Раздел:
- Практика

Секрети леводопної терапії хвороби Паркінсона

С.П. Московко, Г.С. Московко, Вінницький національний медичний університет імені Н.І. Пирогова

Ця публікація зацікавить як неврологів, які займаються лікуванням хвороби Паркінсона (ХП), так і пацієнтів, що страждають нею. Причина полягає в тому, що успіх довготривалої компенсуючої терапії значною мірою залежить від низки кондиціонуючих факторів, таких як індивідуальна разова та добова доза, тип препарату, що використовується, час та частота прийомів, застосування медиикаменту відповідно до прийому їди, характеристики цієї їжі, вік хворого та стадія захворювання, коморбідна патологія тощо.

Врахування комплексу цих факторів при плануванні індивідуальної терапії є відповідальністю лікаря, але розуміння того, як «працює» препарат і яким чином означені чинники можуть впливати на очікуваний ефект, безумовно, є не менш важливим для хворого, тим більше, що більшість зі згаданих факторів «в руках» самого пацієнта і складають його повсякденне життя. Очевидно, що частина пацієнтів згодом роблять свої маленькі «відкриття» стосовно того, що негативно чи позитивно впливає на ефект лікування, але буде краще одразу розкрити «секрети» терапії, досягти порозуміння і тим самим – максимальної ефективності.

Сказане найбільшою мірою стосується леводопної терапії, яка залишається наріжним каменем компенсуючого лікування ХП вже майже 50 років, з того часу як Birkmayer та Hornykiewicz у 1960 р. вперше застосували внутрішньовенне введення леводопи 20 хворим на ХП. Вражає те, що перший з препаратів, випробуваних одразу ж після розкриття біохімічної сутності дефекту при цьому захворюванні (в 1957 р. Montagu ідентифікував дофамін як нейротрансмітер у центральній нервовій системі, а Carlsson постулював його значення для системи організації рухів, в 1959 р. Hornikiewicz продемонстрував 80-90% втрату дофаміну в стріатумі хворих з ХП, що померли), виявився найефективнішим і майже півстоліття, незважаючи на стрімкий розвиток знань та технологій, втримує пальму першості.

На відміну від новітніх розробок (дофамінові агоністи, інгібітори МАО-Б, інгібітори КОМТ тощо), які залишаються тимчасовими і додатковими заходами, леводопа «працює» на будь-якій стадії захворювання, є найбільш потужним препаратом і найбільш повноцінно повертає хворого до нормального функціонування у всій складності спектру порушень – моторних та немоторних.

Фармакодинаміка та фармакокінетика препаратів леводопи

У чому ж полягають «секрети» цієї найпоширенішої та найдоступнішої на сьогодні терапії ХП?

По-перше, леводопа має надзвичайно специфічну фармакокінетику та фармакодинаміку. Фар-макокінетика головним чином формується у місцях всмоктування препарату в кров, а фармакодинаміка зумовлена біотрансформацією його в місцях біологічної активності.

Слід зазначити, що всмоктування леводопи відбувається у верхніх відділах травного тракту, в тонкому кишечнику. Її надходження до цього місця значною мірою залежить від вивідних властивостей шлунка, які у більшості хворих знижені. Останнє зумовлено безпосередньо хворобою (згідно з морфологічними знахідками Heiko Braak et al., 2004-2010 рр., перші морфологічні ознаки захворювання – накопичення в нейронах тілець Леві – спостерігаються саме в Мейснеровому сплетенні шлунка та субмукозних нейронах кишечнику, а згодом – у регулюючому дорзальному ядрі блукаючого нерва). До того ж вірогідне значення може мати інфікування Helicobacter pylori. Ця поширена інфекція є не тільки чинником виразкової хвороби, але й значно знижує пасаж вмісту шлунка. Саме з останнім пов’язують частину випадків «невключення», коли прийнята чергова доза препарату не демонструє своєї дії. Ефективна ерадикаційна терапія може значно покращити кінетику леводопи.

Всмоктування леводопи відбувається досить швидко, і її концентрація в крові зростає до максимуму протягом 20-40 хвилин. Але так само швидко відбувається і деградація леводопи – в соматичних відділах периферичної нервової системи, гангліях, печінці, периферичних капілярах, надниркових залозах тощо. Фермент, який забезпечує деградацію леводопи, – дофа-декарбоксилаза. І першим фантастичним досягненням у терапії ХП було введення інгібіторів цього ферменту.

Головними ускладненнями перших спроб застосування леводопної терапії були нудота та блювання. Справа в тому, що перетворення леводопи в дофамін у соматичних структурах призводило до стимуляції стовбурового центру нудоти: єдине місце в нервовій системі, що не має гематоенцефалічного бар’єру. На жаль, дофамін не проникає у мозок до цільових структур, а от до центру нудоти та блювання – так. Тому додавання блокатора периферичної дофа-декарбоксилази (сам блокатор не проходить через гематоенцефалічний бар’єр і не може впливати на обмін леводопи в середині мозку, в чорній речовині та смугастому тілі) виявилось ефективним для запобігання нудоти.

Існує певна особливість існуючих блокаторів ферменту (карбідопа чи бенсеразид). На фармацевтичному ринку України переважають комбінації, в яких співвідношення карбідопи (чи бенсеразиду, як у мадопару) та леводопи складає 1 : 10. Але кращим є співвідношення 1 : 4, яке зустрічається у препаратів типу сінемет, і є ефективнішим для запобігання нудоти. Існує ще декілька нюансів, про які слід пам’ятати. Оптимальна добова доза карбідопи для надійної блокади периферичного ферменту – 75-100 мг/добу. Це дозволяє повністю спрямувати леводопу у мозок і досягти максимальної ефективності. Вірогідно, саме цей момент частково пояснює низьку ефективність малих доз комбінованих препаратів: добова доза до 2 звичайних таблеток не може забезпечити повну блокаду периферичної деградації леводопи, вона не доходить до мозку. Збільшення дози до 2,5-3 таблеток може суттєво змінити загальну ефективність лікування, що досить часто зустрічається в клінічній практиці. Слід пам’ятати, що збільшення карбідопи не веде до подальшого підвищення ефекту.

Друга особливість терапії полягає у великому значенні часового фактора прийому препарату. Леводопа є великою нейтральною амінокислотою і проходить через гематоенцефалічний бар’єр завдяки специфічному активному механізму. Цей механізм відповідає за транспорт й інших амінокислот, тому після прийому їжі створюються умови жорсткої конкуренції за доступ до мозку між леводопою та іншими харчовими амінокислотами. Ось чому основне правило – прийом препаратів леводопи натщесерце, принаймні за 1 годину до їди. Особливо це стосується великих прийомів їжі та їжі, збагаченої білком. Вживання одночасно їжі та препарату може повністю блокувати ефект останнього. Однак, згідно з практичними спостереженнями, блокуючий ефект триває приблизно 2 години після закінчення прийому порції їжі. На відміну від білкової, чисто вуглеводна їжа (солодощі) може підсилювати ефект чергової дози леводопного препарату (стимулюючи викид інсуліну, який збільшує елімінацію леводопи та інших амінокислот з крові до мозку).

З прийомом їжі пов’язана ще одна важлива властивість леводопної терапії, особливо на початковому етапі, – вибір дози та схеми застосування. Справа в тому, що частина хворих вже на початкових стадіях захворювання мають ортостатичну інтолерантність і схильність до падінь артеріального тиску за певних обставин. Це не тільки суто ортостатичні реакції, що виражаються відчуттям раптового запаморочення і, нерідко, є причиною раптових та непередбачуваних падінь. Досить поширені постпрандіальні гіпотонічні реакції, особливо після сніданку, коли на певний час у пацієнта виявляється погане самопочуття, при цьому хворому необхідно відпочити (прилягти на 15-30 хвилин). У механізмах таких гіпотензивних реакцій є і тривалий кліностатичний період нічного сну, лежання, і перерозподіл маси крові внаслідок прийому їжі, і, головним чином, скомпрометованість патологічним процесом сітки нейронів вегетативної нервової системи, передусім – симпатичної (серцеве сплетення, гангліозні нейрони симпатичного стовбура тощо). Нещодавно Heiko Braak et al. (2010) встановили, що неврити Леві та накопичення у цитоплазмі специфічних для ХП тілець можливо знайти на доклінічній стадії саме у згаданих нейронах, що свідчить про мультисистемний характер ураження (не обмежений чорною речовиною) і демонструє морфологічне підґрунтя низки немоторних компонентів захворювання.

Тому особливо при старті терапії необхідно не тільки уважно зібрати анамнез стосовно згаданих симптомів, але й обов’язково визначити артеріальний тиск та провести повну ортостатичну пробу: вимірювання тиску та пульсу після 5-10 хвилин спокійного лежання та після 2 хвилин стояння (між 2-ю та 3-ю хвилинами та на 5-й хвилині після вставання). Падіння систолічного тиску більш ніж на 20 мм рт. ст. та/або діастолічного більш ніж на 10 мм рт. ст. є ознакою ортостатичної гіпотензії, яку може підсилити прийом леводопи чи прямих агоністів дофамінових рецепторів (звичайно систолічний тиск > 90 мм рт. ст. у стоячому положенні є асимптомним). Початок терапії може виявити клінічно «німу» гіпотензію і зробити її симптоматичною. Вказані реакції розцінюються пацієнтом та лікарем звичайно як ускладнення чи непереносимість препарату і можуть інтерпретуватися в іншому ключі. У гіпотоніків з базовим систолічним тиском < 90-100 мм рт. ст. є високий ризик ортостатичної інтолерантності дофамінергічних препаратів, у тому числі й леводопних. За таких обставин лікування починають з надзвичайно низьких доз, сподіваючись на адаптивні реакції з часом або вдаються до застосування форм леводопи з повільним виведенням. Не слід забувати і про комплекс рекомендацій хворим щодо профілактики ортостатичних порушень (збільшення вживання рідини, солі, сон на високому приголов’ї, носіння еластичних панчох та поведінкові прийоми для уникання небажаних реакцій). Безумовно, слід також уважно переглянути супутню терапію та виключити потенційно гіпотензивні препарати (діуретики, b-блокатори, трициклічні антидепресанти тощо).

У тяжких випадках ортостатичної гіпотензії доцільно випробувати послідовно прийом мотиліуму (10 мг тричі на день), піридостігміну (калімін у дозі 60 мг, 1-3 таблетки на день), мідодрину (агоніст a1-адренергічних рецепторів, гутрон) чи навіть флудрокортизону (кортінеф у дозі 0,1-0,2 мг/добу). Мідодрин та піридостігмін, які приймають разом з поточною дозою леводопи/карбідопи, мають тривалість дії 3-4 години – якраз той час, на який і викликається гіпотензивний ефект леводопи.

Головною проблемою леводопної терапії залишається короткочасна фармакодинаміка препарату. Реальний час напівжиття леводопи у плазмі – 90 хвилин. Існують два види ефекту препарату: довготривалий та короткотривалий. Перший спостерігається переважно на початку лікування та на ранніх стадіях захворювання. Тоді деякі пацієнти задовольняються навіть двократним прийомом, і досягнута моторна відповідь рівномірно проявляє себе впродовж доби. Але згодом з’являється залежність пацієнта від прийому чергової дози – термін дії скорочується (навіть до години-півтори), стан моторних функцій флуктуює (від різкого покращення рухливості до виразної скутості та обмеження здатності пересуватись, обслуговувати себе). Це явище отримало назву феномену «виснаження», «кінця дози» (wearing-off). Але чому при однаковій динаміці на початку і в розвитку захворювання клінічні ефекти так різняться?

Пояснення полягає в тому, що на стадії початкових та помірних проявів ХП ще зберігається певний пул нейронів чорної речовини, які й утилізують леводопу та спрямовують дофамін у рецепторну сітку смугастого тіла. Збережені кінцеві терміналі ще спроможні накопичувати та втримувати дофамін і здатні до регуляції його кількості в синаптичних щілинах шляхом зворотного захоплення з використанням механізму зворотнього рецепторного (пресинаптичного) регулювання. Все це виконують збережені 20-40% нейронів з їхніми терміналями (саме на такому порозі, як вважають, проявляються перші клінічні симптоми ХП). В таких умовах ефекти леводопного постачання є довготривалими – дофамін може зберігатись у депо стріарних терміналів.

Але з прогресом дегенерації кількість нейронів та терміналів критично падає. Виснажуються механізми синаптичного регулювання, зворотного захвату і утримання дофаміну, тому він просто «випливає» у міжклітинний простір. До того ж в умовах постійного та зростаючого постачання леводопи її починають утилізувати «нецільові» нейрони та глія. Це призводить до більш швидкої фармакодинаміки в середині мозку і фазного збільшення дофаміну в міжклітинному просторі, навколо збережених терміналів. Результат – блокада вивільнення дофаміну там, де це потрібно, в синапсах (за механізмом пресинаптичного блокування). Клінічний ефект – дискінезії «піку дози» та феномени раптового «виключення» (off). Так згідно з сучасними уявленнями пояснюються відомі клінічні феномени пізнього, розгорнутого періоду захворювання і «короткотривалий» ефект леводопи.

Пульсативна стимуляція стріарних рецепторів вважається головним чинником ускладнень терапії. Доказом справедливості такої моделі є зникнення ускладнень при переході на постійний тип стимуляції, наприклад помпове інтрадуоденальне введення спеціального гелю леводопи/карбідопи (дуодопа). Цей вид лікування є надзвичайно ефективним, але технічно складним та дуже вартісним. Так, саме застосування прямих агоністів дофамінових рецепторів, що мають подовжений термін дії (для праміпексолу – 6-8 годин) на певних стадіях захворювання, забезпечує стійку рівномірну відповідь і зменшує ризик та подовжує час до появи закономірних ускладнень.

Фактично, тип реакції на леводопу є мірою стану системи регуляції рухів у цілому: можна побачити, наскільки збереженою є система, наскільки спроможна вона виконувати свої функції. Це – міра ступеня дегенерації, міра резервів та міра прогнозу, яка визначає вибір оптимальної у даному випадку стратегії лікування.

Основні стратегії лікування та підбору доз при ХП

При мінімальних симптомах та мінімальному їх впливі на повсякденне життя активність лікування звичайно слід починати з прямих агоністів дофамінових рецепторів, інгібіторів МАО-Б чи амантадинів (амантин). Особливо це стосується осіб молодого віку (початок захворювання – вік до 40-50 років), у яких вищезгадані ускладнення терапії розвиваються досить швидко. Але при недостатньому симптоматичному ефекті доцільно включати до лікування препарати леводопи. В осіб старшого віку (початок захворювання в межах 70-річного віку) препаратом вибору є леводопа.

Сьогодні погляди на строки початку леводопного лікування та рекомендовані дози дещо змінились – від обережних та низькодозових режимів до більш агресивних. Чинником цього стали дві обставини. По-перше, з’ясувалось, що леводопа не має негативного впливу на прогресування захворювання, не демонструє токсичних ефектів in vivo (на відміну від in vitro, де вона підсилює явища оксидативного стресу в культурі клітин). Тим паче, в контрольованих дослідженнях продемонстровано, що раннє та адекватне призначення леводопи може навіть уповільнити прогресування хвороби. І, по-друге, є доволі суттєві докази на користь того, що фізична активність має нейропротекторну дію, оскільки сприяє виробленню ендогенних трофічних факторів, які, в свою чергу, можуть навіть відновлювати функцію пошкоджених нейродегенерацією нейронів. Тому сучасна логіка призначень адекватних доз леводопи полягає в тому, щоб максимально забезпечити хворому можливість збільшити фізичну активність і тим самим опосередковано включити природні нейротрофічні захисні механізми.

Таким чином, стратегія підбору дози для лікування полягає в досягненні максимально ефективної дози з урахуванням потреб пацієнта та оптимізації його повсякденної активності.

На сьогодні існує два типи препаратів: безпосереднього, швидкого вивільнення леводопи (левоком, наком, кабідопа/леводопа, мадопар, у формулюванні 25/250 мг) та контрольованого, сповільненого вивільнення леводопи (левоком ретард, поки що єдиний пролонгований препарат на ринку України, у формулюванні 50/200 мг).

Для осіб старшого віку на початкових стадіях лікування більш оптимальним є використання ретардної форми препарату зі стартової дози 1/2-1 таблетка двічі на добу. Це забезпечує повноцінну блокаду периферичної дофа-декарбоксилази, блокаду нудоти і добову потребу у леводопі в межах 200-400 мг. Слід враховувати різницю у фармакокінетиці двох формулювань. Біодоступність «швидких» форм складає 90-99%, а «повільних» – 70%. Очевидно, що добова відповідна доза для пролонгованих препаратів повинна бути на 30-50% більшою. Тобто клінічний ефект, який досягається звичайними препаратами при добовій дозі 500 мг леводопи, може бути досягнутий з пролонгованим формулюванням у дозі 600-700 мг.

Ще одна особливість пролонгованої форми виділення леводопи – термін прийому відповідно до їди. Якщо для звичайних препаратів це прийом за 1 годину до їди, то для ретардної форми – за 2 години. Вечірній прийом краще робити перед сном, принаймні через 2 години після вечері.

Взагалі ретардні форми препаратів леводопи доволі добре зарекомендували себе як «нічна таблетка»: прийом цілої таблетки 50/200 мг на ніч може значно покращити якість сну і зменшити ранішню скутість, навіть при базовому лікуванні засобами швидкого вивільнення. Така комбінація двох форм вивільнення не тільки не протипоказана, але й бажана, бо дозволяє гнучко вирішувати різноманітні проблеми конкретного хворого.

Загалом початкова доза леводопи має сягати 300-500 мг для досягнення ефекту у переважній кількості випадків. Число прийомів залежить від реакції хворого та стадії захворювання, тобто збереження здатності до довготривалого ефекту. Від 2 до 4 прийомів зазвичай достатньо, але це залежить від комплаєнтності пацієнта, його прихильності до лікування, відповідальності за добросовісне виконання рекомендацій лікаря (що, як відомо, в реальному житті не досягає 60-70%). Коли пацієнт зізнається, що періодично забуває випити чергову дозу і при тому начебто нічого не змінюється, то є добрий предиктор відносного збереження нігральних нейронів та стріарних терміналей і показником ранньої стадії захворювання.

При появі перших ускладнень – феномену «виснаження» і скорочення терміну позитивної дії препарату – слід розглянути питання про збільшення частоти прийомів (якщо застосовується препарат безпосереднього вивільнення) чи можливість переходу на препарат пролонгованої дії з відповідним збільшенням добової дози леводопи на 30-50%. Ця стратегія може бути доволі корисною. Наприклад, при трикратному вживанні звичайного формулювання леводопи 25/250 мг по 1/2 таблетки, може бути ефективним і додавання в четвертий, вечірній, прийом цілої таблетки левокому ретард (50/200 мг).

Інші стратегії підсилення загального компенсуючого ефекту терапії включають додавання препаратів інгібітора МАО-Б – селегіліну (5-10 мг вранці), комбінацію з прямими агоністами дофамінових рецепторів (праміпексол у добовій дозі 3-4,5 мг) та використання трикомпонентного препарату леводопи – сталево (крім карбідопи має ще один інгібітор деградуючого ферменту катехол-О-метилтрансферази – ентакапон, що дозволяє скоротити час у стані «виключення» на 1-2 години на добу).

Існує також рекомендація для випадків, коли з тієї чи іншої причини препарат леводопи довго «включається», не починає діяти в передбачуваний проміжок часу 30-40 хвилин (якщо прийнятий натще, за правилами). Пацієнт може розчинити таблетку звичайного леводопного препарату в теплій воді з додаванням туди лимонного соку чи аскорбінової кислоти (для стабілізації у розчині карбідопи) і прийняти розчин. Інколи такий прийом забезпечує більш швидкий початок дії.

Безумовно, стратегії лікування є доволі індивідуальними, залежно від врахування чисельних факторів пацієнта (вік, стадія, тяжкість дефекту, коморбідна патологія, наявність та спектр ускладнень тощо). Але виконання простих правил має зробити терапію більш ефективною і зрозумілою для хворого.

Наприкінці наводимо еквівалентні дози дофамінергічних препаратів, що може допомогти у врахуванні загальної потужності впливу на захворювання і відслідковувати динаміку змін у терапії: 100 мг леводопи безпосереднього вивільнення = 133 мг леводопи сповільненого вивільнення = 10 мг бромокриптину = 1 мг праміпексолу = 5 мг ропініролу = 2 мг апоморфіну (P. Hagel, L. Brundin, JNNP, 2009).

Робіть Вашу терапію кращою!

* * *