Разделы:
Практика
Мильгамма композитум в лечении диабетической полинейропатии
Бурное распространение сахарного диабета (СД) на рубеже XX и XXI ст. приобрело характер «неинфекционной эпидемии» в основном за счет СД 2-го типа, развивающегося у лиц зрелого возраста, около 90% которых страдают ожирением. Большая социальная значимость СД состоит в том, что он приводит к ранней инвалидизации и летальности, которая обусловлена наличием поздних сосудистых осложнений диабета: микроангиопатии (ретинопатия и нефропатия), макроангиопатии (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей), полинейропатии. При целенаправленном исследовании с использованием средств диагностики (электронейромиографии, камертона, монофиламента, тип-терма) нарушения функционального состояния периферической нервной системы регистрируются у 60-80% больных СД. Диабетическая полинейропатия (ДПН) – не только наиболее часто встречающееся позднее осложнение СД, снижающее качество жизни больного, но и серьезный фактор риска развития других поздних осложнений этого заболевания, прежде всего синдрома диабетической стопы (78% случаев) и деформации стопы (63%). Реже среди факторов риска осложнений встречаются: отек стопы (37%), ишемия (35%) и гиперкератоз (30%) (G. Reiber, A. Boulton, L. Vileikyte et al., 1999). Риск развития инфаркта миокарда увеличивается в 2 раза, патологии почек – в 17 раз, гангрены нижних конечностей – в 20 раз. Полинейропатия, характеризующаяся диффузным поражением нервных волокон, входящих в состав различных нервов, является одной из основных форм поражения периферической нервной системы и обнаруживается, как минимум, у 1-2% населения. Полинейропатии проявляются широким спектром симптомов и могут приводить к инвалидизации пациентов как в связи с развитием парезов, так и вследствие выраженных сенсорных и вегетативных расстройств. Этиология полинейропатии весьма разнообразна, но первопричинами являются интоксикации и метаболические расстройства вследствие СД и алкоголизма. Вместе с алкогольной, ДПН составляют более трети случаев полинейропатий в общей клинической практике. Современной медицине известно около 400 заболеваний, одним из признаков которых является поражение нервных волокон.
В Сан-Антонио (США) в 1988 г. на конференции по проблемам диабетической нейропатии было определено, что диабетическая нейропатия – это описательный термин, обозначающий какое-либо нарушение со стороны нервной системы, проявляющееся клинически или субклинически, вызванное СД при отсутствии других причин развития периферической нейропатии.
Существует также «рабочее» определение: ДПН –
это клиническое состояние, характеризующееся определенной симптоматикой (боль, парестезии) или проявляющееся признаками поражения периферических нервов (утрата чувствительности стоп). Согласно данному определению, распространенность клинической ДПН среди больных СД составила приблизительно 20%. Следует особо подчеркнуть, что ДПН до сих пор недостаточно диагностируется. Так, только 35,6% эндокринологов и 30,7% врачей других специальностей устанавливают мягкие и средние формы тяжести ДПН правильно (Daousi et al., 2004). Как правило, поражение периферических нервов не возникает спонтанно, а развивается постепенно. P. Dyck et al. в 1993 г. описали три стадии развития ДПН.
Причиной диабетической нейропатии является прогрессирующая дегенерация афферентных и эфферентных нервных волокон в результате действия сосудистых и метаболических факторов, но ведущую роль играет гликозилирование белков нейротубулинов, которые осуществляют аксональный транспорт и во многом определяют трофику нервных волокон и проведение нервных импульсов.
Это связано с усугубляющимся угнетением нервной проводимости с последующим структурным повреждением и гибелью нейронов.
Приведем несколько основных механизмов патогенеза ДПН.
1. Нарушение деятельности K+/Na+-насоса. Уси-ление деятельности сорбитолового пути сопряжено с падением в периферическом нерве количества миоинозитола – субстрата для синтеза эндогенного регулятора активности Na+/K+-АТФазы, что приводит к нарушению деятельности K+/Na+-насоса и проведения нервного импульса по нерву.
2. Повышение внутриклеточной осмолярности. Вследствие накопления сорбитола и образующейся из него фруктозы, не способных преодолевать клеточную оболочку, возможно повреждение клеток за счет внутриклеточной гиперосмолярности и связанной с ней гипергидратации.
3. Неферментное (и ферментное) гликирование белка. При избыточном внутриклеточном содержании глюкозы происходит усиленное ее связывание с белком; в результате нарушается функция последнего, что приводит к дисфункции нерва и его демиелинизации.
4. Нарушение питания нерва. Неадекватное кровоснабжение нерва вследствие микроангиопатии и поражения vasa nervorum усугубляется нарушениями синтеза эндогенного вазодилататора оксида азота, развивающимися при дефиците НАДФ/H.
5. Окислительный стресс. При повышении активности альдозоредуктазы истощается пул НАДФ/H, необходимый для синтеза глутатиона – одного из важнейших антиоксидантов; недостаточная антиоксидантная активность при усилении эндоперикисных реакций и свободнорадикального окисления определяет дополнительное повреждение нервной ткани.
Патофизиологическая основа формирования различных клинических феноменов при нейропатиях тесно связана со степенью нарушения основных функций аксонов периферических нервов и реализацией этими аксонами как функции проведения возбуждения, так и нейротрофических функций, в том числе поддержания целости иннервируемых ими мышечных клеток, восстановления структуры последних, обеспечения спраутинга (ветвления терминалей моторных аксонов и реиннервации ими денервированных мышечных волокон), то есть создания компенсаторной реиннервации, восстанавливающей сократительную функцию мышцы.
Диабетическая нейропатия (сенсорная) проявляется в форме поражения периферической нервной системы и сопровождается мышечной слабостью, гипорефлексией, вплоть до полного отсутствия рефлексов, онемением и парестезиями конечностей, болями в стопах и нижней части ног, преимущес-твенно в состоянии покоя и ночью. Наиболее часто у больных выявляют жалобы на симметричное нарушение болевой, вибрационной и температурной чувствительности по типу носков/перчаток и выпадение ахилловых рефлексов. Еще одно проявление диабетической нейропатии – автономная нейропатия, влияющая на функционирование многих внутренних органов. Из самых типичных, коварных и опасных нервных расстройств, подстерегающих больного диабетом, наиболее серьезным и часто встречающимся является кардиальная нейропатия как осложнение СД, протекающее в виде бессимптомного инфаркта миокарда и/или вентрикулярной аритмии, ассоциированая с пятикратным риском летального исхода. Типичным для больных кардиальной вегетативной нейропатией является так называемый феномен non-dipper, под которым понимают отсутствие физиологически обусловленного снижения частоты сердечных сокращений и понижение кровяного давления в ночные часы. В целом тахикардия покоя является одним из ранних симптомов кардиальной вегетативной нейропатии. Тахикардии и вегетативные нейропатии рассматриваются как независимые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, аналогично гипергликемии, гиперинсулинемии, гиперхолестеринемии, низкому уровню липопротеидов высокой плотности, повышенному гематокриту, избыточному весу и гипертонии. Страдают терморегуляция и потоотделение (появляются гипер- или гипогидроз), работа пищеварительного тракта (диагностируются гастропарез, нарушения перистальтики кишечника, диарея после приема пищи, чередующаяся со стойкими спастическими запорами), функции мочевыделительной системы (формируется атонический мочевой пузырь с задержкой в нем мочи). На фоне автономной нейропатии появляется эректильная дисфункция, снижается либидо, возникают трофические кожные изменения с образованием язв и отеков на нижних конечностях.
По мнению ряда авторов, главным в лечении ДПН является системный подход к лечению. В первую очередь он предполагает воздействие на главное звено патогенеза. При СД это – гипергликемия (необходимы меры, направленные на нормализацию уровня сахара в крови). Тем не менее, системный подход предусматривает также воздействие на все возможные патогенетические звенья, участвующие в развитии того и другого варианта полинейропатии.
Одним из элементов лечения является применение препаратов антиоксидантов. Это обусловлено, прежде всего, тем, что при СД активность собственных антиоксидантных систем снижается, что совместно с избытком образования свободных радикалов и приводит к развитию оксидативного стресса. Уменьшение выраженности оксидативного стресса при введении препаратов, обладающих антиоксидантным действием, показало, что это сопровождается улучшением эндоневрального кровотока, снижением уровня перекисного окисления липидов, активацией синтеза фактора роста нервов, нормализацией содержания эндотелиального NO, увеличением содержания протекторных белков теплового стресса.
В связи с этим для лечения и профилактики развития ДПН оправданно применение различных нейротропных препаратов.
Препараты, содержащие высокие дозы витаминов группы В, – универсальное средство патогенетической и симптоматической терапии нейропатий. Инъекции витаминов группы В, безусловно, эффективны, но не всегда приемлемы для больных СД, вынужденных делать многократные инъекции инсулина ежедневно. Пероральные препараты тиамина недостаточно эффективны вследствие низкой биодоступности (их эффективная терапевтическая доза должна превышать суточную потребность в 20-60 раз).
Сенсационное открытие было сделано в 1952 г. японскими учеными из группы Фудживары: изучая механизмы проникновения в клетку и биотрансформации тиамина в организме, им удалось синтезировать уникальное липофильное вещество бенфотиамин, которое не разрушается тиаминазами кишечника, полностью всасывается в кровь, длительно циркулирует в организме, что очень важно для пролонгации лечебного эффекта.
Драже мильгамма композитум, содержащее комбинацию 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина, не разрушается тиаминазами кишечника, обладает практически 100% биодоступностью, эффективно проникает в нервную ткань и оказывает пролонгированный лечебный эффект.
В Украине мильгамма представлена в таблетированной форме, содержащей 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина – витамина В6 (прим. ред.).
Механизм патогенетического действия мильгаммы композитум при диабетической нейропатии связан, прежде всего, с действием активного метаболита бенфотиамина – тиаминдифосфата, с его способностью блокировать патобиохимические пути гликолиза, образование лактата и конечных продуктов гликирования, ослабляя тем самым токсический эффект гипергликемии. Конечные продукты гликирования образуются вследствие присоединения глюкозы к структурным белкам, в частности белкам миелина, что приводит к изменению их конформации и может нарушать их функционирование. Конечные продукты гликирования поглощаются макрофагами и могут способствовать демиелинизации. Таким образом, тормозя гликирование белков, тиаминдифосфат может блокировать развитие нейропатии у больных СД и способствовать регрессу уже развившегося поражения нервных волокон. Активируя транскетолазу в клетках эндотелия, мильгамма композитум способствует улучшению микроциркуляции – еще одного важного фактора развития полинейропатий.
В эксперименте показано, что витамин В1 в комбинации с витамином В6 может уменьшать нейропатическую боль – одно из наиболее тяжелых проявлений диабетической нейропатии, стимулируя естественную антиноцицептивную систему на уровне спинного мозга через активацию гуанозинмонофосфатциклазы.
Эффективность применения бенфотиамина при ДПН подтверждена в нескольких двойных слепых контролируемых плацебо исследованиях. В ходе терапии уже в течение трех недель наступало значительное улучшение показателей нейропатии, которое фиксировалось с помощью шкалы нейропатических нарушений, кроме того, отмечено уменьшение болевых ощущений и расстройств чувствительности. Нежелательных эффектов при применении препарата не наблюдалось.
Результаты последних исследований достоверно подтверждают, что бенфотиамин, а также витамин В6 в составе препарата мильгамма композитум, могут предотвращать образование конечных продуктов ускоренного гликирования белков (AGE-продуктов) и повышать активность транскетолазы на 400%.
Достаточно эффективной признана трехступенчатая схема апробированной терапии ДПН по
К. Райснеру и Г. Заксе:
I Ступень: Оптимизация обмена веществ у больных СД (на практике чаще всего ее удается достичь лишь приблизительно).
II Ступень: Каузальная терапия.
1. Первичная: высокие пероральные дозы бенфотиамина и витамина В6 (ежедневно по 2 драже мильгамма композитум трижды в день в течение
2-4 недель); завершающая: пероральные дозы липофильного бенфотиамина + витамин В6 (1-2 драже мильгаммы ежедневно).
2. При отсутствии положительного эффекта – первичная: высокие парентеральные дозы тиоктовой кислоты (тиогамма) инфузионно ежедневно по
600-1200 мг в течение 2 недель; в дальнейшем: высокие пероральные дозы тиоктовой кислоты (тиогамма) ежедневно 1-2 таблетки внутрь.
3. При тяжелых формах – комбинированный прием препарата мильгамма композитум (высокие дозы бенфотиамина и пиридоксина) ежедневно по
1 драже трижды в день и тиогаммы (высокие парентеральные дозы тиоктовой кислоты) ежедневно по
600-1200 мг инфузионно в течение 2-4 недель.
III Ступень: Симптоматическая болеутоляющая терапия.
1. Местное применение капсаицина и/или безрецептурных анальгетиков.
2. Рецептурные лекарственные средства:
• анальгетики;
• трициклические антидепрессанты;
• карбамазепин;
• габапентин (габагамма).
Для лечения ДПН широко используются препараты мильгамма, мильгамма композитум и тиогамма. Мильгамму применяют на начальном этапе терапии, когда желательно быстрое достижение эффекта. Препарат оказывает патогенетическое (тиамин) и дополнительно неспецифическое положительное действие (пиридоксин, цианокобаламин) на функциональное состояние периферического нерва. Для пролонгации и усиления терапевтического эффекта, а также для профилактического лечения целесообразно использовать мильгамму композитум. Пероральную терапию мильгаммой композитум проводят в течение 8 недель по 3 драже в сутки, обеспечивая возможность целенаправленного патогенетического воздействия при ДПН. Таким образом, двухэтапный курс терапии препаратами мильгамма и мильгамма композитум имеет патогенетическое обоснование: 10-дневный курс внутримышеных инъекций позволяет быстро достигать целевых концентраций тиаминдифосфата в плазме крови и купировать болевые симптомы; пероральный прием мильгаммы композитум увеличивает эффективность инъекционного курса и пролонгирует лечебный эффект.
В дальнейшем терапевтический прием мильгаммы композитум рекомендуется 2 раза в год.
Справочник поликлинического врача . – 2009. – № 9. – С. 44-47.
* * *
/thumbs/widget_no2011_8-35_63839cbb0bc051665b59db22e241c095.jpg)
/thumbs/widget_no2011_7-34_c00113fb3f4ce7a83f8780d1d4ceef11.jpg)
/thumbs/widget_no2011_6-33_a4c1414a94b7aaf406ef8ed67871f838.jpg)
/thumbs/widget_no2011_5-32_4daf9971e346ab5941b63c4791263a45.jpg)
/thumbs/widget_no2011_4-31_c22c43bcebb549fd6ebdea233ec453d9.jpg)
/thumbs/widget_no2011_3-30_a6d70c9aa4bd70040ee505244244755a.jpg)
/thumbs/widget_no2011_2-29_9589361ea0a5e20b6c95b30eb76248b8.jpg)
/thumbs/widget_no2011_1-28_5f604c29806a7c05e96e53f5e208b9aa.jpg)
/thumbs/widget_nn25_5-160_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn25_4-159_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn25_3-158_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn25_2-157_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn25_1-156_titul-1.jpg)
