Разделы:
Зарубежный опыт
Современные взгляды на лечение резистентной шизофрении
База знаний, касающаяся медикаментозного лечения шизофрении, быстро растет.Увеличивается объем информации о лекарственных средствах с установленными антипсихотическими свойствами, появляется все больше препаратов с предполагаемым антипсихотическим действием, но, как и прежде, продолжается разработка стратегий достижения ремиссии, а резидуальные симптомы в случаях неполного ответа и резистентности вызывают интерес исследователей.
В статье R.K. Solanki, P. Singh и D. Munshi «Current perspectives in the treatment of resistant schizophrenia», опубликованной в Indian Journal of Psychiatry (2009; 51: 254260), рассмотрена современная база знаний о диагностике и лечении резистентной шизофрении, а также представлены различные диагностические критерии и возможности фармакотерапии данного заболевания.
Очевидно, что существует особая группа пациентов, у которой, несмотря на лечение, симптомы остаются; это следует рассматривать как рефрактерность или резистентность к фенотиазинам [1].Считается, что 2030% лиц, страдающих шизофренией, не отвечают на лечение конвенциональными антипсихотиками, но некоторые авторы отмечают и более высокие уровни – до 60% [25].
Хотя зачастую использование клозапина ограничивается лечением резистентных случаев, его польза превосходит возможный риск побочных эффектов у пациентов с менее строго определяемой резистентностью.
На сегодняшний день концепция резистентной шизофрении является более важной, чем раньше, по некоторым причинам.
1. Она предлагает руководство для выбора лечения в эпоху, когда возможности выбора терапии шизофрении (по крайней мере, фармакологической) как никогда представлены с избытком.
2. Она способствует разработке более эффективных видов терапии для тех аспектов шизофрении, на которые современное лечение недостаточно направлено, например, негативные симптомы и познавательные функции.
3. Она может стать основой для определения подгруппы пациентов, страдающих шизофренией, которая имеет уникальную этиологию, возможно, генетическую основу или некоторые взаимодействия между геном и средой.Это может привести не только к разработке более эффективных видов терапии, но также к снижению гетерогенности, улучшению способности изучить этиологию шизофрении у тех больных, которые не отвечают адекватно на современное лечение [5].
Прежде чем расценить пациента как резистентного к лечению, следует хорошо определить концепцию и само понятие резистентной шизофрении.Многие авторы пытались сформулировать операциональные определения по одному критерию (подход одного измерения), например, Csernansky et al.[6]; шкалы двух измерений предлагались May et al., Brenner et al., Brenner и Merlo [79].В клинических исследованиях для определения резистентной шизофрении чаще всего используют операциональные критерии Kane et al.[3], которые в случаях резистентной шизофрении помогают отбирать пациентов для назначения в качестве терапевтического средства клозапина; этот подход предлагается и для антипсихотических препаратов II поколения.Критерии Kane имеют три измерения, то есть пациент рассматривается как рефрактерный, если он соответствует следующим критериям или измерениям.
1. Анамнез.По крайней мере, три курса лечения препаратами, как минимум, двух химических классов в дозе, эквивалентной до 1000 мг/сут хлорпромазина, продолжительностью 6 недель без значимого улучшения.Отсутствует период улучшения на протяжении 5 лет.
2. Настоящее состояние.Оценка по краткой психиатрической оценочной шкале (BPRS) составляет 45 баллов; тяжесть (от 1 до 7) оценивается в 4 балла, как минимум, по двум из следующих пунктов: концептуальная дезорганизация, подозрительность, галлюцинаторное поведение или необычное содержание мышления.По шкале общего клинического впечатления (CGI) – 4 балла и менее (умеренно болен).
3. Перспектива.Отсутствие улучшения после 6 недель лечения галоперидолом (до 60 мг/сут или выше); улучшение определяется как снижение на 20% оценки по шкале BPRS по сравнению с уровнем тяжести, определенным в критерии настоящего состояния и/или после лечения по CGI – 3 и менее или BPRS – 35 и менее баллов.
Критерии нейролептической резистентности Kane, использовавшиеся в американском мультицентровом испытании эффективности клозапина, подвергались критике как узкие, неточные и размытые [1013].
Международная группа исследователей для определения терапевтической резистентности при шизофрении предложила многомерный подход, который включает психопатологию (позитивные и негативные симптомы), а также нарушения функционирования и поведения.
Этот подход включает следующие измерения (при этом применяется оценочная шкала для определения ответа на лечение) [12].
1. Стойкие умеренные или тяжелые позитивные, негативные и дезорганизационные симптомы.
2. Познавательные дисфункции во многих сферах, которые препятствуют профессиональному и социальному функционированию.
3. Повторяющиеся аффективные нарушения и суицидальность.
4. Плохое профессиональное и социальное функционирование.
5. Плохое (субъективное) качество жизни.
6. Нелепое поведение.
7. Одна адекватная попытка лечения типичным нейролептиком (пациент получал галоперидол в дозе 220 мг/сут на протяжении 612 недель).Для упрощения принятия решения во многих клинических руководствах, например, Американской психиатрической ассоциации [14], группы исследования результата лечения лиц, страдающих шизофренией [15], или алгоритм Техасского медикаментозного проекта [16] указывают на то, что пациент, который не отвечает на два или три курса терапии продолжительностью 46 недель с использованием атипичных антипсихотиков может рассматриваться как страдающий резистентной шизофренией и подходит для лечения клозапином.Последним алгоритмом (алгоритм международного фармакологического проекта) подтверждают, что больной, который не отвечает на две попытки лечения длительностью 46 недель с использованием монотерапии или сочетания двух различных антипсихотических средств II поколения (или двух попыток лечения антипсихотиками I поколения, если нет возможности использовать препараты II поколения), рассматривается как страдающий резистентной шизофренией и подходит для попытки лечения клозапином на протяжении 6 месяцев в дозе до 900 мг/сут.
Лечение резистентной шизофрении атипичными антипсихотиками
Клозапин
Наиболее постоянные результаты, касающиеся эффективности, у лиц, страдающих резистентной шизофренией, наблюдались при приеме клозапина.Данные открытых и контролируемых испытаний показали превосходящее действие клозапина на позитивные и негативные симптомы при сравнении с лечением типичными нейролептиками [13, 1720].Выявлено, что до 60% пациентов с резистентностью к нейролептикам отвечали на терапию клозапином продолжительностью 6 недель, при этом ответ на лечение наблюдался у половины больных в течение 6 месяцев.
Метаанализ контролируемых испытаний у пациентов с резистентной шизофренией и систематизированный обзор показали, что клозапин одинаково или более эффективен по сравнению с антипсихотиками II поколения при лечении рефрактерной шизофрении [2125].Метаанализ Wahlbeck et al.включал 30 испытаний клозапина и антипсихотиков I поколения [21].Chakos et al.рассматривали исследования антипсихотических средств I и II поколения [22].Taylor и DuncanMcConnell провели систематизированный обзор контролируемых испытаний антипсихотиков I и II поколения [25].
В одном из этих исследований сравнивали клозапин с антипсихотиками I поколения [23]; оно подвергалось критике за недостатки и методологические предубеждения (например, гетерогенность и продолжительность исследования, начальные психопатологические проявления у пациентов, год публикации, спонсорская поддержка), однако клозапин оказался более эффективным средством.
Метаанализ Кокрановского центра позволяет сделать вывод о том, что только в восьми испытаниях клозапин сравнивали с антипсихотическими средствами II поколения, и была выявлена тенденция улучшения позитивных, но не негативных симптомов при приеме клозапина, не наблюдалось отличий в показателях оценки результата лечения, таких как уровни рецидивов или общее улучшение.У антипсихотиков II поколения наблюдалась тенденция более эффективного улучшения познавательных нарушений.
Два метаанализа показали противоположные результаты относительно превосходящей эффективности антипсихотических средств II поколения.Geddes et al.обнаружили, что оказываемый эффект антипсихотиков II поколения зависит от дозы сравниваемого препарата (например, если доза галоперидола составила 12 мг или более, при приеме антипсихотиков II поколения не выявлено превосходства в эффективности и переносимости над таковыми I поколения) [26].Некоторые из контролируемых испытаний включали пациентов с резистентной к лечению шизофренией, принимавших клозапин, но не сообщалось об определенных выводах относительно лечения клозапином.
Davis et al.ставили под сомнение результаты этого и других метаанализов, показывавших, что эффект клозапина практически в два раза выше, чем у других антипсихотиков II поколения (амисульприда, рисперидона и оланзапина) [27].
Solanki et al.в своем обзоре сделали вывод, что клозапин превосходит типичные антипсихотики по таким категориям, как эффективность (общее улучшение психопатологических проявлений) и безопасность, что, однако, не было постоянным.Данные об оказываемом влиянии других антипсихотических средств II поколения при лечении больных рефрактерной шизофренией не являлись окончательными [28].
В двух недавних прагматических испытаниях продемонстрировано превосходство клозапина над антипсихотиками II поколения при лечении шизофрении.Evoy et al.в клиническом испытании эффективности антипсихотических интервенций (CATIE) II фазы, включавшем около 1400 лиц, изучили 99 пациентов, которые не отвечали ранее на лечение атипичными антипсихотиками по причине их низкой эффективности [2931].Больных случайно распределяли для открытого приема клозапина (n = 49) или другого антипсихотического препарата II поколения (оланзапин, n = 19; кветиапин, n = 15; рисперидон, n = 16).При приеме клозапина наблюдалась большая редукция по шкале оценки позитивных и негативных симптомов (PANSS) и меньшие уровни прекращения приема, то есть была отмечена более значительная эффективность, чем при переходе на другой антипсихотический препарат II поколения у пациентов, которые не отвечали на лечение другим атипичным антипсихотиком.
В другом прагматическом испытании Lewis et al.изучали 136 пациентов, страдавших шизофренией, у которых наблюдался плохой ответ на лечение двумя или более антипсихотическими медикаментами [32].Эти пациенты были случайно распределены для приема клозапина (n = 67) или антипсихотика II поколения (рисперидон, оланзапин, кветиапин, амисульприд; n = 69).К окончанию первого года у больных, которые принимали клозапин, обнаруживали большее снижение психопатологических проявлений (значения по шкале PANSS) и улучшение качества жизни.Авторы утверждают, что пациенты, страдающие шизофренией, у которых в прошлом наблюдался плохой ответ на лечение двумя или более антипсихотическими препаратами, должны принимать клозапин вместо другого антипсихотика II поколения.
Клозапин и электросудорожная терапия
Существуют доказательства, что электросудорожная терапия (ЭСТ) может усилить ответ на лечение клозапином.Вследствие обзора 36 опубликованных случаев комбинированного лечения клозапином и ЭСТ сообщалось, что для 67% пациентов такая комбинация оказалась эффективной [33].Показаниями для ее использования в указанных случаях были резистентность или непереносимость типичных нейролептиков, резистентность к лечению клозапином или ЭСТ.Количество сеансов ЭСТ составило 12 ± 6, доза клозапина во время ЭСТ – 385 ± 172 мг/сут.Процедура была безопасной и хорошо переносилась.Kupchik et al.считают, что эффективность комбинированного лечения основана на снижении судорожного порога, вызываемого клозапином, и повышении проницаемости гематоэнцефалического барьера под влиянием ЭСТ, благодаря чему большее количество клозапина проникает в мозг [33].Стратегии поддерживающего комбинированного лечения с использованием ЭСТ требуют дальнейшего изучения, особенно на протяжении первых 6 месяцев катамнестического наблюдения.
Дополнения к лечению клозапином
Узкое определение парциального или неполного ответа на лечение клозапином – наличие психотических симптомов, несмотря на попытки лечения клозапином в адекватных дозах (300900 мг/сут), как минимум, на протяжении от 8 недель до 6 месяцев, с достижением уровня в плазме крови 350 нг/мл [34].Таким образом, улучшение симптомов рассматривается как главная цель терапии, и вполне логичным следствием является добавление мощных антипсихотических средств к клозапину для лечения этих симптомов.
Были использованы различные антипсихотические препараты, предлагалось усиление антипсихотических свойств клозапина: амисульпридом [3540], арипипразолом [4144], галоперидолом [45], локсапином [46], оланзапином [47], пимозидом [48] и зипразидоном [49].Польза таких стратегий усиления до конца не определена, поскольку они проверялись в сообщениях о случае или ряде случаев, сила доказательств в которых ниже, чем в контролируемых испытаниях [50, 51].Более убедительные доказательства были получены в четырех контролируемых плацебо исследованиях эффективности сульпирида и рисперидона [5256].Исследование Shiloh et al.продемонстрировало значимую редукцию негативных и позитивных симптомов в группе пациентов, которые принимали клозапин и сульпирид, по сравнению с группой получавших плацебо [52].Показано, что это действие может объясняться избирательным усилением блокады D2рецепторов сульпиридом.Хорошо известно, что рисперидон имеет высокое сродство к D2рецепторам, но гипотеза о том, что блокада этих рецепторов может снизить стойкие позитивные симптомы у пациентов с резистентностью к клозапину, была поддержана только в одном исследовании Josiassen et al.[53].Испытания Yagcioglu и Honer не выявили различий между группами рисперидона и плацебо.Следовательно, эти исследования не поддерживают гипотезу о том, что дополнение лечения мощным антипсихотиком для усиления или оптимизации блокады D2рецепторов редуцирует психотические симптомы у больных с плохим ответом на терапию клозапином [54, 55].В исследовании Yagcioglu et al.группа плацебо показала большее снижение оценок позитивных симптомов по шкале PANSS, чем таковая рисперидона, а нейропсихологическая оценка этой выборки не показала пользы рисперидона в улучшении познавательных функций [54, 57].
Существуют доказательства, поддерживающие добавление омега3 триглицеридов у пациентов без ответа или с неполным ответом на лечение антипсихотиками, в том числе клозапином [58, 59].
Также предлагался топирамин, либо в качестве дополнения, либо для снижения веса.Препарат может быть эффективен как дополнение, однако может ухудшить психоз [6062].
В нескольких исследованиях продемонстрировано, что ламотриджин в дозе 25300 мг/сут может быть эффективен у больных с отсутствием ответа или неполным ответом на лечение.Также было показано снижение потребление алкоголя у некоторых пациентов [6165].Согласно прежним экспериментальным данным, чрезмерная трансмиссия глутамата является составляющей частью позитивных симптомов при шизофрении.В рандомизированном контролируемом плацебо перекрестном испытании Tiihonen et al.ламотриджин (200 мг/сут) постепенно добавляли к продолжающемуся лечению клозапином у 34 пациентов с резистентной шизофренией.Клиническую оценку проводили с помощью шкалы позитивных и негативных симптомов шизофрении в начале и конце каждого периода терапии.Анализ намерения принимать лечение показал, что ламотриджин был более эффективен в снижении позитивных (сила влияния – 0,7; p = 0,009) и общих психологических (сила влияния – 0,6; p = 0,030) симптомов, тогда как не наблюдалось уменьшения негативных [64].
В случае, когда дополнение антипсихотических средств к лечению клозапином оказалось неудачным, был предложен переход к другому антипсихотику.Уровень доказательств данной стратегии следует рассматривать как слабый [4].
Оланзапин
Оланзапин тщательно изучали в четырех открытых испытаниях [6669].Результаты контролируемых исследований эффективности оланзапина для лечения резистентных пациентов сомнительны.Breier и Hamilton сообщили, что большая часть резистентных пациентов отвечала на прием оланзапина (47,4%), чем галоперидола (34,9%) [70].Они отмечали более ощутимое снижение позитивных, негативных и депрессивных симптомов в группе оланзапина по сравнению с контрольной.Однако Coloney et al.не выявили различий в эффективности между пациентами групп оланзапина или хлорпромазина [71].Уровень ответа на лечение был достаточно низок в обеих группах.Это исследование включало пациентов, ранее лечившихся рисперидоном и клозапином, а также типичными нейролептиками.В открытых испытаниях оланзапина Martin et al.и Dursun et al.показали, что оланзапин в умеренных и высоких дозах (2540 мг/сут) эффективен у многих резистентных пациентов [72, 73].Однако исследование Sanders и Mossman выявило, что оланзапин не оказывал положительного влияния на хронических больных с тяжелой резистентностью (1020 мг/сут) [74].В рандомизированном двойном слепом сравнительном исследовании клозапина и высоких доз оланзапина (2545 мг/сут) Meltzer et al.оланзапин в дозах выше обычных демонстрировал схожую с клозапином эффективность при лечении резистентной шизофрении и шизоаффективного расстройства.Значимые улучшения психопатологических проявлений многократно отмечались в период от 6 недель до 6 месяцев лечения в обеих группах без значимых отличий между ними, за исключением оценок по шкале общего функционирования, которые были более предпочтительны у клозапина.Также для обоих препаратов улучшение некоторых познавательных функций было значимым и одинаковым [75].
Рисперидон
В ходе ранних открытых неслепых исследований лечения рисперидоном пациентов, страдавших резистентной шизофренией, Smith et al.демонстрировали его эффективность для позитивных, но не негативных симптомов [76].Вследствие двойного слепого исследования Wirshing et al.сообщали о большем улучшении общей оценки по шкале BPRS при приеме фиксированной дозы (6 мг/сут) в фазе сравнения рисперидона с галоперидолом [77].Предикторами лучшего ответа на лечение были более тяжелые позитивные симптомы, концептуальная дезорганизация, менее тяжелые депрессия, акатизия и поздняя дискинезия.
Рисперидон и клозапин
В двойном слепом исследовании Bondolfi et al.выявили, что клозапин (300 мг/сут) и рисперидон (6 мг/сут) одинаково эффективны в снижении психотических симптомов (на протяжении одной недели с последующей адаптацией дозы) [78].К моменту окончания ответ составил 67% в группе рисперидона и 65% – клозапина (снижение на 20% значения по шкале PANSS).По целому ряду причин это испытание подвергалось критике, и оно не доказывало эквивалентность этих двух препаратов.В открытом неслепом проспективном исследовании Flynn et al.продемонстрировали, что клозапин превосходит рисперидон, что определялось по шкалам CGI и PANSS (общая оценка, оценки по субшкалам псхомоторной заторможенности, психосоциальной заброшенности и возбуждения) [79].Открытый характер этого исследования и небольшой размер выборки (57 лиц в группе клозапина и 29 – рисперидона) могли повлиять на результат.В другом неслепом испытании, проведенном Lindenmayer et al., было выявлено, что клозапин показывал превосходство в эффективности по всем методикам оценки результата, но оно не достигало статистической значимости, указывая на недостаточную силу доказательств этого исследования [80].
Можно сделать вывод, что есть ряд доказательств эффективности рисперидона в некоторых случаях терапевтической резистентности, однако его эквивалентность с клозапином не была продемонстрирована.
Кветиапин
Только несколько сообщений указывали, что пациенты с резистентной шизофренией отвечали на прием кветиапина [81, 82].
Арипипразол
Умеренный эффект арипипразола (1530 мг/сут) наблюдался у пациентов, резистентных к рисперидону или оланзапину [83].Также использовались и более высокие дозы [84].Chang et al.изучали добавление арипипразола к лечению клозапином [85].Были выявлены значительное снижение негативных симптомов, а также более низкие уровни пролактина и триглицеридов у пациентов, лечившихся этой комбинацией.
Зипразидон
В открытом исследовании приема зипразидона при резистентной шизофрении продолжительностью 52 недели препарат в обычной дозе 160 мг/сут был эффективен в поддержании контроля над симптомами на протяжении одного года применения [85].
Адъювантное лечение
Литий.В исследовании Shiloh et al.выявлено, что в качестве дополнения литий может усиливать эффективность антипсихотических медикаментов [87].Кроме того, он может быть эффективен при аффективных симптомах, импульсивности и агрессивном поведении.
Антиконвульсанты.Маниакальное, импульсивное или агрессивное поведение может отвечать на дополнительное лечение карбамазепином или вальпроевой кислотой [8890].
Антидепрессанты.Резидуальные негативные симптомы, обсессивнокомпульсивные и другие тревожные симптомы помимо депрессии отвечают на терапию селективными ингибиторами обратного захвата серотонина [91].
Бетаблокаторы.Высокие дозы пропранолола (до 1200 мг/сут) в качестве дополнительного лечения усиливают эффективность антипсихотиков при терапии рефрактерной шизофрении.Препарат имеет свойства влиять на акатизию, повышать уровень антипсихотиков в крови и снижать симптомы тревоги [92].
Глицин и Dциклосерин.Большой интерес вызывает использование во время лечения негативных симптомов при шизофрении глицина и парциальных агонистов, действие которых реализуется посредством связывания глицина с NMDAрецепторами (ионотропный рецептор глутамата, селективно связывающий NMDA).Высокие дозы глицина (3060 мг/сут) в качестве дополнения к антипсихотическому лечению продемонстрировали снижение негативных симптомов [93, 94].
Галантамин.Поскольку у пациентов, страдавших шизофренией, были продемонстрированы нарушения в альфаникотиновых рецепторах, Rosse et al.добавили к приему атипичных или других антипсихотиков у одного пациента регулярный прием галантамина.Начальную дозу 4 мг дважды в день (на первой неделе) повышали до 12 мг два раза в день.Галантамин отличается от других ингибиторов ацетилхолинэстеразы своими аллостерическими модуляционными свойствами, улучшая эффективность передачи ацетилхолиновых сигналов в никотиновых рецепторах.Это могло быть одной из составляющих наблюдавшегося в последующем снижения негативных симптомов при проведении исследования.Важно отметить, что позитивные симптомы не изменялись на протяжении всего периода двухмесячного испытания [95].
Роль полипрагмазии
Хотя полипрагмазия широко используется в условиях клинической практики, существующие практические руководства ее не рекомендуют.Эффективность различных комбинаций была описана выше, но ни в одном из исследований не сравнивали относительную пользу различных комбинаций.В метаанализе Correll et al.было выявлено превосходство сочетания антипсихотиков над монотерапией [96].
Несмотря на обнадеживающие результаты, роль комбинаций медикаментов требует дальнейших исследований.
Психосоциальные вмешательства
Роль психосоциальных вмешательств, а именно, психотерапии, семейной, когнитивноповеденческой и терапии занятостью в лечении шизофрении хорошо определена. Но в случаях лечения пациентов с терапевтической резистентностью эти вмешательства менее изучены. В обзоре Hellewell продемонстрировано, что комбинация клозапина с психосоциальными интервенциями значительно изменяет результаты лечения [97]. Исследования показали, что когнитивноповеденческая терапия действенна в лечении данной группы пациентов [98100]. В своем обзоре Rathod et al. утверждают, что такая терапия эффективна в качестве дополнения к антипсихотическому медикаментозному лечению резистентной шизофрении [101]. Другой метаанализ подчеркнул важность семейных интервенций и когнитивноповеденческой терапии [102]. В сравнительном исследовании Randal et al. изучали улучшение симптомов и функционирования при лечении, сосредоточенном на выздоровлении, у пациентов с резистентными психотическими заболеваниями и выявили значимое улучшение [103]. В рандомизированном контролируемом испытании Buchain et al. [104] рассматривали эффективность терапии занятостью у лиц, страдавших резистентной шизофренией; была выявлена большая эффективность комбинации лечения клозапином с терапией занятостью, чем только клозапином.
Выводы
Внутри двух различных диагностических подходов, определяющих терапевтическую резистентность, существенное место в ее критериях занимает кластер позитивных симптомов, однако следует помнить об отрицательном влиянии на качество жизни и функционирование пациента негативных симптомов и когнитивных нарушений.
Хотя клозапин представляется золотым стандартом для терапии резистентной шизофрении, все же у некоторых больных он недостаточно эффективен.Как бы там ни было, получены обнадеживающие результаты при исследовании дополнительного лечения.В некоторых случаях резистентности достигался ответ при терапии другими антипсихотиками, особенно рисперидоном и высокими дозами оланзапина.
Проведенные испытания указывают на важную роль психосоциальных интервенций при лечении резистентной шизофрении, и в этой области необходимы дальнейшие исследования.
Преодоление терапевтической резистентности не всегда направлено на ее причины, однако со временем ее смогут объяснить быстрый метаболизм, фармакогенетика и полиморфизм одиночного нуклеотида.Ремиссия является реалистичной целью у пациентов, страдающих шизофренией, и если улучшение без рецидивов может быть достигнуто, то у больного есть вероятность добиться функционального выздоровления.
Список литературы находится в редакции.
Список литературы находится в редакции. Станислав Костюченко
/thumbs/widget_no2010_8-27_3bb20cdc1c441d9148384b59b6ee44ad.jpg)
/thumbs/widget_no2010_7-26_faae3116d45c492222300c94a57c1098.jpg)
/thumbs/widget_no2010_6-25_33e23821c0a971c3d1e6fff455d81e98.jpg)
/thumbs/widget_no2010_5-24_adcffa97822b970874e697f370624d8c.jpg)
/thumbs/widget_no2010_4-23_1a1c4469fc1e679d65d2fa1121f64e36.jpg)
/thumbs/widget_no2010_3-22_ac4bec41eaea0d24d2cdf2358078b028.jpg)
/thumbs/widget_no2010_2-21_26a67a3843e3b3c9462fb5df2f48e1f1.jpg)
/thumbs/widget_no2010_1-20_c225e73586ff1de7e45ba870654495e0.jpg)
/thumbs/widget_nn24_10-155_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_9-154_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
