скрыть меню

Оценка степени выраженности когнитивного дефицита у пациентов с болезнью Паркинсона

И.Н. Карабань, З.З. Рожкова, Н.В. Карабань, Институт геронтологии АМН Украины, Медицинская клиника «БОРИС»
Современные методы нейровизуализации, такие как магнитно-резонансная томография (МРТ) и in vivo 1H-магнитно-резонансная спектроскопия (МРС), позволяют выявлять мельчайшие структурные и метаболические изменения в ткани головного мозга пациентов с болезнью Паркинсона (БП), свидетельствующие об активизации процессов нейродегенерации, и, совместно с нейропатологическими и клиническими данными, оценивать насколько глубоко под влиянием нейродегенерации затронуты когнитивные функции, а также прогнозировать риск их снижения в дальнейшем. Подобно тому, как при болезни Альцгеймера (БА) в определенных структурах головного мозга наблюдаются специфические изменения анатомо-, нейрохимических и физиологических ассоциативных систем, отражающих связь между нейродегенерацией и прогрессивным снижением когнитивных функций, можно предположить, что подобные региональные изменения будут наблюдаться и при появлении когнитивных расстройств у пациентов с БП. Более того, вероятно, что постепенное прогрессирующее накопление этих изменений позволит сформировать массив специфических биомаркеров, которые задолго до появления клинических симптомов деменции могут рассматриваться как признаки прогрессивного снижения когнитивных функций [1, 2].
В исследованиях было установлено, что как у дементных, так и у недементных пациентов с БП и у таковых с БА выраженность атрофии гиппокампа коррелирует со степенью нарушения когнитивных функций [3-7]. Следовательно, можно полагать, что атрофия гиппокампа является общим морфологическим субстратом таких нейродегенеративных заболеваний, как БА и БП. Так, при обследовании лиц с БА методом МРС было обнаружено, что в области поясной извилины содержание основных церебральных метаболитов N-ацетиласпартата (NAA), креатина (Cr) и холина (Cho) уменьшается по сравнению с наблюдаемым у пациентов контрольной группы, а миоинозитола (mIns) – увеличивается [8].
К метаболическим признакам БА относят уменьшение соотношений NAA/Cr и Cho/Cr, а также увеличение mIns/Cr в области поясной извилины. При этом уменьшение NAA/Cr и Cho/Cr является отражением общих для множества нейродегенеративных заболеваний процессов, а возрастание mIns/Cr в области поясной извилины – специфическим признаком БА [8]. Общность морфологических признаков БА и БП позволяет предположить также и подобие биохимических изменений, характерных для БА и БП [9]. Диффузионно взвешенные изображения значительно более чувствительны к структурным и метаболическим изменениям, происходящим в ткани головного мозга при нейродегенерации по сравнению со стандартными МР-изображениями [10]. При нейродегенерации, наряду с изменением нормального церебрального метаболизма, возникают новые метаболические пути и соответствующие им продукты метаболизма, которые в свою очередь приводят к появлению новых клеточных элементов, и, как следствие, меняют нормальную микро- и макроструктуру клеток мозга. Все эти процессы можно охарактеризовать количественно по изменению значений парциальной анизотропии и значениям измеряемых коэффициентов диффузии (ИКД) в различных структурах головного мозга [11, 12].
Целью данного исследования является проверка гипотезы об уменьшении содержания метаболитов в области поясной извилины и уменьшении значений ИКД как о маркерах риска развития деменции при БП, по аналогии с тем, что наблюдается у пациентов с БА [13].
В данной работе были проведены измерения объема гиппокампа и определено содержание основных церебральных метаболитов NAA, Cr и Cho, а также соотношений NAA/Cr, Cho/Cr и mIns/Cr в области поясной извилины, а также изучена зависимость между этими показателями и выраженностью когнитивных нарушений у лиц с БП без/с признаками деменции.
В дополнение к значениям соотношений NAA/Cr в области поясной извилины в данной работе определены времена спин-спиновой релаксации Т2-протонов метаболитов NAA, Cr и Cho и проведено сравнение этих значений с найденными в работах других авторов [13]. Для визуализации структурных изменений на основании карт распределения ИКД построены изображения нейропроводящих путей в белом веществе головного мозга для пациентов обеих групп и показано, какие из структур головного мозга подвержены наибольшему влиянию в процессе нейродегенерации.

Материалы и методы исследования
Все пациенты, принявшие участие в исследовании, были разделены на три группы. В 1-ю группу вошли 18 здоровых волонтеров (14 мужчин и 4 женщины) в возрасте от 23 до 74 лет (8 – в возрасте 23-28 лет, 10 – 63-74 лет); 2-ю группу составили 15 пациентов с БП без признаков деменции (8 женщин и 7 мужчин) в возрасте от 48 до 70 лет и 3-ю группу – 15 лиц с БП и признаками нейропсихологического дефицита (6 женщин и 9 мужчин). Все участники исследования прошли тестирование по шкалам UPDRS, MMSE, Hoehn & Yahr (range of 1,0-2,5).
МРТ и МРС были проведены на томографе 1,5Т Signa ExciТE HD (GE). Для точной локализации области интереса (ОИ) для записи 1Н-спектров in vivo получены МР-изображения в трех ортогональных проекциях. Параметры импульсной последовательности, используемой для получения Т1-взвешенных изображений в аксиальной и фронтальной проекциях: ТR = 4,4 мс, (ТR – временной интервал между возбуждающими импульсами), ТE = 2,24 мс (ТЕ – время формирования эхо-сигнала), FA = 70о (FA – угол отклонения вектора намагниченности после воздействия на спиновую систему возбуждающего импульса), NS = 1 (NS – количество накоплений), FoV = 275 мм (FoV – величина поля обзора), толщина среза – 5 мм. Для получения Т1-взвешенных изображений в сагиттальной проекции с помощью последовательности градиентное эхо: ТR = 200 мс, ТE = 4,6 мс, NS = 1, FoV = 200 мм, толщина среза – 5 мм, расстояние между срезами – 1,5 мм. Дополнительно получены Т1-взвешенные изображения в сагиттальной проекции и для более точной локализации области поясной извилины проведена 3D MPRAGE-реконструкция (рис. 1): ТR = 1800 мс, ТE = 3,84 мс, NS = 1, FA = 15о , FoV = 256 мм, толщина среза – 1,5 мм, количество срезов – 128.
Для пациентов с БП без признаков деменции и с признаками нейропсихологического дефицита в области поясной извилины были получены спектры с использованием импульсной последовательности SVS SТEAM: ТR = 1365 мс, ТE = 144 мс, NS = 128, объем ОИ = 2 х 2 х 2 см3. Для определения значений Т2i-протонов основных церебральных метаболитов (i = Cho, Cr и NAA) были получены спектры при варьировании значений ТEE = 270, 235, 200, 135, 100 и 30 мс) и определены зависимости значений амплитуд сигналов трех основных церебральных метаболитов от ТE. Из графиков зависимостей lnAi от времени ТE рассчитаны значения Т2 для протонов Cho, Cr и NAA (табл. 1).
Для визуализации нейропроводящих путей в белом веществе головного мозга были получены диффузионно взвешенные изображения и построены карты распределения коэффициентов диффузии молекул воды в белом веществе головного мозга. Диффузионно взвешенные изображения получены методом EPI с использованием следующих параметров сбора и обработки данных: (ТRE = 10000/38 мс, b = 1000 с/мм2).
Значения ИКД молекул воды и средние коэффициенты анизотропии (СКА) рассчитаны в следующих структурах головного мозга: в затылочной зоне коры в правом и левом полушарии соответственно, в лобных долях в белом веществе обоих полушарий головного мозга, в хвостатом ядре, в черной субстанции, в теменно-височной области в сером веществе головного мозга и в скорлупе.

Результаты исследования и их обсуждение
Из анализа изображений в трех ортогональных анатомических проекциях в соответствии с методикой, описанной D. Medina et al., был определен объем различных сегментов, а также суммарный объем гиппокампа [12]. Последовательная выборка срезов толщиной 1,2 мм (по изображениям, реконструированным во фронтальной проекции) позволила рассчитать суммарный внутричерепной объем, а также оценить парциальные объемы супратенториальной субарахноидальной области и срединных структур. Коэффициенты корреляции для каждой из исследованных структур головного мозга свидетельствуют о достаточно высокой точности данного метода расчета: 0,79 при расчете объема гиппокампа и 0,99 для внутричерепного объема. Полученные нами значения сравнивались с ранее опубликованными [2]. Результаты волюметрических исследований приведены в таблице 1.
В in vivo 1H-спектрах в белом веществе ткани головного мозга наблюдаются сигналы двадцати различных метаболитов, наиболее интенсивными из которых, а, следовательно, используемыми, как правило, для описания региональных особенностей церебрального метаболизма в норме и при патологии являются сигналы NAA, Cr и Cho. Из анализа данных in vivo 1H-спектров, полученных в области поясной извилины для всех пациентов и волонтеров, были определены средние значения концентрации NAA, а также средние значения соотношения NAA/Cr. На рисунках 1-3 приведены спектры, полученные в области поясной извилины. Из спектров были определены значения интегральных интенсивностей сигналов основных метаболитов и рассчитаны соотношения NAA/Cr, Cho/Cr и mIns/Cr. Данные расчетов приведены в таблице 1.

qzenkastepvira1.png

qzenkastepvira3.png

Значения ИКД молекул воды и СКА в затылочной зоне коры в правом и левом полушарии соответственно, в лобных долях в белом веществе обоих полушарий головного мозга, в хвостатом ядре, в черной субстанции, в теменно-височной области в сером веществе головного мозга и в скорлупе приведены в таблицах 2 и 3. Для области поясной извилины рассчитаны значения отношений объемов (ОО). На рисунках 4-8 приведены примеры карты распределения ИКД и результаты обработки этих данных – трехмерные изображения нейропроводящих путей.

qzenkastepvira2.png

Из анализа данных, приведенных в таблице 1, следует, что в области поясной извилины у недементных пациентов с БП соотношение NAA/Cr, рассчитанное по спектрам при ТE = 135 мс, существенно ниже наблюдаемого для пациентов с БП и признаками нейропсихологического дефицита, а отличия соотношений Cho/Cr и mIns/Cr менее значительные.

qzenkastepvira6.png

qzenkastepvira7.png

qzenkastepvira8.png

При анализе данных, приведенных в таблицах 2 и 3, обнаружена положительная корреляция между значениями соотношений NAA/Cr и СКА (в правом полушарии: r = 0,410, p = 0,018, в левом полушарии: r = 0,570, p = 0,001), а также между значениями соотношения NAA/Cr и средними значениями ОО (в правом полушарии: r = 0,441, p = 0,008, в левом полушарии: r = 0,590, p = 0,001). Обнаружена отрицательная корреляция между средними значениями ИКД (в правом полушарии: r = -0,440, p = 0,008, в левом полушарии: r = -0,540, p = 0,001) и значениями соотношения NAA/Cr. Показано, что для корреляций между средними значениями NAA/Cr и значениями ОО наблюдается большая чувствительность и специфичность по сравнению с корреляцией между величинами содержания NAA и значениями ОО: в правом полушарии AUC = 0,910. Использование для корреляционного анализа только значений NAA, а не соотношения NAA/Cr дает AUC = 0,770. Корреляция соотношения NAA/Cr с ОО соответствует AUC = 0,850.

qzenkastepvira4.png

qzenkastepvira5.png

Выводы
Основным результатом данной работы является обнаруженное в области поясной извилины у лиц с БП и признаками нейропсихологического дефицита убывание соотношения NAA/Cr по сравнению со значениями у недементных пациентов с БП. Эта тенденция к убыванию NAA/Cr аналогична ранее обнаруженной у больных БА [9]. Более того, поскольку уменьшение NAA/Cr в области поясной извилины не является специфическим биохимическим маркером БА, это дополнительно подтверждает предположение о существовании единых механизмов формирования когнитивных нарушений при нейродегенеративных заболеваниях, таких как БА и БП [9]. Этот результат подтверждает также представление о методе МРС как об эффективном для изучения нейрохимических механизмов когнитивных расстройств при БП, несмотря на отсутствие корреляции между убыванием NAA/Cr и степенью нарушения моторных функций у больных с БП [13-15]. Для недементных пациентов с БП среднего возраста (моложе 55 лет) отсутствует корреляция между атрофией гиппокампа, значениями Cho/Cr, mIns/Cr, а также величинами Т2i . Сравнение полученных результатов с приведенными в позволяет объяснить большой разброс данных, и, как, следствие, отличие выводов, сделанных на их основе [17]. Основным фактором, влияющим на величины соотношения NAA/Cr у лиц с БП без признаков деменции и с признаками нейропсихологического дефицита, является возраст исследуемых и возраст дебюта заболевания.
В заключение отметим, что у пациентов с БП в процессе развития нейропсихологического дефицита при отсутствии существенного отличия в значении объема гиппокампа по сравнению с недементными пациентами с БП, то есть при отсутствии выраженной атрофии срединных структур и гиппокампа, наблюдается достоверное уменьшение соотношения NAA/Cr в области поясной извилины. Таким образом, региональные отличия значений NAA/Cr могут быть использованы для прогноза развития деменции у пациентов с БП
Метод 1H-МРС обладает принципиально новыми возможностями для изучения биохимических особенностей головного мозга пациентов с БП по сравнению со стандартными методами нейровизуализации. Комплексное исследование с применением метода in vivo 1H-МРС и метода МРТ для получения диффузионно взвешенных изображений позволяет изучать взаимоотношения между изменениями диффузионных характеристик ткани головного мозга и церебральным метаболизмом при БП. Визуализация участков нарушения целостности нейропроводящих путей в белом веществе головного мозга может быть использована в дальнейшем для изучения специфики аксональных нарушений при БП у пациентов без признаков деменции и в процессе нарастания нейропсихологического дефицита.

Литература
1. Selkoe D.J. Alzheimer ’s disease is a synaptic failure // Science. – 2002. – 298. – P. 789­791.
2. Coleman P., Federoff H., Kurlan R. A focus on the synapse for neuroprotection in Alzheimer disease and other dementia // Neuro logy. – 2004. – 63. – P. 1155­1162.
3. Camicioli R., Moore M.M., Kinney A., et al. Parkinson’s disease is associated with hippocampal atrophy // Mov Disord. – 2003. – 18. – P. 784­790.
4. Grieve S.M., Williams L.M., Paul R.H., et al. Cognitive aging, executive function and fractional anisotropy: a diffusion tensor MRI study // AJNR. – 2007. – 285. – P. 226­235.
5. Hu M.T., Taylor­Robinson S.D., Chaudhuri K.R., et al. Cortical dysfunction in non­demented Parkinson’s disease patients: a combined 31P­MRS and 18FDGPET study // Brain. – 2000. – 123 (Pt. 2). – P. 340­352.
6. Hu M.T., Taylor­Robinson S.D., Chaudhuri K.R., et al. Evidence for cortical dysfunction in clinically non­demented patients with Parkinson’s disease: a proton MR spectroscopy study // J Neurol Neurosurg Psychiatry. – 1999. – 67. – P. 20­26.
7. Schiavence F., Charlton R.A., Barrick T.R., et al. Imaging age­related cognitive decline: a comparison of diffusion tensor and magnetization transfer MRI/JMRI. – 2009. – 29. – P.23­30.
8. Riekkinen P., Kejonen K., Laakso M.P., et al. Hippocampal atrophy is related to impaired memory, but not frontal functions in non­demented Parkinson’s disease patients // NeuroReport. – 1998. – 9. – P. 1507­1511.
9. Summerfeld C., Gomez­Anson B., Tolosa E., et al. Dementia in Parkinson’s disease: a proton magnetic resonance spectroscopy study // Arch Neurol. – 2002. – 59. – P.1415­1420.
10. Xie S., Xiao J.X., Gong G.L., et al. Voxel­based detection of white matter abnormalities in mild Alzheimer disease // Neurology. – 2006. – 66. – 12. – P. 1845­1849.
11. Kanaan R.A., Shergill S.S., Barker G.J., et al. Tract­specific anisotropy measurements in diffusion tensor imaging // Psychiatry Research. – 2006. – 146 (1). – P. 73­82.
12. Medina D., DeToledo­Morrell L., Urresta F., et al. White matter changes in mild cognitive impairment and AD: A diffusion tensor imaging study//Neurobiology and Aging. – 2006. – 27 (5). – P. 663­672.

Полный список литературы, включающий 17 пунктов, находится в редакции.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2011 Год

Содержание выпуска 5-3, 2011

Содержание выпуска 2-1, 2011

Содержание выпуска 8 (35), 2011

Содержание выпуска 7 (34), 2011

Содержание выпуска 6 (33), 2011

Содержание выпуска 1 (28), 2011

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 7 (118), 2020

  1. Герхард Дамманн, Вікторія Поліщук

  2. М. М. Орос, О. О. Орлицький, О. С. Вансович, С. Р. Козак, В. В. Білей

  3. С. Г. Бурчинський

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 6 (117), 2020

  1. Ю.А. Бабкіна

  2. Д. А. Мангуби

  3. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. В. І. Коростій, І. Ю. Блажіна, В. М. Кобевка

  5. Т. О. Студеняк, М. М. Орос

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.