Раздел:
- Клинические исследования

Роль габапентина в профилактике боли после краниотомии

Несмотря на недостаточную доказательную базу эффективности профилактической терапии антиконвульсантами, нейрохирурги часто назначают их пациентам с опухолями мозга, поскольку использование препаратов, обладающих одновременно противосудорожным и анальгезирующим действием, может обеспечить несомненные преимущества для пациентов после краниотомии. В статье «The analgesic effect of gabapentin as a prophylactic anticonvulsant drug on postcraniotomy pain: a prospective randomized study», опубликованной в журнале Neurosurgical Anesthesiology and Neuroscience (2009; 109 (5): 16251631), H. Ture, M. Sayin, G. Karlikaya et al. представили результаты исследования, в котором изучали эффективность габапентина для снижения потребления анальгетиков и профилактики судорожных приступов у пациентов после краниотомии. Представляем вашему вниманию ее краткое содержание.

Габапентин разработан как противосудорожный и адъювантный препарат для лечения генерализованных или парциальных эпилептических приступов, резистентных к обычным методам лечения. Он также является одним из противоэпилептических средств нового поколения, которые обладают антиноцицептивными и антигипералгезивными свойствами. Его использование у пациентов с острой послеоперационной болью для уменьшения потребления анальгетиков после операции оценено в нескольких исследованиях.

Цель описанного в статье исследования – оценить эффективность габапентина при острой послеоперационной боли для профилактики судорожных приступов у пациентов после краниотомии для супратенториальной резекции опухоли. Контрольную группу составили пациенты, которым назначали фенитоин.

Методы исследования

В исследование включены 80 больных, которые перенесли факультативную супратенториальную краниотомию для резекции опухоли. Критерии включения в исследование: возраст от 18 до 60 лет; отсутствие клинически значимых сердечнососудистых патологий; отсутствие в анамнезе заболеваний печени, почек, язвенной болезни, бронхиальной астмы, геморрагического диатеза, психических расстройств или злоупотребления психоактивными веществами. Были исключены пациенты с весом на 20% больше их идеальной массы тела; больные, у которых опухоли головного мозга были более 30 мм в диаметре (изза тенденции к длительному выходу из наркоза); пациенты, оцененные по шкале комы Глазго в 15 баллов; таковые с неврологическим дефицитом; больные, принимавшие трициклические антидепрессанты, бензодиазепины, ингибиторы моноаминоксидазы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, нейролептики или противосудорожные средства. Также в испытание не вошли пациенты с аллергией на какойлибо используемый препарат; таковые с предоперационной афазией или дисфазией, а также с симптомами, идентичными побочным эффектам противосудорожных средств (сонливость, головокружение, астения, нистагм, атаксия, головная боль, слабость, кожная сыпь, легкое головокружение, тошнота и рвота). Кроме того, были исключены больные, которым мог понадобиться послеоперационный дренаж, поскольку любое изменение внутричерепного давления могло стать причиной боли.

Пациентов распределили на две группы по 40 человек в каждой. Во время предоперационного визита больным обьяснили, как пользоваться устройством контролируемой пациентом аналгезии и визуальной аналоговой шкалой.

Медикаментозное лечение

В группе G (n = 40) назначали габапентин в дозе 1200 мг/сут перорально, по 400 мг трижды в день, а в группе Р (n = 40) – фенитоин в дозировке 300 мг/сут перорально, по 100 мг трижды в день в течение 7 дней до операции. Контроль концентрации противосудорожного препарата в плазме проводили за один день до операции, перед его применением утром. После перорального приема противосудорожного средства отмечался любой связанный с ним побочный эффект (сонливость, головокружение, астения, нистагм, атаксия, головная боль, слабость, кожная сыпь, легкое головокружение, тошнота, рвота и др.). Все пациенты начали получать дексаметазон за день до операции и продолжали получать его в течение недели после операции. Применение всех противосудорожных средств у пациентов с менингиомой продолжалось от 6 месяцев до 1 года. Прием не был прекращен после операции и у лиц с глиальной опухолью.

Анестезия

Анестезию проводили с помощью 46 мг/кг тиопентала и ремифентанила, титрованного до дозы 0,51 г/кг. Мышечной релаксации достигли при введении цисатракурия по 0,15 мг/кг. Была заинтубирована трахея и начата искусственная вентиляция легких (кислород/воздух; 50% кислорода). Анестезию поддерживали методом титрования ремифентанила (0,10,25 г/кг в минуту) и инфузии пропофола (75200 г/кг в минуту).

В группе Р при проведении операции вводили обычные дозы фенитоина согласно протоколу. В группе G во время операции были введены назогастральный зонд и запланированные дозы габапентина.

При анализе учитывали продолжительность хирургического вмешательства и анестезии, общую дозу пропофола и ремифентанила, а также побочные эффекты от анестезии и хирургического вмешательства.

Послеоперационную боль оценивали по визуальной аналоговой шкале (0 – нет боли, 10 – очень сильная боль). Когда оценка по визуальной аналоговой шкале составила более 3 баллов, морфин титровали до максимальной дозы 0,1 мг/кг. Затем устанавливали устройство для контролируемой пациентом анальгезии для введения 1 мг морфина каждые 8 минут, без фоновой инфузии. Любые проблемы (неконтролируемая боль, седация, оглушение и остановка дыхания) требовали прекращения действия устройства.

Баллы по визуальной аналоговой шкале и шкале седации Рамсей, общее и кумулятивное потребление морфина, тошнота, рвота, судорожная активность или другие побочные эффекты были отмечены на 0, 15, 30й минутах и на 1, 2, 4, 6, 12, 24 и 48м часах после операции. По желанию пациента или при возникновении тошноты, позывов на рвоту или рвоты вводили 4 мг ондансетрона. Были зарегистрированы больные, которые нуждались в ондансетроне.

В послеоперационный период, когда пациенты могли глотать и окончательно проснулись, назогастральный зонд удаляли. Были назначены обычные дозы габапентина перорально согласно протоколу.

Результаты исследования

Лишь 75 пациентов из включенных в исследование завершили его. В группе G у 2 больных наблюдались серьезные побочные эффекты, связанные с применением габапентина в предоперационный период. У одного пациента был изменен тип хирургического вмешательства. В группе Р после начала противосудорожной терапии один больной отказался от участия в исследовании непосредственно перед операцией, еще у одного развились транзиторные неврологические симптомы после операции (гемипарез). Эти 5 пациентов были исключены из испытания. В группах G и P 37 и 38 больных соответственно завершили исследование.

В предоперационный период после назначения габапентина 7 пациентов чувствовали слабость (один из них – сильную), у 5 наблюдалось головокружение (один из которых не мог двигаться без помощи изза сильного головокружения). У этих 2 больных габапентин отменили, и проявление побочных эффектов уменьшилось. У пациентов, которые принимали габапентин, собирали образцы плазмы крови, однако у 3 человек они не могли быть изучены в лаборатории (эти больные не были исключены из исследования). У 34 пациентов средний уровень габапентина в плазме крови составил 34 моль/мл (диапазон 2351 моль/мл).

Демографические данные и продолжительность операции, анестезии, а также время хирургического вмешательства были сопоставимы между группами. В группе G общие дозы пропофола и ремифентанила были существенно ниже, чем в группе Р (р = 0,01). В группе G экстубация трахеи была значительно отсрочена по сравнению с группой P (р = 0,001). В группе G изза отсрочки экстубации выполняли компьютерную томографию (КТ) для 2 пациентов. Биохимия и газовый состав крови были в пределах нормы. На КТ этих больных не отмечались такие хирургические патологии, как отек, кровотечение или гидроцефалия. Отсутствовала корреляция между временем экстубации и продолжительностью анестезии (r = 0,07, р = 0,6), временем хирургического закрытия (r = 0,1, р = 0,2), общей дозой пропофола (r = 0,05, р = 0,2) и общей дозой ремифентанила (r = 0,06 , р = 0,3).

После операции баллы по визуальной аналоговой шкале были значительно выше в группе Р, чем G, на 15й и 30й минутах (р = 0,001). Общее и кумулятивное потребление морфина было существенно выше в группе Р, чем G (33/17 против 24/19 мг) в течение 48 часов после операции (р = 0,01). Отсутствовала корреляция между общим потреблением морфина, хирургическим методом (r = 0,06, р = 0,3) и полом пациентов (r = 0,08, р = 0,2).

Баллы при послеоперационной оценке седации были значительно выше в группе G на 15й и 30й минутах, 1м и 2м часах (р = 0,001).

У одного пациента в группе Р наблюдался парциальный судорожный приступ на третий день после операции. Концентрация фенитоина в сыворотке крови этого больного была в пределах нормы и, в соответствии с рекомендацией эпилептолога, к противосудорожной терапии добавили леветирацетам. Данные КТ и электроэнцефалограммы были нормальными, и пациент благополучно выздоровел в больнице.

Спустя месяц после выписки всех пациентов обследовали – ни у кого судорожные припадки не обнаружены.

Обсуждение

Результаты исследования обезболивающего действия габапентина в послеоперационный период, который был назначен в качестве профилактики судорожных припадков за одну неделю до краниотомии, показали, что применение габапентина по сравнению с фенитоином сократило потребление морфина пациентами и увеличило седацию после операции.

Преимущественный обезболивающий эффект габапентина хорошо известен. В отличие от предыдущих исследований, в данном случае назначали 1200 мг габапентина в сутки (400 мг трижды в день) в течение 7 дней до операции для поддержания концентрации в плазме крови на противосудорожном уровне. Кроме того, средний уровень габапентина в плазме крови (34 ммоль/л) влиял на прекращение судорожных припадков и обеспечивал аналгезию после операции. К сожалению, ни в одном исследовании влияния габапентина на послеоперационную боль не измеряли его уровень в плазме крови. Таким образом, доступные данные относительно определения уровня габапентина в плазме крови для обеспечения анальгезирующего и противосудорожного действия отсутствуют. Однако, если главной целью является снижение послеоперационной боли, назначение габапентина в течение 7 дней до операции не всегда возможно. Также не следует недооценивать профиль побочных эффектов, поскольку он может ограничивать применение данного препарата перед операцией.

В данном исследовании использование габапентина превентивно в несколько приемов в течение одной недели снизило потребление морфина на 28% в первые 48 часов по сравнению с фенитоином. В ходе других испытаний пришли к выводу, что габапентин сокращает потребление морфина в послеоперационный период на 3250%. Например, Dirks et al. назначали однократный прием габапентина в дозе 1200 мг перорально пациенткам, перенесшим радикальную мастэктомию. В итоге наблюдалось снижение потребления морфина в послеоперационный период на 50%. В другом исследовании при абдоминальной гистерэктомии Dierking et al. назначали 1200 мг габапентина перорально больным за один час до операции, затем – 600 мг габапентина перорально через 8, 16 и 24 часа после первой дозы (суммарная доза – 3000 мг/сут). Они сообщили о сокращении потребления морфина на 32% без значительных побочных эффектов.

Результаты представленного исследования согласуются с полученными ранее, хотя все они отличаются режимом дозирования габапентина, типом хирургического вмешательства, назначением дополнительных препаратов и продолжительностью наблюдения. Необходимо проведение слепых рандомизированных испытаний для определения времени начала и отмены профилактической терапии габапентином, а также оптимальных доз для анальгетической и противосудорожной эффективности, особенно у нейрохирургических больных.

Согласно данным литературы, обнаружено, что габапентин уменьшает необходимость в периоперационном обезболивании. В ограниченном количестве исследований отметили влияние предоперационного назначения габапентина на количество потребляемых анальгетиков. Koc et al. сообщили о сокращении общего потребления ремифентанила без сокращения применения пропофола интраоперационно у пациентов, получавших одновременно габапентин и дексаметазон до операции варикоцеле. Turan et al. продемонстрировали снижение общего потребления фентанила без уменьшения использования пропофола интраоперационно, когда габапентин назначали в ЛОРхирургии. Эти операции были связаны с легкой болью, и глубину анестезии оценивали с помощью стандартных автономных переменных и BISмониторинга. Необходимы дальнейшие исследования, для того чтобы определить, необходимо ли меньшее количество анальгетиков во время краниотомии для пациентов, которые получают габапентин до операции.

Профилактика судорожных приступов должна быть определена, с одной стороны, риском и последствиями судорожных приступов сразу после операции, а с другой – эффективностью и переносимостью препарата. Для профилактики после краниотомии необходимо подбирать простые в использовании противосудорожные средства, для обеспечения надлежащего контроля над судорожными припадками, а также без серьезных побочных явлений. К сожалению, некоторые пациенты не могли продолжать участие в исследовании в связи с головокружением или слабостью, которые возникли до операции. Частота побочных эффектов и необходимость прервать терапию были прямо пропорциональны дозе, и эти побочные действия наблюдались в течение первых дней лечения. Однако у нейрохирургических больных иногда невозможно дифференцировать причину слабости, головокружения и сонливости, которые являются общими признаками внутричерепной патологии. Таким образом, необходимо проведение дальнейших исследований эффективности применения различных доз габапентина у нейрохирургических больных.

Тошнота и рвота могут возникать у пациентов после краниотомии изза манипуляций на внутричерепных структурах, повышения внутричерепного давления как следствия общей анестезии или побочных реакций после периоперационного назначения опиоидов. Предыдущие испытания показали, что габапентин связан со значительным снижением частоты возникновения тошноты и рвоты, когда его применяли при послеоперационной боли. В данном исследовании пациенты, которые получали габапентин, нуждались в меньшей противорвотной терапии, чем принимавшие фенитоин. Сниженное потребление опиоидов и меньшее количество баллов по визуальной аналоговой шкале могут быть связаны со сниженной потребностью в противорвотной терапии.

В данном исследовании габапентин был эффективен для снижения острой послеоперационной боли. Пациенты, которым назначали габапентин, нуждались в меньшем количестве анестезии и аналгезии во время и после краниотомии при супратенториальной резекции опухоли. Однако возникали такие побочные явления, как отсрочка экстубации трахеи и увеличение седации. Необходимо исследовать эффекты вследствие применения различных доз габапентина, чтобы максимально использовать анальгезирующее и противосудорожное действие этого препарата.

Подготовила Станислава Матюха