода предыдущего руководства опубликовано два исследования, отвечавших критериям включения: CATIE (Lieberman et al., 2005; Stroup et al., 2003) и Исследование экономической целесообразности использования новейших антипсихотических средств при шизофрении (Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study [CUtLASS]) (Jones et al., 2006; Lewis et al., 2006).

В начальной фазе исследования CATIE, которое проводилось в 57 центрах США, 1493 участника с длительно протекающей шизофренией были рандомизированы (двойным слепым методом) для приема четырех АВП и одного АПП (перфеназина). Лица с поздней дискинезией также включались, но не распределялись для приема перфеназина.

В начальной фазе CUtLASS 227 участников с шизофренией (или родственным расстройством) рандомизировали в группы АПП или АВП (выбор конкретного препарата проводился психиатром, ответственным за лечение). Это исследование проводилось в 14 регионах Англии, его дизайн был построен таким образом, чтобы оценить эффективность лечения в обычных условиях Национальной службы здравоохранения.

В этих двух исследованиях не удалось установить клинически значимые различия в эффективности между пероральным приемом антипсихотиков (клозапин не исследовался). Хотя оба испытания имеют ряд ограничений (Carpenter & Buchanan, 2008; Kasper & Winkler, 2006; Möller, 2008; Lieberman, 2006), очевидно, что необходимы более эффективные антипсихотические средства. Кроме того, исследования не включали лиц с первым эпизодом шизофрении, также не проверялись антипсихотические препараты с длительным действием.

Следует отметить, что различные изучавшиеся АПП (перфеназин, сульпирид) не являются мощными антипсихотиками, их назначали в стандартных дозировках. Дальнейший анализ первичных данных CATIE также подтверждает сообщения о недостаточном лечении метаболических нарушений у лиц, страдающих шизофренией (Nasrallah et al., 2006).

От доказательств к рекомендациям

Предыдущее руководство в ряде ситуаций рекомендовало АВП в качестве первой линии лечения, прежде всего, по причине предполагаемого меньшего риска развития ЭПС. Однако новые данные систематизированных обзоров, в частности, касающиеся других побочных эффектов, таких как метаболический синдром, вместе с новыми сведениями прагматических испытаний эффективности, указывают, что выбор наиболее подходящего препарата и его формы для конкретного пациента может быть более важен, чем выбор группы медикаментов.

Кроме того, проблемы дизайна отдельных испытаний продолжают создавать трудности при клинической интерпретации доказательств. Эти проблемы включают:
• тесный контакт между группами участников одного или многих исследований;
• различия дозировок в разные периоды исследования;
• небольшое количество исследований, в которых результаты, касающиеся приема препаратов, совпадают.

Для лиц, страдающих резистентной к лечению шизофренией, клозапин продолжает уверенно подтверждать свою действенность. Исследования его эффективности (CATIE-2 и CUtLASS-2) указывают, что при переходе на клозапин, а не другой АВП, у лиц с плохим ответом на антипсихотики удается достичь успеха. Как бы там ни было, лишь у 30-60% пациентов с резистентной шизофренией отмечается удовлетворительный ответ (Chakos et al., 2001; Iqbal et al., 2003).

Систематический обзор экономической литературы выявил большое количес­тво исследований, касающихся экономической целесообразности использования тех или иных антипсихотических средств в условиях Великобритании. Однако результаты во многих случаях неубедительны. В значительном количестве исследований оценивали относительную экономическую эффективность оланзапина, рисперидона и галоперидола. Хотя данные испытаний непостоянны, чаще всего они указывают на то, что оланзапин и рисперидон могут быть экономически более эффективными, чем галоперидол.

Для антипсихотического лечения первого эпизода или начала шизофрении экономические данные ограничены и характеризуются серьезными недостатками. Следовательно, небезопасно делать выводы касательно экономической эффективности антипсихотических препаратов.

Экономических данных относительно лечения обострения или рецидива шизофрении существенно больше. Однако число изучавшихся препаратов очень ограничено и не покрывает весь спектр медикаментов, лицензированных для терапии шизофрении в Великобритании. Кроме того, существующие исследования характеризуются рядом ограничений и противоречий. Доступные данные указывают, что экономически более обоснованным является выбор оланзапина и рисперидона, чем галоперидола, однако они основаны на сведениях, анализ которых проводился не в Англии. С другой стороны, данные исследования CATIE свидетельствуют, что в США перфеназин может быть экономически более эффективен, чем многие другие АВП (оланзапин, кветиапин, рисперидон и зипразидон).

Имеются разрозненные данные относительно экономической эффективности лечения резистентной шизофрении. Согласно экономическим данным исследования CUtLASS, затраты на стационарную психиатрическую помощь влекут за собой увеличение общих расходов на медицинскую помощь у лиц, страдающих шизофренией, а издержки, связанные с приобретением препаратов, являются лишь небольшой частью общих затрат.

В исследовании CUtLASS выявлено, что клозапин экономически более эффективен, чем другие АВП, при лечении лиц с неадекватным ответом или с побочными эффектами.

Относительно терапии антипсихотиков длительного действия в виде инъекций, доказано, что применение пролонгированной формы рисперидона может привести к существенному снижению затрат и большей клинической пользе по сравнению с пероральным приемом антипсихотических средств, что обусловлено лучшей приверженностью лечению. Однако эти доказательства получены вследствие испытаний, проведенных не в Великобритании, а модель исследования и методы оценки исходных параметров недостаточно определены.

Был предпринят анализ экономической эффективности перорального приема антипсихотических средств (галоперидол, палиперидон, арипипразол и зотепин) для профилактики рецидивов у лиц, страдающих шизофренией. Полученные результаты указывают, что применение зотепина перорально является потенциально наиболее экономически эффективным выбором. Однако эти сведения недостаточно достоверны и требуют дальнейшего анализа.

Интерес представляет информация о том, что затраты на приобретение анти­психотических средств не влияют на их экономическую эффективность. Оказывается, кроме клинического улучшения, предупреждение рецидива приводит к значительному снижению госпитализаций, а следовательно, и затрат.

Создатели руководства, рассмотрев все клинические и экономические доказательства, подытожили их, чтобы сформулировать рекомендации. В тех сферах лечения, где клинические и/или экономические доказательства по отдельному антипсихотическому средству были недостаточны, как в случае кветиапина и АПП, помимо галоперидола при профилактике рецидивов, выводы относительно клинической или экономической эффективности антипсихотика делали путем экстраполяции существующих данных.

Доказательства не позволяют в общих чертах рекомендовать отдавать предпочтение тому или иному антипсихотику, однако особые рекомендации касаются применения клозапина для лечения лиц, которые не отвечают на другие антипсихотические средства.

И наконец, создатели руководства отметили, что перед тем как начать лечение антипсихотиками острого эпизода шизофрении, следует рассмотреть следующие ключевые пункты. Во-первых, у пациента может присутствовать недостаточное понимание наличия психического заболевания (отсутствие критики) и необходимости терапии. Следует тщательно обосновать необходимость медикаментозного лечения, и каким образом оно действует. Лица с шизофренией часто считают причиной своего заболевания стресс, страдают от бессонницы и не принимают пищу, поэтому приемлемым может быть объяснение, что прием успокаивающих средств поможет снизить уровень стресса, улучшить сон и аппетит. Пациенту с достаточной критикой можно объяснить, что средства, которые ему назначены, помогут снизить тяжесть галлюцинаций, бреда и расстройств мышления. Во-вторых, начинать прием медикаментов следует всегда с малых доз после обсуждения возможных побочных эффектов. Начиная с малых доз, необходимо следить за ранними проявлениями таких побочных реакций, как ЭПС, увеличение массы тела и бессонница. Затем дозу можно постепенно повышать в пределах лечебного диапазона БНФ. Хотя полипрагмазия антипсихотических средств не рекомендуется, более важным является достижение достаточной эффективности в терапии острого психотического эпизода. В-третьих, следует обсудить с лицами, страдающими шизофренией, их предпочтения относительно выбора более или менее седирующих средств. Начинать лечение желательно в условиях стационарного отделения или под наблюдением специалистов.

Рекомендации

1. Начало лечения (первый эпизод)

1.1. Для лиц с впервые установленным диагнозом шизофрении предлагайте пероральный прием антипсихотического средства. Предоставьте информацию и обсудите с пациентом пользу и профиль побочных эффектов каждого препарата. Выбор должен быть сделан совместно пациентом и профессионалом с учетом:
• относительной способности конкретного антипсихотического препарата вызывать ЭПС (включая акатизию), метаболические (увеличение массы тела) и другие побочные эффекты (в том числе, неприятные субъективные ощущения);
• взглядов родственников, если на это согласен пациент.

2. Как использовать антипсихотики для перорального приема

2.1. Перед тем как начать лечение антипсихотиками, проведите у пациента, страдающего шизофренией, ЭКГ-исследование, если:
• это указано в инструкции производителя препарата;
• в ходе физикального осмотра выявлен определенный кардиоваскулярный риск (например, установлено повышение артериального давления);
• в анамнезе есть указания на кардиоваскулярные заболевания;
• пациент поступил для стационарного лечения.

2.2. Рассмотрение медикаментозного лечения антипсихотиками должно быть строго индивидуальным:
• отмечайте в документации показания и ожидаемые пользу и риск перорального приема антипсихотических препаратов, ожидаемое время до изменения симптоматики и появления побочных эффектов;
• в начале лечения давайте дозу, которая находится в нижнем диапазоне лицензированного диапазона доз, и медленно повышайте ее в соответствии с диапазоном, который предложен в БНФ или инструкции производителя препарата;
• обосновывайте и отмечайте в документации причины назначения доз выше тех, что указаны в БНФ и инструкции производителя препарата;
• обязательно и систематично следите и отмечайте в документации ход лечения, особенно во время повышения дозы:
– эффективность, включая изменения симптоматики и поведения;
– побочные эффекты лечения, принимая во внимание схожесть некоторых побочных реакций и клинических проявлений шизофрении, например, схожесть между акатизией и ажитацией или тревогой;
– принятие лечения;
– физическое здоровье;
• отмечайте в документации обоснование продолжения, изменений или прекращения приема медикаментов и влияние таких изменений;
• проследите, чтобы прием оптимальной дозы продолжался 4-6 недель.

2.3. Обсудите с пациентом, а если это необходимо, то с родственниками или опекунами пациента любое безрецептурное лечение, которое он желает использовать (в том числе, лечебные добавки). Обсудите его безопасность и эффективность, побочные эффекты и возможное взаимодействие с назначенными медикаментозными и психологическими видами лечения.

2.4. Обсудите с пациентом, а если это необходимо, то с родственниками или опекунами пациента употребление других медикаментов и психоактивных веществ, алкоголя, табака, наркотиков. Обсудите побочные эффекты и возможное взаимодействие с назначенными медикаментозными и психологическими видами лечения.

2.5. Назначения «по мере необходимости» следует проводить так, как описано в рекомендации 2.2. Рассматривайте клинические показания, частоту назначений, терапевтическую пользу и побочные эффекты таких назначений каждую неделю или, если это необходимо, чаще. Проверяйте, чтобы назначения «по мере необходимости» не приводили к увеличению доз выше максимальных, что указаны в БНФ и инструкции производителя препарата.

2.6. Не используйте «ударные» дозы антипсихотических средств (часто это называют «быстрым насыщением нейролептиком»).

2.7. Не прибегайте к комбинации антипсихотических медикаментов за исключением коротких периодов (например, при переходе на другой препарат).

2.8. При назначении хлорпромазина будьте осторожны, так как он может вызывать фотосенсебилизацию кожи. Если это необходимо, рекомендуйте пользоваться солнцезащитными средствами.

3. Лечение в острый период

3.1. Лицам с обострением или рецидивом шизофрении предлагайте пероральный прием антипсихотических средств. Выбор препарата следует определять по тем же критериям и рекомендациям, что и в начале лечения (раздел 1). Принимайте во внимание ответ пациента на лечение и побочные эффекты средств, которые он принимает в настоящее время и принимал в прошлом.

4. Быстрая транквилизация

4.1. Иногда лица, страдающие шизофренией, представляют непосредственный риск для себя или окружающих во время острого эпизода, что может требовать быстрой транквилизации.

4.2. После быстрой транквилизации обсудите ее с пациентом. Предоставьте ему четкое объяснение решения о быстрой седации. Отметьте это в документации.

4.3. Удостоверьтесь в том, что у лица, страдающего шизофренией, есть возможность высказать свои замечания относительно быстрой транквилизации.

5. Лечение непосредственно после острого эпизода

5.1. Проинформируйте пациента о том, что он подвергается высокому риску рецидива, если прекратит принимать медикаменты в течение последующих 1-2 лет.

5.2. Проводите отмену медикамента постепенно и регулярно следите за признаками или симптомами рецидива.

5.3. После отмены антипсихотического средства продолжайте следить за признаками или симптомами рецидива на протяжении, по крайней мере, 2 лет.

6. Рекомендации по способствованию выздоровлению

6.1. Выбор препарата необходимо определять по тем же критериям, что и начало лечения (раздел 2).

6.2. Не используйте в повседневной практике целевые стратегии перемежающихся поддерживающих доз (использование антипсихотических средств только в периоды неотвратимого рецидива или обос­трения, а не постоянный их прием). Однако рассмотрите такие стратегии у лиц, которые не готовы следовать постоянно режиму поддерживающего лечения, если имеются противопоказания к поддерживающей терапии, например, повышенная чувствительность к побочным эффектам.

6.3. Рассмотрите предложение длительно действующих антипсихотических средств лицам, страдающим шизофренией:
• тем, которые отдают предпочтение такому лечению после острого эпизода;
• для устранения непринятия терапии (преднамеренной и непреднамеренной) антипсихотиками там, где их прием является клиническим приоритетом в плане лечения.

7. Как назначать длительно действующие инъекции антипсихотических средств

7.1. При начале лечения длительно действующими инъекциями антипсихотических средств:
• принимайте во внимание предпочтения пациента и его отношение к такому способу назначений (регулярные внутримышечные инъекции) и организационные процедуры (например, визиты на дом или месторасположение клиники);
• принимайте во внимание те же критерии, которые рекомендованы для перорального применения антипсихотических средств (раздел 2), в частности, касающиеся риска и пользы режима приема медикамента;
• сначала используйте малые тестовые дозы, как это указано в БНФ или инструкции производителя препарата.

8. Вмешательства у лиц, страдающих шизофренией, которые не отвечают адекватно на фармакологическое и психологическое лечение

8.1. У лиц, страдающих шизофренией, которые не отвечают адекватно на фармакологическое и психологическое лечение:
• внимательно рассмотрите диагноз;
• удостоверьтесь в приеме антипсихотических средств, в том, что они назначены в адекватной дозе и на достаточный период;
• рассмотрите привлечение и использование психологических видов лечения и удостоверьтесь в том, что они предлагаются в соответствии с данным руководством; если использовались семейные интервенции, порекомендуйте когнитивно-поведенческую терапию, если использовалась когнитивно-поведенческая терапия, порекомендуйте семейные интервенции лицам, которые находятся в близком контакте с пациентом;
• рассмотрите причины отсутствия ответа, например, сопутствующее употребление психоактивных веществ (в том числе алкоголя), одновременный прием других лекарственных средств или сопутствующее соматическое заболевание.

8.2. Предложите клозапин лицам с шизофренией, резистентной к лечению, несмотря на соответствующий прием адекватных доз, по крайней мере, двух различных антипсихотических препаратов. Хотя бы один препарат помимо клозапина должен быть АВП.

8.3. Для лиц с шизофренией, которая не дает адекватного ответа на лечение клозапином в оптимальной дозе, клиницисту следует рассмотреть добавление к нему другого антипсихотика в соответствии с рекомендацией 6.1. Адекватные попытки такого дополнения могут быть необходимы продолжительностью до 8-10 недель. Выбирайте такой препарат, который не имеет общих побочных эффектов с клозапином.

9. Рекомендации для исследований

9.1. Необходимы более продолжительные РКИ с непосредственным сравнением эффективности, безопасности/переносимости и приемлемости антипсихотических препаратов у лиц с первым эпизодом шизофрении, проверка соотношения риска и пользы дозировок в нижнем диапазоне рекомендуемых доз.

9.2. Для доступных антипсихотиков следует проводить многоуровневые, обсервационные, секционные и социологические исследования, включающие количес­твенный компонент, опыт приема антипсихотичеких средств. Исследования должны включать данные об удовлетворенности пациента оказанием медицинских услуг, побочных эффектах, предпочтениях, предоставлении информации и качестве жизни.

9.3. Необходимы количественные и качественные исследования, изучающие пользу, приемлемость и безопасность доступных средств для срочной седации и контроля острых нарушений поведения (в том числе бензодиазепинов и антипсихотиков), проводимые в больших выборках и с систематизированным изменением дозы и частоты назначаемых препаратов.

9.4. Необходима дальнейшая работа по изучению природы и тяжести феноменов отмены антипсихотических препаратов, в том числе, возврата психотических симптомов и взаимоотношений различных стратегий отмены антипсихотиков.

9.5. Необходимы непосредственные сравнения доступных антипсихотиков для перорального приема, чтобы установить их соответствующий риск и долговременную пользу, в том числе, влияние на уровни рецидивов и хронические симптомы, экономическую эффективность. В испытаниях необходимо уделить отдельное внимание долговременным пользе и риску этих препаратов, включая систематизированную оценку побочных эффектов: метаболических эффектов (в том числе увеличения массы тела), ЭПС (поздней дискинезии), сексуальной дисфункции, апатии и качества жизни.

9.6. Необходимы дальнейшие РКИ и долговременные исследования для того, чтобы установить клиническую и экономическую эффективность доступных длительно действующих инъекционных форм антипсихотических препаратов для определения их относительной безопасности, эффективности при профилактике рецидивов, профиля побочных эффектов и влияния на качество жизни.

9.7. Необходимы дальнейшие РКИ и долговременные исследования для того, чтобы установить клиническую и экономическую эффективность дополнения монотерапии антипсихотиком антидепрессантами при лечении хронических негативных симптомов.

9.8. Необходимо провести контролируемые исследования для проверки эффективности и безопасности комбинации антипсихотиков при лечении шизофрении при подтвержденном плохом ответе на адекватные попытки монотерапии антипсихотиком.

9.9. Следует провести контролируемые плацебо испытания терапевтической и экономической эффективности дополнения монотерапии клозапином другим антипсихотиком, если при резистентной шизофрении наблюдается лишь частичный ответ на клозапин.

9.10. Необходимы контролируемые плацебо испытания, чтобы изучить терапевтическую и экономическую эффективность дополнения монотерапии антипсихотиком литием при шизофрении с парциальным ответом на лечение. Следует обратить внимание на терапевтический ответ как при наличии, так и отсутствии аффективных симптомов.

9.11. Следует провести рандомизированные контролируемые плацебо испытания для изучения терапевтической и экономической эффективности дополнения монотерапии вальпроатом натрия при шизофрении с частичном ответом на лечение.

9.12. Необходимы дальнейшие контролируемые исследования для проверки сведений, в частности, о том, что клозапин эффективен для уменьшения враждебности и агрессивности, и разрозненных доказательств снижения уровня суицидов у лиц с шизофренией.

Обзор подготовил Станислав Костюченко

Оригинальный текст документа читайте на сайте www.nice.org.uk