Из 125 пациентов 63 (50,4%) составили женщины (средний возраст – 32,8 года). Заболевание дебютировало в возрасте 14,5 ± 10,3 года, средняя продолжительность – 18,29 года. Исходная частота приступов у обследуемых была 4,53 ± 8,22 эпизодов в месяц, средняя частота насчитывала два эпизода в месяц.
Соответствующие антецеденты выявлялись у 42,4% больных (фебрильные судороги – 14,4%, инфекции ЦНС – 12,8%, клинически значимая задержка умственного развития – 5,6%). По данным МРТ наиболее часто выявляемой патологией являлся гиппокампальный склероз (18,4%). Симптоматическая эпилепсия была выявлена у 67,2% пациентов, психомоторная эпилепсия регистрировалась у 52,8%. Неэффективность инициальной ПЭТ составила 4,78 ± 1,76. При дополнении базовой терапии TПM 57,6% пациентов (n = 72) получали комбинированную терапию из двух противоэпилептических препаратов (ПЭП), 20,8% (n = 26) и 17,6% (n = 22) принимали три и четыре ПЭП соответственно. В качестве монотерапии чаще всего использовали карбамазепин (n = 9, 40,9%), ламотриджин и вальпроат наиболее часто применяли в 2компонентной ПЭТ. Среди пациентов, требующих комбинации трех препаратов, к ламотриджину и вальпроату чаще подключали зонизамид (n = 12, 46,2 %).
Инициальная доза TПM составила 50 мг/сут, через 3 месяца средняя суточная доза была 100 мг/сут, через один год и в последующем – 200 мг/сут. При оценке уровня удержания на препарате выявлено, что спустя один год терапии 87,2% больных продолжили его прием. Уровень удержания по методу Каплана – Мейера составил 84,8% в течение первого года лечения и 64,0% – пятого. Отмену TПM в связи с побочным действием либо недостаточной эффективностью чаще проводили на протяжении первого года терапии, тогда как прекращение его приема, не связанное с этими факторами, наблюдалось позднее.
В целом введение TПM значительно уменьшало число эпиприступов. Это стало очевидно уже после 3 месяцев терапии при соотношении инициального числа приступов и частоты их уменьшения. Подобная тенденция сохранялась на протяжении 24 и более месяцев.
Однако анализ данных не показал статистически значимое дальнейшее сокращение частоты приступов несмотря на постепенное увеличение среднесуточной дозы TПM. Так, уровень удержания на препарате составил 51,2% на первом и 43,2% на пятом году терапии; уменьшение числа приступов на 50% наблюдалось у 32,8 и 32,8% больных соответственно. Совокупный показатель отсутствия приступов в течение первого года составил 30,4%, а у 57,9% пациентов (n = 22) они отсутствовали на протяжении 2 лет. Модификация ПЭТ (уменьшение дозы/количества препаратов) наблюдалась у 28,8% больных, однако при этом статистически значимых изменений частоты снижения приступов или уровня удержания на препарате не выявлено.
При анализе факторов, связанных с эффективностью терапии, только морфологические изменения по данным МРТ были связаны со сниженным уровнем удержания на препарате.
При унивариантном анализе лица, достигшие контроля над эписиндромом (отсутствие приступов), имели более низкую базовую частоту припадков, а у больных с морфологическими изменениями структур головного мозга (по данным МРТ) выявляли более низкий показатель снижения частоты приступов (12,2%), чем у пациентов, не имевших изменений (28,2%). Однако анализ методом логистической регрессии не подтвердил подобной тенденции.
Побочные эффекты наблюдались у 39,2% пациентов, и 14,4% вынуждены были прекратить терапию в течение первого года ее дополнения TПM. Чаще всего регистрировались: анорексия (n = 20; 16,0%), уменьшение массы тела (n = 13; 10,4%), расстройство функции желудочнокишечного тракта (n = 11; 8,8%), когнитивная дисфункция (n = 8; 6,4%), головокружение (n = 6; 4,8%), психоз (n = 6; 4,8%). Развитие психоза стало основной причиной прекращения приема TПM.
В целом после 11 месяцев дополнения базовой терапии TПM снижение частоты приступов более 75% (от 1,33 до 0,33 эпизодов в месяц) отмечалось при приеме препарата по 200 мг/сут (поддерживающая доза).
Выводы
Это ретроспективное исследование показало, что дополнение к базовой терапии TПM связано со значительным достижением контроля над приступами у пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией. Этот вывод соотносится и с ранее полученными данными (AbouKhalil, 2000; Stephen et al., 2000; Giannakodimos et al., 2005; Krakow et al., 2007). Так, AbouKhalil (2000) сообщал, что после добавления TПM уровень удержания на препарате составил 58%, и у 10% пациентов выявлено достижение контроля над приступами на протяжении 6 месяцев. Уровень удержания на препарате в других иследованиях находился в пределах 7083%, 6месячный период отсутствия приступов регистрировался в 1023% случаев (Stephen et al., 2000; Giannakodimos et al., 2005; Krakow et al., 2007).
Для оценки эффективности терапии по истечении срока наблюдения (в конце 5го года) в данном исследовании оценивали уровень удержания на препарате, который составил 67,5%, и снижение частоты приступов (20,0%). Полученные результаты отражают общую тенденцию эффективности терапии ТПМ, а уровень удержания на препарате является наиболее точным индикатором долгосрочной клинической полноценности вводимого ПЭП (Lhatoo et al., 2000). Основной причиной отмены терапии, как сообщает большинство исследователей, стало развитие побочных эффектов (5070% всех причин прекращения приема), наиболее часто отмечались когнитивные и речевые нарушения.
Данные исследований Peltola et al. (2009) позволяют сделать вывод относительно предпочтения более медленного и индивидуализированного повышения дозы и использования более низких поддерживающих дозировок для улучшения переносимости терапии ТПМ.
Число психических нарушений, выявленных в данном исследовании (4,8%), было сопоставимо с данными других авторов (Torta, Keller, 1999). Так, Mula et al. (2003) сообщали о развитии психоза у 3,7% больных, поведенческих нарушений – у 9,5%, что, повидимому, было связано с более высокой инициальной дозой ТПМ и быстрым ее увеличением. При низких инициальных дозах и медленном наращивании подобных эффектов не наблюдалось. Предыдущие исследования показали, что уровень удержания на препарате при приеме TПM был сопоставим с таковым при терапии ламотриджином и леветирацетамом (Lhatoo et al., 2000; Simister et al., 2007; Peltola et al., 2009). Однако причины отмены терапии были различными: наличие побочных эффектов при терапии TПM и недостаточная эффективность – при приеме ламотриджина и леветирацетама.
Основная характеристика данного исследования – строгие критерии включения, в том числе и при определении рефрактерной парциальной эпилепсии, и длительный период наблюдения. Так, Berg и Kelly (2006) сравнивали результаты исследований при шести различных вариантах тяжелой эпилепсии. Результаты был согласованными, хотя и не полностью. Их определению тяжелой эпилепсии соответствовало только 9% больных, из числа которых только 4 пациента достигли 2летнего контроля над эписиндромом. Недавние исследования (Callaghan et al., 2007; Luciano & Shorvon, 2007) показали, что прогноз при рефрактерной эпилепсии может быть лучше ожидаемого.
Luciano и Shorvon (2007) выявили, что введение нового ПЭП у 28% больных рефрактерной эпилепсией приводило к достижению контроля над эпиприступами в течение 12 и более месяцев.
Callaghan et al. (2007) также определили, что приблизительно у 5% пациентов с рефрактерной эпилепсией могут не выявляться судорожные эпизоды на протяжении 6 месяцев при подборе адекватной ПЭП.
В заключение следует отметить, что по результатам исследования дополнительная терапия TПM у лиц с рефрактерной парциальной эпилепсией была эффективной и связана с увеличением уровня удержания на препарате. Кроме того, использование более медленного и индивидуализированного повышения дозы и более низких поддерживающих дозировок является целесообразным для улучшения переносимости терапии ТПМ. Заслуживает внимание и выявленное снижение частоты приступов у данной категории больных, что, несомненно, свидетельствует о пользе дополнительной терапии ТПМ.
Подготовила Евгения Соловьева
Статья печатается в сокращении.
Epilepsia 2009, 50(8): 19101919