Разделы:
Взгляд на проблему
Перспективы применения окскарбазепина в клинической практике врача-эпилептолога
Распространенность эпилепсии в развитых странах составляет 5-10 случаев на 1 тыс. населения. Согласно результатам популяционных исследований, частота развития эпилепсии колеблется от 0,28 до 0,53 на 1 тыс. населения.
В развивающихся странах сведения о распространенности данного заболевания противоречивы, например, 3,6 на 1 тыс. в Индии, до 40 на 1 тыс. в сельских районах Нигерии. В странах СНГ распространенность эпилепсии варьирует от 0,96 до 10 случаев на 1 тыс. населения.
Частота новых случаев заболевания в год составляет в мировом масштабе в среднем 0,04%, однако отмечаются колебания в разные периоды жизни: в детском возрасте – 0,9, в среднем возрасте – 0,2, в возрасте 60 лет и старше – 0,6 на 1 тыс. человек. Всего в среднем 0,4 на 1 тыс. человек.
Эпилепсия – хроническое заболевание головного мозга, характеризующееся повторными (двумя и более) эпилептическими припадками, которые не спровоцированы непосредственной причиной, вызываются чрезмерными нейронными разрядами и сопровождаются другими клиническими и параклиническими проявлениями, к самым важным из которых относятся изменения психики и показатели электроэнцефалографии.
В 2005 г. было принято новое определение эпилепсии. Эпилепсия – заболевание головного мозга, которое характеризуется стойкой склон-ностью к возникновению эпилептических припадков, а также нейробиологическими, когнитивными, психологическими и социальными последствиями этого состояния. Постановка диагноза эпилепсии требует развития, по меньшей мере, одного эпилептического припадка (Международная противоэпилептическая лига [ILAE], Международное бюро эпилепсии [IBE], 2005).
У взрослых пациентов среди всех многочисленных форм эпилепсий в подавляющем большинстве случаев встречаются фокальные эпилепсии, которые проявляются манифестацией различных парциальных припадков, имеющих четкое очаговое начало с/без последующей вторичной генерализации.
Проблема фокальной эпилепсии во взрослой эпилептологической практике крайне актуальна. Эта актуальность обусловлена не только ее широкой распространенностью у взрослых, но и тем, что фокальные припадки, особенно комплексные парциальные, имеют наиболее высокий процент фармакорезистентности. Именно парциальные приступы представляют наибольшую сложность для дифференциальной диагностики в дебюте эпилепсии. Парциальными припадками с/без вторичной генерализации манифестирует не только симптоматическая, но и в подавляющем большинстве случаев криптогенная эпилепсия.
Под симптоматической эпилепсией принято понимать гетерогенную группу заболеваний установленной этиологии, при которой эпилепсия является следствием или проявлением того или иного заболевания центральной нервной системы. Патологический субстрат может быть диффузным, мультифокальным или фокальным, а начальные клинические, электроэнцефалографические и томографические данные свидетельствуют о фокальном характере пароксизмов. Криптогенная эпилепсия – заболевание с неустановленной, скрытой причиной. Термин «криптогенная» в последние годы предлагается заменить термином «возможно симптоматические», поскольку большинство криптогенных эпилепсий проявляются фокальными припадками, отличаются от идиопатических отсутствием определенных возрастных и электроклинических характеристик и имеют указания на возможную этиологию в анамнезе, которую невозможно уточнить.
Несмотря на то что арсенал противоэпилептических препаратов (ПЭП), эффективных в лечении парциальных припадков, в настоящее время достаточно большой, среди зарегис-трированных в Украине 11 ПЭП только 7, по данным различных национальных рекомендаций, могут считаться средствами первой линии выбора. Для лечения фокальной эпилепсии до сих пор препаратом сравнения как по эффективности, так и по переносимости является карбамазепин, что является основанием для разработки новых ПЭП именно на основе молекулы карбамазепина. Первым препаратом, разработанном на основе молекулы карбамазепина, является окскарбазепин.
Окскарбазепин впервые зарегистрирован как ПЭП в Дании в 1990 г. Он был синтезирован на основе карбамазепина, но по сравнению со своим предшес-твенником обладает рядом преимуществ в отношении эффективности и безопасности. Структурно и по механизму действия он близок к карбамазепину, сохраняя все его положительные стороны, но благодаря некоторому изменению в химической формуле имеет ряд дополнительных преимуществ для клинического применения, в основном за счет значительного снижения побочных эффектов. Препарат в настоящее время прошел все клинические испытания, рекомендован к применению в монотерапии в странах Европы, в США, России и Украине. Фармакологическая активность окскарбазепина обусловлена, в первую очередь, действием его метаболита – моногидроксипроизводного (МГП) 10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepine5-сarboxamide(рис.1). Основным механизмом действия препарата является блокада потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации мембран нейронов, подавляется возникновение их серийных разрядов, снижается синаптическое проведение импульсов, увеличивается проводимость для калия и модуляция вольтажзависимых кальциевых каналов (рис. 2). В отличие от карбамазепина, окскарбазепин не образует карбоксиэпоксида – наиболее токсичного метаболита, приводящего к основным побочным эффектам.
 |
По изучению противоэпилептической эффективности препарата было проведено большое количество исследований как в сравнении с плацебо, так и с традиционно используемыми ПЭП.
В исследованиях I класса доказательности окскарбазепин показал себя как эффективное средство при фокальных эпилепсиях, резистентных к другим ПЭП.
В исследовании Schachter et al. окскарбазепин сравнивали с плацебо при назначении после отмены предшес-твующей терапии в связи с обследованием на предмет возможного хирургического лечения. Несмотря на краткость наблюдения, обусловленную методикой, полученные данные вполне очевидны в пользу монотерапии окскарбазепином [18]. Данные об эффективности окскарбазепина в монотерапии резистентной эпилепсии были получены и в других контролируемых исследованиях. Было показано, что при лечении фокальных эпилепсий его эффективность сравнима с карбамазепином и фенитоином, однако неполное совпадение фармакодинамики и фармакокинетики данных препаратов обеспечивает эффективность окскарбазепина в случаях резистентности к карбамазепину и фенитоину [6, 10, 11, 17, 19-24].
В 2000 г. Barcs et al. провели большое исследование I класса доказательности с участием 694 пациентов в возрасте от 15 до 65 лет, в котором сравнивали эффективность окскарбазепина (600, 1200 и 2400 мг/сут) при лечении взрослых с рефрактерной парциальной эпилепсией в качестве дополнительной терапии с плацебо в режиме комбинированной терапии. Частота 50% ответа на лечение зарегистрирована у 12,7% пациентов на фоне приема плацебо по сравнению с 26,8% больных, получавших окскарбазепин в дозе 600 мг/сут, у 41,2% – 1200 мг/сут и у 50% – 2400 мг/сут. Среднее снижение частоты приступов составило 6,8, 22, 40 и 50% соответственно. Частота отмены терапии составила 8,7% среди пациентов группы плацебо, 11,9% – среди больных, получавших 600 мг/сут, 36,2% – 1200 мг/сут и 66,7% – 2400 мг/сут. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты включали: сонливость, головокружение, головную боль, атаксию, тошноту и рвоту. Кроме того, были обнаружены побочные действия в виде диплопии, нарушения зрения, головокружения, тремора и гипонатриемии.
В исследовании Beydoun et al. проводили сравнительную оценку эффективности применения окскарбазепина в моно- и комбинированной терапии при рефрактерной фокальной эпилепсии у взрослых в дозе 600-2400 мг/сут. Среди 42 больных, получавших монотерапию окскарбазепином, и 34 пациентов, находившихся на комбинированном лечении, результаты распределились следующим образом. Среди пациентов группы монотерапии ремиссия приступов достигнута в 9,5% случаев, а снижение частоты приступов ≥ 50% – в 57,1%; общее уменьшение частоты приступов – в 59,7% случаев. Среди больных группы комбинированной терапии полная ремиссия была достигнута в 2,9% случаев, снижение частоты приступов ≥ 50% – в 32,4%; общее уменьшение частоты приступов – в 28%. Таким образом, была продемонстрирована эффективность окскарбазепина как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими ПЭП при рефрактерных тяжелых формах симптоматической фокальной эпилепсии.
Для сравнения эффективности и безопасности новых ПЭП и традиционных препаратов было проведено многоцентровое исследование SANAD (Standard and New Antiepileptic Drug), во время которого изучали эффективность контроля припадков, переносимость, качество жизни и фармакоэкономические показатели. Это было открытое рандомизированное исследование, состоявшее из двух ветвей, в нем сравнивали эффективность и безопасность карбамазепина, габапентина, ламотриджина, окскарбазепина и топирамата у больных, у которых карбамазепин может быть первой линией терапии (пациенты с парциальными припадками).
Анализ окскарбазепина и карбамазепина показал, что эти препараты имеют примерно одинаковую эффективность, но окскарбазепин обладает более высоким профилем переносимости, а тяжелые побочные эффекты встречались реже, чем у карбамазепина.
При оценке времени достижения 12-месячной ремиссии припадков были получены следующие данные. Для изучаемых препаратов время достижения 12-месячной ремиссии статистически отличалось. Наиболее низкий этот показатель был у габапентина и топирамата, а значительно выше – у карбамазепина, ламотриджина и окскарбазепина.
Большое значение имеют специальные исследования времени удержания препарата, отражающие, во-первых, его переносимость и, во-вторых, отсутствие развития толерантности к нему. Согласно данным Rainesalo et al., получены достаточно хорошие результаты по удержанию на окскарбазепине в течение 1 года от начала лечения [23]. В течение 1 года в группе пациентов, изначально получавших окскарбазепин, продолжили его прием 91% больных, а в группе переведенных с других препаратов – 77%.
Из-за побочных эффектов вместо окскарбазепина стали принимать другой медикамент всего 3% пациентов 1-й группы и 14% – 2-й, из-за неэф-фективности препарат отменен всего у 2% пациентов 1-й группы и у 8% – 2-й. В обеих группах показаны достаточно хорошие результаты, но явные преимущества характерны для группы, где окскарбазепин был назначен в качестве препарата первой линии, что свидетельс-твует о целесообразности его назначения при вновь диагностированной эпилепсии.
Вышеприведенные исследования, также как и множество других многоцентровых испытаний, обосновывают целесообразность применения окскарбазепина при фокальной эпилепсии как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими ПЭП.
На основании анализа данных клинических исследований, согласно консенсусу Американской академии неврологов, рекомендовано использование окскарбазепина как препарата первого выбора при лечении вновь диагностированной, а также фармакорезистентной эпилепсии с фокальными припадками (с/без вторичной генерализации) в качестве монотерапии и в комбинации с другими ПЭП [9-11, 17, 18]. В странах Евросоюза окскарбазепин отнесен к лекарственным средствам первого выбора при лечении эпилепсии с парциальными и генерализованными тонико-клоническими припадками у взрослых и детей, начиная с двухлетнего возраста.
Препарат окскарбазепин при лечении эпилепсии имеет те же показания, что и карбамазепин: простые парциальные припадки, комплексные парциальные припадки, парциальные припадки с вторичной генерализацией, генерализованные тонико-клонические припадки. Необходимо отметить, что карбамазепин и окскарбазепин имеют сходные побочные эффекты, такие как сонливость, головная боль, головокружение, диплопия, тошнота, рвота, утомляемость, гипонатриемия, кожная сыпь, нарушения сердечного ритма и др.
При этом данные многочисленных исследований позволяют определить некоторые преимущества окскарбазепина перед карбамазепином:
• окскарбазепин не является столь мощным индуктором ферментов печени;
• окскарбазепин не образует карбоксиэпоксида – наиболее токсичного метаболита, приводящего к основным побочным реакциям;
• окскарбазепин вызывает более низкий процент аллергических реакций, кроме того, менее выражены нейротоксические побочные эффекты;
• 2/3 пациентов с непереносимостью карбамазепина с успехом лечатся окскарбазепином;
• возможность быстрой замены (в течение одного дня) карбамазепина в случае неэффективности или непереносимых побочных явлений;
• при назначении окскарбазепина нет необходимости титровать дозу;
• при назначении окскарбазепина нет необходимости мониторинга метаболитов в крови;
v• большой терапевтический диапазон окскарбазепина – 600-2400 мг/сут.
При замене карбамазепина на окскарбазепин следует помнить, что 200 мг карбамазепина соответствуют 300 мг
окскарбазепина. Уменьшение побочных эффектов наблюдается в 3/4 случаев. Переход с карбамазепина на
окскарбазепин может быть как постепенным, так и практически одномоментным. Быстрый так называемый переход за ночь (overnight switch) рекомендован пациентам, принимающим карбамазепин в дозе до 800 мг/сут.
В данном случае сначала полностью заменяется вечерняя доза препарата, а на следующее утро – утренняя и дневная. При переводе с карбамазепина, суточная доза которого превышает 800 мг, на окскарбазепин рекомендуется постепенная замена в течение 2-3 недель, при этом нет четкого алгоритма перехода с одного препарата на другой. Переход с карбамазепина на окскарбазепин в отдельных случаях сопровождается нормализацией нейро-физиологических показателей, что коррелирует с клинической эффективностью.
 |
Применение генерических препаратов при эпилепсии значительно отличается от применения генериков при других заболеваниях, даже при длительно текущих хронических, требующих непрерывного приема лекарственных средств. Согласно требованиям к производству генерического препарата, его наиболее важный показатель – биоэквивалентность (соотвествие) – может колебаться в пределах от 80 до 125% в сравнении с оригинальным препаратом. Достаточно сложно поверить, что такой размах биодоступности в 45% не влияет на эффективность и переносимость даже качественного генерического ПЭП. Применение же некачественных генериков в эпилептологической практике имеет более серьезные негативные последствия, чем при других заболеваниях. Это обусловливает особые требования к генерикам ПЭП, которые, к сожалению, законодательство Украины не позволяет внедрить в клиническую практику. Поэтому, на наш взгляд, при эпилепсии возможно применение только таких генерических препаратов, которые могут считаться ими не по наименованию, а согласно требованиям международных регуляторных организаций.
При назначении генерического ПЭП клиницист должен четко представлять, насколько качественное лекарственное средство назначается больному. Преимуществом в назначении должна быть доказанная биоэквивалентность. При этом крайне желательно, чтобы клиницист по возможности сам был ознакомлен с кратким отчетом о проведении исследования на биоэквивалентность генерического ПЭП брендовому препарату.
В Украине окскарбазепин представлен препаратом оксапин® производства «Кусум Хелтхер ПВТ. ЛТД» в таблетках по 300 мг.
Для препарата оксапин® (окскарбазепин) и для его активного метаболита было проведено исследование биоэквивалентности. На рисунках 3 и 4 представлены данные об эквивалентности препарата оксапин® и оригинального лекарственного средства, а также о фармакокинетической эквивалентности активного МГП метаболита, которая составляет 90%.
Препарат оксапин® официально зарегистрирован в Украине (утверждено приказом МЗ Украины № 865 от 13.10.10, регистрационное свидетельство № UA/11096/01/01) и рекомендован к применению у больных эпилепсией с парциальными припадками с/без вторичной генерализации в качестве моно-терапии или в комбинации с другими ПЭП у пациентов старше 6 лет.
Литература
1. Зенков Л.Р. Роль окскарбазепина в лечении эпилепсии // Consilium medicum. – 2005. – 7 (8). – С. 710-714.
2. Дубенко А.Э. Оценка биоэквивалентности брендовых и генерических препаратов в практике эпилептолога // Здоровье Украины, Темат. номер «Неврология. Психиатрия». – 2010. –
№ 3 (14). – С. 44-46.
3. Albani F., Grassi B., Ferrara R. et al. and PRIMO Study Group. Immediate (overnight) switching from carbamazepine to oxcarbazepine monotherapy is equivalent to a progressive switch // Seizure. – 2004. – 13. – Р. 254-263.
4. Albani F., Baruzzi A. «PRIMO» Study Group Oxcarbazepine long–term treatment retention in patients switched over from carbamazepine // Neurol Sci. – 2006. – 27 (3). –Р. 173-175.
5. Barcs G., Walker E., Elger C. et al. Oxcarbazepine. Placebo-controlled, dose-ranging trial in refractory partial epilepsy // Epilepsia. – 2000. – 41 (12). – Р. 1597-1607.
6. Bang L.M., Goa K.L. Spotlight on oxcarbazepine in epilepsy // CNS Drugs. – 2004. – 18 (1). – Р. 57-61.
7. Beydoun A., Sachdeo R.C., Kutluay E. et al. Sustained Efficacy and Long-term Safety of Oxcarbazepine: one-year Open-label Extension of a Study in Refractory Partial Epilepsy // Epilepsia. – 2003. – 44. – 9. – С. 1160-1165.
8. Beydoun A., Sachdeo R.C., Rosenfeld W.E. et al. Oxcarbazepine monotherapy for partial-onset seizures // Neurology. – 2000. – 54. – Р. 2245-2251.
9. Bill P.A., Vigonius U., Pohlmann H. et al. A double-blind controlled clinical trial of oxcarbazepine versus phenytoin in adults with previously untreated epilepsy // Epilepsy Res. – 1997. – 27. –
Р. 195-204.
10. Chadwick D., Privitera M. Placebo-controlled studies in neurology: where do they stop? // Neurology. – 1999. – 52. –
Р. 682-685.
11. Chaemi S.N., Ko J.Y., Katzow J.J. Oxcarbazepine treatment of refractory bipolar disorder: a retrospective chart review // Bipolar Disorder. – 2002. – 4. – Р. 70-74.
12. Christe W., Kramer G., Vigonius U. et al. A double-blind controlled clinical trial: oxcarbazepine versus sodium valproate in adults with newly diagnosed epilepsy // Epilepsy Res. – 1997. –
26. – Р. 451-460.
13. Dam M., Ekberg R., Lшyning, Y. et al. A double-blind study comparing oxcarbazepine and carbamazepine in patients with newly diagnosed, previously untreated epilepsy // Epilepsy Res. – 1989. –
3. – Р. 70-76.
14. Eichelbaum M., Ekbom K., Bertillson L. et al. Plasma kinetics of carbamazepine and its epoxide metabolite in man after single and multiple doses // Eur J Clin Pharmacol. – 1975. – 8. – 5. – Р. 337-341.
15. Fattore C., Cipolla G., Gatti G. et al. Induction of ethylestradiol and levongestrel metabolism by oxcarbazepine in healthy women // Epilepsia. – 1999. – 40. – Р. 783-787.
Полный список литературы, включающий 39 пунктов, находится в редакции.
* * *
/thumbs/widget_no2011_8-35_63839cbb0bc051665b59db22e241c095.jpg)
/thumbs/widget_no2011_7-34_c00113fb3f4ce7a83f8780d1d4ceef11.jpg)
/thumbs/widget_no2011_6-33_a4c1414a94b7aaf406ef8ed67871f838.jpg)
/thumbs/widget_no2011_5-32_4daf9971e346ab5941b63c4791263a45.jpg)
/thumbs/widget_no2011_4-31_c22c43bcebb549fd6ebdea233ec453d9.jpg)
/thumbs/widget_no2011_3-30_a6d70c9aa4bd70040ee505244244755a.jpg)
/thumbs/widget_no2011_2-29_9589361ea0a5e20b6c95b30eb76248b8.jpg)
/thumbs/widget_no2011_1-28_5f604c29806a7c05e96e53f5e208b9aa.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
