Раздел:
- Клинические исследования

Болезнь Альцгеймера: эффективность долгосрочного применения ингибиторов холинэстеразы и мемантина

В настоящее время на мировом фармацевтическом рынке представлено значительное количество препаратов, рекомендованных для использования при болезни Альцгеймера (БА), однако данная патология остается значимой медико-социальной проблемой для большинства развитых стран. Стоит вопрос не только об успешном применении симптоматического лечения и предоставлении надлежащего ухода за этими пациентами, но и поиске терапии, способной модифицировать течение болезни, предупредить или замедлить прогрессирование патологического процесса.

S.D. Rountreel et al. провели исследование, в котором оценивались эффекты долгосрочного применения ингибиторов холинэстеразы в сочетании с мемантином у пациентов с БА. Результаты наблюдений были опубликованы в журнале Alzheimer’s Research & Therapy («Persistent treatment with cholinesterase inhibitors and/or memantine slows clinical progression of Alzheimer disease», 2009). Предлагаем вашему вниманию краткое изложение данного материала.

Первым ингибитором холинэстеразы, одобренным для лечения БА, стал такрин, который в настоящее время уже не используется. В дальнейшем свою эффективность в лечении данной патологии продемонстрировали галантамин, ривастигмин (при легкой и умеренной степени тяжести БА) и донепезил (от легкой до тяжелой степени тяжести), на фоне их приема отмечалось улучшение когнитивного и общего функционирования, а также поведенческих реакций пациентов с БА.

Результаты нескольких контролируемых исследований продолжительностью до 1 года продемонстрировали эффективность применения донепезила при БА легкой и умеренной степени тяжести [10, 11]. В ходе 6-месячного исследования было показано, что прием данного препарата эффективен и при тяжелой степени БА, а также у пациентов, нуждающихся в уходе в стационарных условиях [12-15].

Вследствие проведения 2-летнего контролируемого исследования БА (2000), в котором приняли участие лица с легкой и умеренной степенью тяжести БА, не было выявлено существенных различий в уровне госпитализации и прогрессирования заболевания с последующей инвалидизацией между группами пациентов, получавших терапию или плацебо. Однако следует отметить, что в группе активного лечения наблюдалось улучшение когнитивного и повседневного функционирования [16, 17].

Мемантин – антагонист N-метил-D-аспартатных рецепторов – доказал свою эффективность в лечение БА умеренной и тяжелой степени тяжести [18-22].

В ряде исследований оценивалась эффективность мемантина как самостоятельного лечения, так и в сочетании с другими препаратами. Были продемонстрированы преимущества монотерапии мемантином по сравнению с плацебо, а также то, что комбинация мемантина и донепезила более эффективна, чем сочетание плацебо и донепезила. Кроме того, комбинация мемантина и донепезила эффективнее монотерапии мемантином или донепезилом. Было показано, что раннее начало лечения способствует достижению долгосрочного терапевтического эффекта, а преждевременное прекращение терапии негативно сказывается на состоянии пациентов.

Согласно данным нескольких обзорных исследований, применение ингибиторов холинэстеразы и мемантина в течение года способствует улучшению когнитивного функционирования, что позволяет отложить помещение пациента в лечебно-реабилитационный центр для престарелых [23-25].

В ходе двух недавних исследований оценивали долгосрочное применение ингибиторов холинэстеразы по сравнению с комбинацией ингибиторов холинэстеразы и мемантина. В ходе испытания, в котором пациенты с БА на протяжении 30 месяцев получали ингибиторы холинэстеразы и мемантин, наблюдалось замедление прогрессирования когнитивных и функциональных расстройств по сравнению с больными, которым назначали только ингибиторы холинэстеразы, или теми, кто не получал лечения вообще [26]. В другом исследовании у лиц с БА, которые находились под наблюдением в среднем 5 лет, наблюдалось значительное улучшение вследствие приема ингибиторов холинэстеразы. Эффект значительно усиливался, если они использовали ингибиторы холинэстеразы и мемантин одновременно [27].

Ни в одном исследовании не определены оптимальная продолжительность терапии или влияние на результаты лечения более длительного применения противодементной терапии. Было сделано предположение, что высокое кумулятивное действие ингибиторов холинэстеразы и/или мемантина связано с более медленными темпами снижения когнитивных функций и общего функционирования у пациентов с БА в течение длительного периода времени.

Материалы и методы исследования

Субъекты исследования

В исследовании эффективности долгосрочного применения ингибиторов холинэстеразы и мемантина в лечении БА все участники соответствовали критериям диагноза БА Национального института неврологических, инфекционных болезней и инсульта и Ассоциации болезни Альцгеймера и связанных с ней расстройств [29]. Пациенты были осмотрены неврологом и стандартизировано обследованы на наличие деменции. Во время первого визита был собран подробный анамнез и проведены интервью с пациентом и его родственником/опекуном, а также неврологическое и физикальное обследование, нейровизуализация головного мозга, нейропсихологическое тестирование и скрининговые лабораторные исследования. Длительность заболевания определял врач с помощью стандартизированной процедуры. Для генерации оценки использовали перечень вопросов, касающихся симптомов болезни, учитывая дату появления первых симптомов (включая период около полугода до начала исследования). Врачи пересмотрели эту оценку, основываясь на записях медицинского осмотра, интервью пациента/родственника и результатах тестирования, согласно данным анамнеза жизни. Степень соглашения между врачами-оценщиками составила 0,95. Ежегодно нейропсихологические тесты повторяли наряду с неврологическим и физикальным обследованиями. Диагноз каждого пациента рассматривался еженедельно на конференции в Медицинском колледже Бэйлора (Техас, США) как после начального, так и после ежегодного тестирования.

Индекс постоянства

Постоянное влияние препарата было рассчитано с помощью индекса постоянства: общее количество лет применения препаратов, разделенное на общее количество лет проявления симптомов заболевания. Этот индекс включает в себя период времени перед новым визитом пациента. Длительность проявления симптомов болезни определялась врачом во время первого посещения и контролировалась до последней даты оценки результата.

Влияние противодементных препаратов

Влияние противодементных средств оценивалось для каждого пациента отдельно. Врач определял влияние препарата на больного по завершению его приема при каждом посещении клиники и фиксировал даты начала и окончания лечения ингибиторами холинэстеразы, мемантином, а также другими противодементными средствами. Кроме того, врач контролировал недостатки лечения с заменой одного препарата на другой. Даты применения медикаментов вводились в электронную базу данных, с помощью которой можно было определить длительность их приема.

Нейропсихологическое тестирование

Серийная оценка когнитивных функций, подходящая для этого анализа, включала краткую шкалу оценки психического статуса (MMSE), которая широко используется для определения тяжести деменции (диапазон от 0 до 30 баллов) [32]. По полной шкале оценки психического статуса Бэйлора (BPMSE) оценивание проводили, когда балл по MMSE был 10 и меньше [33]. BPMSE чувствительна к изменениям в длительном промежутке времени, с ее помощью определяли ухудшение состояния пациента в тяжелой стадии БА, когда функциональность достигала самого низкого уровня согласно оценкам обычных шкал. Эта шкала создана по образцу MMSE и состоит из 25 вопросов, с помощью которых определяют ориентацию, речь, внимание и двигательную активность. Чем выше оценка, тем лучше когнитивные функции. С помощью когнитивного раздела модифицированной шкалы оценки болезни Альцгеймера (ADAS-сog) определяли когнитивные нарушения, которые часто возникают при БА (в том числе память, речь и пракис). Диапазон баллов – от 0 до 70; более высокие показатели отражают более выраженные когнитивные расстройства [34]. Кроме того, широко использовали клиническую шкалу оценки тяжести деменции (CDR-SB). Результаты получали с помощью интервью с пациентом, в сочетании с данными, полученными от родственника/опекуна. Общий балл по CDR-SB определяли путем суммирования оценок каждой из шести областей, таких как способность ухаживать за собой, деловая активность в обществе и дома, критика к своему состоянию, ориентация и память. Высокие баллы (от 0 до 18) отражали более выраженное нарушение. Для оценки повседневной активности использовали шкалу оценки физической способности к самообслуживанию (PSMS) и шкалу инструментальной активности в повседневной жизни (IADL) [38]. Максимальное количество баллов – 31. Самые высокие показатели по PSMS и IADL указывали на более выраженные функциональные нарушения.

Результаты исследования

Для участия в испытании были отобраны 672 больных; 31 из них был исключен из анализа, поскольку не имел либо индекса постоянства, либо полного нейропсихологического обследования. Исследователи сравнили выборку пациентов, включенных в испытание (n = 641), и выборку пациентов, у которых не хватало важной переменной для участия в нем (n = 31). Значимых различий между полом, количеством лет образования, возрастом или количеством посещений клиники обнаружено не было. За базовые демографические характеристики принимали возраст, пол, количество лет образования, продолжительность симптомов, средний период наблюдения, количество ежегодных посещений, ранний индекс влияния, базовые оценки по ADAS-сog, MMSE, BPMSE, IADL, PSMS и CDR-SB. Результаты частотного анализа показали, что 43% принимали препараты до первого визита и 43% начали лечение в течение 2 лет после очередного визита. Процент лиц, которые использовали медикаменты в начале исследования, увеличивался с продолжительностью проявления симптомов. За весь период последующего наблюдения 12% пациентов препараты не принимали. По данным долгосрочного исследования, включавшим все посещения, наблюдалась равная пропорция применения только ингибиторов холинэстеразы (n = 1623), комбинированной терапии ингибиторами холинэстеразы и мемантина (n = 1627) и применения только мемантина (n = 169).

В линейной модели исследования более широкое применение противодементных средств было значимо связано с меньшим уровнем снижения по истечении времени показателей по MMSE (р < 0,0001), ADAS-сog (р < 0,01), PSMS (р < 0,05), IADL (р < 0,0001) и CDR-SB (р < 0,001). Существовала тенденция (р = 0,053), которая указывала на то, что длительное применение противодементных препаратов связано с более медленным уровнем уменьшения балла по BPMSE (индекс постоянства х время). Предположение линейного изменения было действительно для всех оценочных шкал, кроме ADAS-сog. Включая линейные и квадратичные члены в модели изменения оценки по ADAS-сog, исследователи обнаружили, что долговременное применение противодементных средств связано с медленным уровнем снижения оценки по ADAS-сog за первые 3,3 года, и что по истечении данного времени положительный эффект лечения снижался.

Уровень изменения средних значений тестов показал, что у пациентов, которым было назначено максимально адекватное лечение, по сравнению с теми, кто не получал необходимой терапии, наблюдалось менее выраженное уменьшение баллов по оценочным шкалам за год: 1 балл по MMSE, 0,4 балла по PSMS, 1,4 балла по IADL и 0,6 балла по CDR-SB. Через 5 лет пациенты, которые получали максимальное лечение, сохраняли более 4 баллов по MMSE, менее 2 баллов по PSMS, менее 3 баллов по IADL и менее 1,6 балла по CDR-SB. Преимущества также наблюдались и по ADAS-сog, но характеристики этого теста показывают, что примерно спустя 3 года эффект лечения не сохранялся.

У пациентов, у которых сохранялся стойкий эффект вследствие приема противодементных препаратов в течение всего периода болезни, наблюдался более низкий уровень снижения ключевых характеристик когнитивных функций, общего функционирования и основных видов повседневной деятельности. Со временем эти эффекты усугублялись. Эти данные соответствуют результатам последнего 3-летнего проспективного исследования, в котором сравнивали амбулаторных пациентов, принимавших ингибиторы холинэстеразы, с больными, которые не получали терапии. Исследователи обнаружили, что лечение было связано с меньшим уменьшением баллов по общей шкале оценки деменции (шкала для оценки клиницистом и родственником/опекуном динамики состояния больного) и со значительным улучшением когнитивных функций по MMSE и ADAS-сog [41]. Результаты данного испытания показывают, что длительное лечение связано с положительными эффектами в течение всего заболевания и находит свое отражение в улучшении как когнитивного, так и общего функционирования.

Одним из недостатков этого исследования является то, что влияние препарата не распределялось случайным образом, поэтому авторы не могли изучить потенциальные различия в комбинациях противодементных препаратов. Кроме того, не были доступны данные относительно показаний к лечению или оценки по MMSE пациентов до того, как они впервые посетили врача в рамках исследовательской программы. Индекс постоянства был постоянной переменной (не зависящей от времени) и не отражал результат терапии каждого больного в определенный момент времени. Однако целью испытания являлось оценить кумулятивные преимущества терапии в течение жизни, а не краткосрочные эффекты от лечения.

Нельзя исключить тот факт, что критерии отбора, связанные с тяжестью заболевания или предполагаемыми преимуществами лечения, могли повлиять на связь между постоянным применением медикаментов и результатами лечения. Кроме того, на исследовательской модели было обнаружено, что прием препарата до первого визита был связан с более низкими оценками когнитивных функций и общего функционирования. Поэтому преимущественным остается кумулятивное применение лекарственных средств. Это говорит о том, что пациенты с более быстрым прогрессированием заболевания, скорее всего, начали лечение самостоятельно, до первого визита к врачу в рамках исследования.

Выводы

Результаты данного исследования показывают, что у пациентов, которые постоянно и длительно получают адекватное лечение, наблюдается выраженное улучшение когнитивных функций и общего функционирования, а эффект терапии БА следует оценивать по кумулятивным преимуществам в течение всего заболевания. Кроме того, сделан вывод, что противодементные средства, такие как ингибиторы холинэстеразы и мемантин, могут быть эффективны как при умеренной, так и тяжелой стадиях БА, а наиболее выраженное положительное воздействие проявляется при их одновременном приеме.

Литература

1. Doody R. We should not distinguish between symptomatic and disease-modifying treatments in Alzheimer’s disease drug development // Alzheimers Dement. – 2008. – 4. – S21-25.

2. Rogers S., Doody R., Mohs R., Friedhoff L. Donepezil improves cognition and global function in Alzheimer disease: a 15-week, double-blind, placebo-controlled study. Donepezil study group // Arch Intern Med. – 1998. – 158. – Р. 1021-1031.

3. Rogers S., Farlow M., Doody R., Mohs R., Friedhoff L. A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer’s disease. Donepezil study group // Neurology. – 1998. – 50. – Р. 136-145.

4. Corey-Bloom J., Anand R., Veach J., Group EBS. A randomized trial evaluating the efficacy and safety of ena 713 (rivastigmine tartrate), a new acetylcholinesterase inhibitor, in patients with mild to moderately severe Alzheimer’s disease // Int J Geriatr Psychopharmacol. – 1998. – 1. – Р. 55-65.

5. Schneider L., Anand R., Farlow M. Systematic review of the efficacy of rivastigmine for patients with Alzheimer’s disease // Int J Geriatr Psychopharmacol. – 1998. – Suppl 1. – S26-S34.

6. Rosler M., Anand R., Cicin-Sain A., Gauthier S., Agid Y., Dal-Bianco P., Stahelin H., Hartman R., Gharabawi M. Efficacy and safety of rivastigmine in patients with Alzheimer’s disease: International randomised controlled trial // BMJ. – 1999. – 318. – Р. 633-638.

7. Raskind M., Peskind E., Wessel T., Yuan W. Galantamine in ad: a 6-month randomized, placebo-controlled trial with a 6-month extension. The galantamine usa-1 study group // Neurology. – 2000. – 54. – Р. 2261-2268.

8. Wilcock G., Lilienfeld S., Gaens E. Efficacy and safety of galantamine in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: multicentre randomised controlled trial. Galantamine international-1 study group // BMJ. – 2000. – 321. – Р. 1445-1449.

9. Tariot P., Solomon P., Morris J., Kershaw P., Lilienfeld S., Ding C. A 5-month, randomized, placebo-controlled trial of galantamine in ad. The galantamine usa-10 study group // Neurology. – 2000. – 54. – Р. 2269-2276.

10. Winblad B., Engedal K., Soininen H., Verhey F., Waldemar G., Wimo A., Wetterholm A., Zhang R., Haglund A., Subbiah P. A 1-year, randomized, рlacebo controlled study of donepezil in patients with mild to moderate ad // Neurology. – 2001. – 57. – Р. 489-495.

11. Mohs R., Doody R., Morris J., Ieni J., Rogers S., Perdomo C., Pratt R. A 1-year, placebo controlled preservation of function survival study of donepezil in ad patients // Neurology. – 2001. – 57. – Р. 481-488.

12. Black S., Doody R., Li H., McRae T., Jambor K., Xu Y., Sun Y., Perdomo C., Richardson S. Donepezil preserves cognition and global function in patients with severe Alzheimer disease // Neurology. – 2007. – 69. – Р. 459-469.

13. Winblad B., Kilander L., Eriksson S., Minthon L., Batsman S., Wetterholm A., Jansson-Blixt C., Haglund A. Donepezil in patients with severe Alzheimer’s disease: double-blind, parallel-group, placebo-controlled study // Lancet. – 2006. – 367. – Р. 1057-1065.

14. Feldman H., Gauthier S., Hecker J., Vellas B., Subbiah P., Whalen E. A 24-week, randomized, double-blind study of donepezil in moderate to severe Alzheimer’s disease // Neurology. – 2001. – 57. – Р. 613-620.

15. Seltzer B., Zolnouni P., Nunez M., Goldman R., Kumar D., Ieni J., Richardson S. Efficacy of donepezil in early-stage Alzheimer disease: a randomized placebo-controlled trial // Arch Neurol. – 2004. – 61. – Р. 1852-1856.

16. Courtney C., Farrell D., Gray R., Hills R., Lynch L., Sellwood E., Edwards S., Hardyman W., Raftery J., Crome P., Lendon C., Shaw H., Bentham P. Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer’s disease (ad2000): randomised double-blind trial // Lancet. – 2004. – 363. – Р. 2105-2115.

17. Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease // Cochrane Database Syst Rev. – 2006. – 1. – CD005593.

18. Winblad B., Poritis N. Memantine in severe dementia: results of the 9m-best study (benefit and efficacy in severely demented patients during treatment with memantine) // Int J Geriatr Psychiatry. – 1999. – 14. – Р. 135-146.

19. Reisberg B., Doody R., Stoffler A., Schmitt F., Ferris S., Mobius H. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer’s disease // N Engl J Med. – 2003. – 348. – Р. 1333-1341.

20. Tariot P., Farlow M., Grossberg G., Graham S., McDonald S., Gergel I. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial // JAMA. – 2004. – 291. – Р. 317-324.

21. van Dyck C., Tariot P., Meyers B., Malca Resnick E. A 24-week randomized, controlled trial of memantine in patients with moderate-to-severe Alzheimer disease // Alzheimer Dis Assoc Disord. – 2007. – 21. – Р. 136-143.

22. Cummings J. Use of cholinesterase inhibitors in clinical practice: evidence-based recommendations // Am J Geriatr Psychiatry. – 2003. – 11. – Р. 131-145.

23. Doody R., Dunn J., Clark C., Farlow M., Foster N., Liao T., Gonzales N., Lai E., Massman P. Chronic donepezil treatment is associated with slowed cognitive decline in Alzheimer’s disease // Dement Geriatr Cogn Disord. – 2001. – 12. – Р. 295-300.

24. Lopez O., Becker J., Wisniewski S., Saxton J., Kaufer D., DeKosky S. Cholinesterase inhibitor treatment alters the natural history of Alzheimer’s disease // J Neurol Neurosurg Psychiatry. – 2002. – 72. – Р. 310-314.

25. Geldmacher D., Provenzano G., McRae T., Mastey V., Ieni J. Donepezil is associated with delayed nursing home placement in patients with Alzheimer’s disease // J Am Geriatr Soc. – 2003. – 51. – Р. 937-944.

26. Atri A., Shaughnessy L., Locascio J., Growdon J. Long-term course and effectiveness of combination therapy in Alzheimer disease // Alzheimer Dis Assoc Disord. – 2008. – 22. – Р. 209-221.

Полный список литературы, включающий 41 пункт, находится в редакции.

Подготовила Станислава Матюха