Разделы:
Лекция
ПРИМЕНЕНИЕ ТОПИРАМАТА для профилактики и лечения мигрени
Мигрень – наиболее распространенная форма головной боли, занимающая второе место после эпизодической головной боли напряжения. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о большом социально-экономическом бремени
этого заболевания. В статье S. Naegel и M. Obermann «Topiramate in the prevention and treatment of migraine: efficacy, safety and patient preference», опубликованной в журнале Neuropsychiatric Disease and Treatment (2010; 6: 17-28), приведен анализ данных, полученных в клинических исследованиях. Особое внимание авторы уделили последним рандомизированным контролируемым клиническим исследованиям,
в которых изучались эффективность и безопасность топирамата в качестве средства лечения и профилактики мигрени.
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, мигрень занимает 19-е место среди всех болезней в мире, которые являются причиной инвалидности. Для мигрени характерна односторонняя локализация (может быть двусторонней), ощущение пульсации, интенсивность от умеренной до сильной, интенсификация боли при повседневной физической активности, тошнота и/или светобоязнь и фонофобия. Приступы обычно длятся от 4 до 72 часов. Характерной особенностью мигрени является то, что головная боль может менять локализацию (сторону) от приступа к приступу, в отличие от тригеминальной вегетативной цефалгии, при которой головная боль обычно локализируется только с одной стороны.
Распространенность мигрени в течение всей жизни достигает 14%, при этом соотношение мужчин и женщин вариабельно (от 1 : 2 до 1 : 3). На сегодняшний день распространенность мигрени составляет 10%.
У женщин чаще встречается мигрень без ауры. Наиболее типичный возраст начала мигрени – второе и третье десятилетия жизни. Частота заболеваемости мигренью с возрастом повышается, достигая максимума в конце четвертого десятилетия, а затем падает, с более выраженным снижением у женщин, чем у мужчин. Этот показатель меняется с возрастом. В двух разных исследованиях изучали распространенность мигрени среди лиц в возрасте до 20 лет и старше 65 лет. Результаты испытания, проведенного в Бразилии, показали увеличение годичной распространенности мигрени на 10,6% (соотношение мужчин и женщин 5,1 к 14,1%) у лиц старше 65 лет. У молодых пациентов, которые принимали участие в исследовании Head-HUNT, наблюдалась общая годичная распространенность 7,1% среди лиц в возрасте 12-19 лет.
В популяционном исследовании примерно 45,8% пациентов с мигренью имели исключительно односторонние головные боли с односторонними вегетативными симптомами, такими как ипсилатеральное инъецирование конъюнктивы, ипсилатеральное слезотечение, ипсилатеральная заложенность носа или насморк, ипсилатеральная отечность век, ипсилатеральноый миоз или птоз и ипсилатеральное потоотделение в области лба или лица. Данные недавнего популяционного исследования показали, что у 43,4% лиц с мигренью регулярно наблюдается только один односторонний вегетативный симптом во время приступа, у 34,3% – два, у 15,4% – три, у 4,9% – четыре и у 2,1% – пять. У пациентов с мигренью и односторонними вегетативными симптомами головная боль чаще имеет одностороннюю локализацию (38,5%), чем у таковых без них (20,1%).
Примерно у 30-40% пациентов с мигренью, прежде чем возникают головные боли, наблюдаются преходящие очаговые неврологические симптомы – явление, известное как аура. Аура медленно развивается в течение нескольких минут и длится от 15 до 60 минут. Многие лица с мигренью описывают продромальную фазу, которая может начаться за 2 дня до возникновения головной боли. Описаны гипер- или гипоактивность, головокружение, ригидность затылочных мышц, повышенный аппетит, зевание или даже чувствительность к свету и звуку.
Несмотря на то что за последнее десятилетие методы лечения мигрени шагнули далеко вперед, она по-прежнему остается малокурабельной.
Терапия мигрени состоит из трех основных этапов, таких как:
• ликвидация экологических и психосоциальных факторов, которые могут ухудшить или способствовать возникновению головной боли;
• адекватная и достаточная неотложная терапия;
• профилактическое лечение, которое необходимо рекомендовать пациентам с высокой частотой приступов, большой интенсивностью приступа или аурой, которая сильно влияет на функционирование пациента.
Своевременное профилактическое лечение необходимо назначать пациентам, страдающим от мигрени, которая сильно влияет на их повседневную деятельность и общее функционирование. Много различных медикаментов исследовались как средства профилактики мигрени. Топирамат – один из последних препаратов для профилактики мигрени с доказанной эффективностью.
Первоначально топирамат был одобрен в 1995 г. в Великобритании для дополнительной терапии эпилептических парциальных припадков у взрослых пациентов. Существуют доказательства того, что противоэпилептическое действие этого препарата обусловлено не его влиянием на ионные каналы или определенные их подтипы, а целым рядом различных механизмов. Топирамат блокирует вольтаж-зависимые натриевые и кальциевые каналы. Он также ингибирует возбуждающую глутаматную связь и потенцирует тормозящее действие g-аминомасляной кислоты. Кроме того, он ингибирует карбоангидразу. Однако остается неясным механизм действия, обусловливающий профилактический эффект при мигрени.
Профилактическое лечение эпизодической мигрени топираматом
Большинство пациентов с мигренью принимают препараты для быстрого купирования приступа. Профилактическое лечение мигрени проводится гораздо реже. Наиболее важными пунктами обсуждения профилактической терапии являются частота и тяжесть приступов мигрени, а также их влияние на качество жизни. Необходимо рассматривать возможные проблемы применения медикаментов для неотложной помощи (например, чрезмерное использование, побочные эффекты, противопоказания, отсутствие эффективности), а также возможные побочные реакции и эффективность профилактического лечения. Целями превентивной терапии являются: снижение частоты приступов, их тяжести и продолжительности, улучшение ответа на лечение острого приступа, а также улучшение качества жизни и функционирования. В недавнем исследовании в США Lipton et al. изучали возможную необходимость превентивной терапии. Критерии оценки были разработаны группой экспертов для обеспечения объективно сопоставимых тестов. Авторы показали, что 25,7% пациентов соответствовали критерию «предложить профилактику» и 13,1% – «следует рассмотреть вариант профилактического лечения». Только 12,4% пациентов сообщили о текущем применении ежедневной профилактической терапии мигрени. Это указывает на то, что профилактическое лечение по-прежнему применяется недостаточно часто. Эти цифры аналогичны во Франции (6%) и меньше – в странах Латинской Америки (2%).
После предварительного анализа данных открытых и небольших контролируемых исследований выяснилось, что топирамат является эффективным средством профилактики мигрени. В 2004 г. опубликованы результаты трех больших контролируемых плацебо исследований (два североамериканских и одно европейское), в ходе которых изучали эффективность и безопасность профилактического лечения мигрени топираматом. Все три испытания имели одинаковый дизайн. После
14 дней выведения препарата и 28-дневного проспективного периода оценивали разные дозы топирамата в течение 26 (8 + 18) недель двойной слепой фазы и сравнивали с плацебо. В двух контролируемых плацебо исследованиях MIGR-001 и MIGR-002, проведенных в США, при участии 49 и 52 центров, изучали эффективность топирамата в дозах 50, 100 и 200 мг/сут. В европейском исследовании MIGR-003 (61 центр-участник) изучали только две суточные дозы топирамата (100 и 200 мг/сут).
Только в европейском исследовании в дополнение к группе, которая получала плацебо, была слепая активная контрольная группа, которая получала пропранолол для профилактики. Критериями включения во всех трех исследованиях были: пациенты в возрасте от 12 до
65 лет с мигренью с аурой или без нее в анамнезе (оценка при помощи критериев Международной классификации головной боли [ICHD-I]); от 3 до 12 дней с мигренью в месяц; не более 15 дней головной боли (мигрень или обычная головная боль) в течение базовой фазы. День головной боли – календарный день, в течение которого пациент испытывал головную боль, по крайней мере, 30 минут; 26-недельная двойная слепая фаза началась с 8-недельного периода титрования (начальная доза –
25 мг/сут с недельным увеличением по 25 мг). В каждом исследовании это увеличение проводилось до уровня ранее назначенных доз или максимальной переносимой дозы. После титрования и 18 недель фазы поддерживающего лечения двойная слепая фаза была завершена. Суточная доза исследуемых препаратов была поделена на два приема. Во всех трех исследованиях пациентам разрешили принимать препараты для неотложного купирования приступа. Критерии исключения были схожи во всех трайлах. К их числу относились злоупотребление лечением острого приступа мигрени, прием медикаментов, которые могли бы повлиять на результат исследования, и другие варианты головной боли (кроме мигрени).
Главным показателем эффективности во всех исследованиях было изменение среднемесячной (28 дней) частоты приступов мигрени по сравнению с исходным уровнем на протяжении всей двойной слепой фазы. Частота оценивалась с помощью дневников пациентов, которые фиксировали приступы мигрени (любой приступ мигрени, который начался, закончился или повторился в течение 24 часов). Боль, которая длилась дольше, чем 24 часа, после ее начала представляет собой повторный эпизод мигрени. Из-за сходства дизайна и используемых конечных точек исследований Bussone
et al. в 2005 г. провели совокупный анализ всех пациентов трех трайлов, рандомизированных с тем, чтобы принимать топирамат в дозе 100 мг/сут.
При объединении всех контролируемых исследований более чем 1500 больных были рандомизированы и включены в когорты с намерением проходить лечение. Из них 663 пациента отказались от участия в исследовании из-за побочных явлений, неэффективности лечения, собственного решения или были утеряны из виду (220, 228, 215 человек соответственно).
Хотя побочные реакции были наиболее распространенной причиной отмены топирамата во всех группах, пациенты, которые получали плацебо, чаще всего прекращали лечение из-за отсутствия эффекта. Во всех трех исследованиях базовые клинические и демографические характеристики были хорошо сбалансированы между группами. Результаты других испытаний схожи с этими данными. По данным всех исследований, профилактическое лечение топираматом в дозе 100 мг/сут снижает частоту возникновения приступов мигрени, что выражается в уменьшении месячной частоты приступов по сравнению с исходной. Хотя вследствие проведенных в США исследований выявлено снижение среднемесячной частоты приступов мигрени в группе топирамата в дозе 200 мг/сут, в ходе европейских испытаний эти результаты не подтвердились. Авторы предположили, что это было связано с высоким уровнем выходов из исследования в этой группе (рандомизированы 79 из 144 пациентов; 63 – из-за побочных эффектов). Применение суточной дозы 50 мг приводило к незначительному по сравнению с плацебо снижению среднемесячной частоты приступов мигрени. Во всех исследованиях применение топирамата в дозе 100 мг/сут сопровождалось значимым эффектом в течение первого месяца. Пропранолол, который применялся только в европейском испытании, также был эффективен в течение первого месяца лечения. Интересно, что у пациентов всех групп при приеме топирамата (по 50, 100 или
200 мг) уровень ответа был выше по сравнению с теми, кто получал плацебо, независимо от того, было ли отмечено достоверное снижение средней частоты приступов мигрени. В отличие от этого, уменьшение среднего количества дней, когда применялись препараты для неотложного лечения приступа, было значимым только в группах, в которых мера первичной эффективности также была значимой: MIGR-001 –
100 мг/сут топирамата: -1,9 дня, 200 мг/сут топирамата: -2,1 дня; MIGR-002 – 100 мг/сут топирамата: -2,1 дня, 200 мг/сут топирамата: -2,2 дня; MIGR-003 – 100 мг/сут топирамата: -1,5 дня, пропранолол: -1,6 дня; плацебо в целом: -0,8 до -1,0 дня.
В MIGR-002 изменения средней длительности приступа при применении дозировки 200 мг/сут и тяжести боли при применении 100 мг/сут были значимыми.
В связи с трехкратным увеличением количества пациентов из обобщенного анализа была получена некоторая дополнительная информация. Была проведена переоценка изменения ежемесячной частоты приступов мигрени, в том числе временные характеристики и количество приступов мигрени, количество дней с мигренозной головной болью. Все три показателя значимо уменьшились по сравнению с плацебо. Гендерный анализ показал, что терапевтический эффект не зависел пола. Ежемесячная продолжительность мигрени в исследуемой группе значимо изменилась по сравнению с исходными данными на -46,5 и -20% – в группе плацебо (р < 0,05). Таким образом, имеются достаточные обоснованные доказательства того, что топирамат в дозе 100 мг/сут эффективен в снижении частоты приступов мигрени.
Долгосрочная профилактика топираматом
Некоторые эксперты рекомендуют продолжать профилактическую терапию мигрени минимум 6-12 месяцев, прежде чем сделать перерыв в лечении. Чтобы показать эффективность и хорошую переносимость топирамата как средства профилактики мигрени в сроки до 14 месяцев, было проведено 8-месячное открытое расширенное исследование в рамках MIGR-001 и
MIGR-002. Всем участникам (n = 567, 159 получали плацебо, 408 – топирамат) в течение 7 недель постепенно повышали дозу до клинически эффективной. Во время расширенной фазы дальнейшее снижение среднемесячной частоты приступов мигрени наблюдалось у пациентов, которые получали топирамат и у тех, кто был переведен из контрольной группы. Как и в оригинальных исследованиях, наблюдалось снижение средней частоты приступов мигрени (оценивалось в группе, которая ранее получала плацебо во время двойной слепой фазы) после первого месяца терапии топираматом. Кроме того, значительное улучшение (оценивали через 8 месяцев расширенной фазы) наблюдалось у пациентов при приеме топирамата в дозе 100 и 200 мг/сут. Авторы пришли к выводу, что клинический эффект длительно сохранялся у больных, которые получали топирамат более
1 года, и что за это время не было снижения эффективности, даже если дозу препарата уменьшали.
В 2007 г. было проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование, в котором все пациенты открыто получали топирамат в течение 26 недель, а затем были рандомизированы на группы топирамата и плацебо. После 4-8-недельного периода титрования (стартовая доза – 25 мг/сут топирамата, еженедельное увеличение – 25 мг в неделю, целевая доза – 100 мг/сут) 818 пациентов были включены в 26-недельную открытую фазу испытания. В последующем дозы корригировали (от 50 до 200 мг/сут). В течение этого 26-недельного периода участники исследования получали стабильную дозу в течение последних 4 недель. В следующую 26-недельную двойную слепую фазу вошли 514 больных (из 559 пациентов, которые завершили открытую фазу), в которой они были рандомизированы для продолжения приема их обычной дозы (n = 255) или переведены на плацебо (n = 259). В то время как в двойной слепой фазе исследования наиболее распространенной причиной прекращения применения топирамата была недостаточная переносимость (21%), во время двойной слепой фазы таковой являлась недостаточная эффективность (7% в группе топирамата, 13% – плацебо). Во время открытой фазы среднее число дней мигрени в течение четырех недель снизилось по сравнению с началом открытой фазы (-3,09 дня мигрени; р < 0,0001). Как и ожидалось, после открытой фазы число дней мигрени (при сравнении последних
4 недель фазы открытого расширения и последних 4 недель двойной слепой фазы) увеличилось в обеих группах. Среднее увеличение было больше в группе плацебо (1,19 дня, р < 0,0001), чем топирамата (0,10 дня,
р = 0,5756), но оно не вернулось к исходному значению (р < 0,0001). Различия между обеими группами были статистически значимыми (-1,09, р = 0,0011). Число дней мигрени резко возросло в течение первых 4 недель при применении плацебо, тогда как в группе топирамата после начала двойной слепой фазы наблюдалось лишь незначительное увеличение. Разница между группами оставалась значимой в течение всей двойной слепой фазы, кроме периода между 9 и 16 неделями. Продолжительность приступа мигрени была одинаковой в обеих группах, в то время как тяжесть головной боли не изменилась в группе топирамата, между открытой и двойной слепой фазами исследования, но несколько возросла в таковой плацебо. Кроме того, у пациентов, которые получали плацебо, наблюдалось большее увеличение дней приема неотложного лечения во время открытой фазы, чем при приеме топирамата (средняя разница – -0,95 дня, р = 0,0007).
Для оценки качества жизни, связанного со здоровьем, использовались три опросника. Методика для оценки влияния головной боли на повседневную активность (HIT-6) не выявила значимых различий, но наблюдались отличия между группами по опроснику оценки влияния мигрени на повседневную активность пациента (MIDAS). Показатель по MIDAS повысился с начала к концу двойной слепой фазы на 6 баллов в группе плацебо, тогда как в группе топирамата остался неизменным. Оценка по краткой форме 12-пунктового опросника общего здоровья (SF-12) показала улучшение физического компонента оценки при применении топирамата. Кроме того, пациенты, которым назначали топирамат, были более удовлетворены эффективностью терапии, чем те, которые получали плацебо. Авторы пришли к выводу, что у больных, которые прекратили терапию или применяли плацебо, наблюдались увеличение количества дней с мигренозной головной болью и более низкое качество жизни, чем у пациентов, которые по-прежнему получали топирамат. Интересно, что у пациентов наблюдался положительный эффект от применения топирамата даже тогда, когда терапия была прекращена, так как у большинства участников число дней мигрени не увеличилось до исходного (до начала терапии).
Топирамат в лечении хронической мигрени
Примерно 3-4% от общей численности населения страдают от хронической ежедневной головной боли. Пересмотренный ICHD-II дает определение хронической мигрени как головной боли, которая возникает 15 дней в месяц, с, по крайней мере, 8 приступами, которые соответствуют критериям мигрени без ауры или дают ответ на неотложное лечение мигрени (например, триптан).
Данные обобщенного анализа Limmroth et al. показали, что профилактическое лечение топираматом лиц с эпизодической мигренью может снизить риск развития хронических форм головной боли. Было проведено два больших рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо клинических исследования в параллельных группах по применению топирамата у пациентов с хронической мигренью. В ипытания были включены 306 пациентов (США), у которых использовались критерии Silberstein и Lipton для измененной мигрени. Сопутствующая превентивная терапия мигрени не допускалась и неотложное лечение разрешалось не более чем 4 дня в неделю. В отличие от этого, в европейских исследованиях использовали неотредактированные критерии ICHD-II, больных с намерением проходить лечение было гораздо меньше (n = 59), но процент пациентов с высоким применением неотложного лечения в начале исследования был более чем в два раза выше, чем в испытании, проведенном в США (78 против 37,6%). Целевая дозировка в европейском исследовании также составила 100 мг/сут, но разрешалось гибкое титрование дозы с 50 до 200 мг/сут. Дополнительный прием препаратов был разрешен без каких-либо ограничений, так же как и применение различных медикаментов для профилактического лечения мигрени, за исключением других противоэпилептических средств. Критерии включения и разрешенные препараты для неотложного лечения в исследованиях отличались. В испытании, проведенном в США, по сравнению с исходным, в среднем ежемесячное количество дней мигрени/мигренозных дней за всю двойную слепую фазу было основным критерием оценки, а в европейском трайле изменение среднемесячного числа дней мигрени в конце двойной слепой фазы было главной исходной переменной.
В исследовании, которое проводилось в США, отмечались значимое снижение среднемесячного количества дней мигрени/мигренозных дней (6,4 ± 5,8) по сравнению с плацебо (4,7 ± 6,1, р = 0,010) и среднее уменьшение от начальных данных дней мигрени в месяц (5,6 ± 6,0) по сравнению с плацебо (4,1 ± 6,1, р = 0,032). В европейском испытании наблюдалось уменьшение среднемесячного количества дней мигрени (-3,5 ± 6,3) по сравнению с плацебо (0,2 ± 4,7, р = 0,02). В этом анализе у пациентов при чрезмерном использовании препаратов среднее количество дней мигрени в месяц снизилось на 3,5 ± 7,1 суток, что был значимо в сравнении с плацебо, при применении которого количество дней увеличилось на 0,8 ± 4,8 дня
(р = 0,03). Аналогичные данные исследования, которое проводилось в США, по чрезмерному применению препаратов не были доступны, но был проведен вторичный анализ, который показал тенденцию к значимым различиям между группами (р = 0,059). В европейском испытании при применении топирамата уровень ответа по сокращению, по крайней мере, на 50% количества дней мигрени был значительным (22 против 0%, р = 0,012). Однако такого не наблюдалось в исследовании, проведенном в США, в котором уровень сокращения количества дней мигрени/мигренозных дней был менее 25%. Показатели функциональных способностей и качества жизни пациентов отличались в обоих испытаниях, тогда как в общих оценках по HIT-6 и Migraine Specific Questionnaire (MSQ) значимых изменений по сравнению с плацебо не наблюдалось, в европейском исследовании оценка по MIDAS изменилась. Напротив, в испытании, проведенном в США, роль ограничительной и эмоциональной функций доменов MSQ показала значительные различия в пользу топирамата. При оценке неотложного применения препаратов в обоих исследованиях не наблюдались значимые различия по сравнению с плацебо, но удовлетворенность пациентов лечением была больше у тех, кому назначили топирамат, чем у тех, кто получал плацебо.
Таким образом, в ходе исследований было показано, что топирамат в дозировке 100 мг/сут эффективен для лечения хронической мигрени. Доза менее 50 мг/сут также может быть эффективной. Общий эффект от лечения не зависит от чрезмерного употребления медикаментов.
Побочные эффекты при лечении топираматом
Топирамат считается безопасным и хорошо переносимым препаратом для лечения мигрени. Наиболее распространенными побочными явлениями являются парестезии, слабость, отсутствие аппетита и тошнота. Чаще побочные эффекты возникают у пациентов при приеме топирамата в дозе 200 мг, чем у тех, которые получают более низкие дозы. Был проведен обобщенный анализ 758 больных (386 получали 100 мг/сут
топирамата, 372 – плацебо). Парестезии – наиболее частый побочный эффект (50,5%), но, как и при большинстве других побочных реакций, более чем у 90% па-
циентов они наблюдались в легкой и умеренной степени тяжести. Лечение обычно не требуется, поскольку онемение и покалывание являются самопроходящими, но использование калия может облегчить симптомы. Слабость (второй по распространенности побочный эффект) наблюдалась как у больных группы топирамата, так и контрольной (топирамат – 15%, плацебо – 11,8%). Другие побочные действия – анорексия (топирамат – 14,5%, плацебо – 5,9%), инфекция верхних дыхательных путей (топирамат – 14%, плацебо – 12,6%), тошнота
(топирамат – 13,2%, плацебо – 8,9%) и диарея (топирамат – 11,1%, плацебо – 4,3%). Все остальные побочные эффекты были зарегистрированы менее чем у 10% пациентов в группе топирамата.
Обычно побочные явления вследствие приема топирамата возникают в начале лечения на протяжении первых 2 месяцев и часто проходят самостоятельно в течение некоторого времени. Согласно данным больших исследований, побочные эффекты зачастую возникают во время периода титрования препарата. Это позволило предположить, что если у пациента не возникла какая-либо из рассмотренных побочных реакций в течение первого или второго месяца приема топирамата, то, скорее всего, больше и не появится.
В двух исследованиях топирамата при более длительном периоде лечения побочные эффекты были схожи с теми, которые наблюдались в менее длительных исследованиях. Длительное лечение не связано с большим риском для пациента, так как большинство побочных явлений возникают в течение первых 8 недель терапии.
Применение топирамата во время беременности
Безопасность приема топирамата во время беременности в основном не изучена. Только в нескольких исследованиях с небольшими выборками изучали эту проблему в человеческой популяции. Известно, что топирамат проходит через гематоплацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. В экспериментах на животных было установлено, что топирамат оказывает тератогенное влияние на мышей, кроликов и крыс. На молекулярном уровне топирамат ингибирует гистоны дезацетилазы (HDACs) в человеческих клетках. Обычные ингибиторы HDAC имитируют дефекты, связанные с пренатальным воздействием вальпроевой кислоты. В 2007 г. результаты исследования 52 беременных, которые получали топирамат, показали значительное снижение веса плода при рождении. Однако авторы пришли к выводу, что риск для структурных дефектов не был повышен у детей больных, которые получали топирамат во время беременности. Поскольку исследуемая популяция была небольшой, данные не позволяют дать положительное или отрицательное заключение. Следует иметь в виду, что низкий вес при рождении является одним из ожидаемых эффектов ингибитора HDAC. Недавно были представлены данные анализа, проведенного в Великобритании, 178 родившихся живыми детей (в результате 203 беременностей) от матерей, которые забеременели во время приема топирамата. Только 70 из этих пациенток получали противоэпилептическую монотерапию. Уровень больших врожденных пороков развития у этих детей был сопоставим с использованием других противоэпилептических средств (три порока развития
у 70 родившихся живыми детей). Уровень возникновения больших врожденных пороков развития при применении политерапии противоэпилептическими препаратами, которая включала топирамат, был выше (особенно в комбинации с вальпроатом).
Поскольку существуют предпосылки тератогенного риска для животных в молекулярных и клинических исследованиях, следует сделать вывод, что оценка безопасности во время беременности требует дальнейшего исследования и лечение не может быть рекомендовано в течение этого периода.
Применение топирамата у детей
Мигрень возникает у 10,6% детей и подростков в возрасте 5-15 лет и у 28% подростков в возрасте 15-19 лет.
В настоящее время не существует препаратов для профилактики мигрени у детей, которые были бы утверждены Управлением по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA). Однако были проведены три рандомизированных контролируемых исследования, которые включали 212 детей и подростков от 6 до 17 лет. Топирамат в дозе 100 мг/сут, но не по
50 мг/сут, значительно уменьшил количество дней мигрени в месяц от исходного уровня по сравнению с плацебо в течение 12-недельной двойной слепой фазы лечения. Эффективные дозы, которые были отмечены в результатах данных испытаний, колебались от 2 до 3 мг/кг в сутки и были значительно ниже, чем дозировки, которые обычно требуются для дополнительной терапии эпилепсии
(5-9 мг/кг в сутки) у детей раннего возраста. Безопасность и переносимость была сопоставима с данными по поводу применения препарата во взрослой популяции. Наиболее частыми побочными эффектами у детей являлись уменьшение массы тела (10,2%), анорексия (13%), боли в животе (10,2%), трудности концентрации внимания, сонливость/седация (8,3%) и парестезии (8,3%). Побочные действия имели тенденцию к снижению с течением времени, и уровень отказов от исследования из-за побочных эффектов был очень низким (в диапазоне от 0 до 6,3%). Результаты оценки MIDAS для больных детей и подростков показали значительное уменьшение количества дней отсутствия в школе и улучшение качества жизни этих детей.
Комбинированная терапия в профилактике мигрени
В открытом исследовании при участии 58 пациентов изучали сочетание топирамата с b-адреноблокаторами для лечения мигрени у лиц, ранее устойчивых к терапии (по крайней мере, к двум препаратам для монотерапии). Хотя 62% участников продемонстрировали умеренный ответ на терапию (> снижение частоты на 50%), почти у половины (44%) наблюдался отличный (> 75%) ответ на комбинированную терапию. Тем не менее, 17% пациентов прекратили прием препаратов из-за побочных эффектов, хотя они ранее хорошо переносили оба препарата в качестве монотерапии. Авторы исследования сделали вывод, что применение комбинированной терапии является целесообразным, учитывая дополнительный механизм действия препаратов, в качестве потенциальной стратегии у пациентов с мигренью, резистентной к лечению. В одноцентровом двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании
73 больных мигренью оценили эффективность амитриптилина и топирамата для профилактики приступов мигрени по сравнению с монотерапией каждым препаратом. Во всех трех группах (только амитриптилин, только топирамат, амитриптилин и топирамат) снижение частоты, продолжительности и тяжести приступа мигрени было значимым (все переменные
р < 0,001). Также отмечалось уменьшение депрессивного состояния и количества потребляемого препарата (обе переменные р < 0,001). Кроме того, у пациентов при монотерапии амитриптилином или комбинированном лечении наблюдалось меньшее количество баллов при оценке уровня депрессии, чем у тех, кто получал монотерапию топираматом. Авторы пришли к выводу, что сочетание амитриптилина и топирамата может быть полезным для лиц с мигренью и сопутствующей депрессией. Хотя комбинация топирамата с другими препаратами для профилактики может быть эффективной в терапии мигрени, резистентной к лечению, необходимы дальнейшие исследования.
Выводы
Существует достаточно научных доказательств того, что топирамат эффективен в снижении частоты приступов мигрени в дозировке 100 мг/сут у пациентов, которые страдают эпизодической мигренью с/без ауры. Топирамат в дозе 100 мг/сут также эффективен для лечения хронической мигрени. Кроме того, может оказывать положительное влияние более низкая доза (50 мг/сут). Общие эффекты от лечения не зависят от чрезмерного применения препаратов для неотложного лечения при хронической мигрени и, таким образом, не следует отменять эти препараты перед началом приема топирамата. Умеренные побочные явления при использовании топирамата, как правило, хорошо переносятся пациентами с мигренью. Была доказана безопасность и эффективность лечения мигрени у детей (в возрасте от 6 до 17 лет). Оценка безопасности во время беременности требует дальнейших исследований. Лечение в этот период не может быть рекомендовано.
Подготовила Станислава Матюха
/thumbs/widget_no2011_8-35_63839cbb0bc051665b59db22e241c095.jpg)
/thumbs/widget_no2011_7-34_c00113fb3f4ce7a83f8780d1d4ceef11.jpg)
/thumbs/widget_no2011_6-33_a4c1414a94b7aaf406ef8ed67871f838.jpg)
/thumbs/widget_no2011_5-32_4daf9971e346ab5941b63c4791263a45.jpg)
/thumbs/widget_no2011_4-31_c22c43bcebb549fd6ebdea233ec453d9.jpg)
/thumbs/widget_no2011_3-30_a6d70c9aa4bd70040ee505244244755a.jpg)
/thumbs/widget_no2011_2-29_9589361ea0a5e20b6c95b30eb76248b8.jpg)
/thumbs/widget_no2011_1-28_5f604c29806a7c05e96e53f5e208b9aa.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
