Катамнез дітей, що перенесли судоми в неонатальному періоді

О. Тичківська, Ю. Коржинський, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького; О. Куксенко, Л. Мов`як, Львівська міська дитяча клінічна лікарня

Неонатальні судоми (НС) можуть бути першим, а іноді єдиним клінічним проявом ураження центральної нервової системи (ЦНС) у новонароджених. Кожен випадок НС породжує чималу кількість гіпотетичних та практичних критичних зауважень щодо віддаленого прогнозу.

Хоча вивчення проблеми НС є актуальним упродовж багатьох років і суперечливі питання їх класифікації та характеристики вирішені, діагностика, патофізіологія, етіологія, лікування та прогноз залишаються не до кінця дослідженими [5].

З практичної точки зору основною детермінантою прогнозу є визначення походження судом. Наявність судом може свідчити про потенційно виліковну причину їх виникнення і має спонукати до негайного пошуку цієї причини та призначення відповідного лікування. Судоми як такі часто вимагають невідкладної допомоги, оскільки можуть безпосередньо чи опосередковано порушити гомеостаз новонародженого чи спричинити додаткове травмування мозку. Кожен випадок судом та їх тип може мати вирішальне значення у визначенні прогнозу [5].

Підхід до клінічного ведення дитини із судомним синдромом має включати наступні фактори, що можуть покращити прогноз:

• детальну характеристику та класифікацію судом;

• підтримку гомеостазу новонародженого;

• терміновий пошук причини;

• належне проведення електроенцефалографічного (ЕЕГ) обстеження;

• призначення специфічного етіотропного лікування;

• зважене визначення тривалості антиепілептичного лікування;

• визначення факторів ризику щодо прогнозу та подальшої тактики ведення.

Неонатальний період – це період найвищого ризику виникнення судом у житті людини [2]. Залежно від методик та популяцій, що вивчалися, частота судомного синдрому коливається від 1,5 до 5,5 на 1 тис. новонароджених [3, 6]. Більшість судомних нападів трапляються на першому тижні життя дитини. На частоту судомного синдрому впливає вага при народженні, стан здоров’я дитини після народження. Припускають, що судоми частіше зустрічаються в недоношених чи немовлят із малою масою тіла при народженні порівняно з доношеними новонародженими. Частота судомного синдрому серед усіх новонароджених становить 3,5 на 1 тис., у тому числі серед немовлят із дуже малою масою (< 1500 г) – 57,5 на 1 тис., серед новонароджених із малою масою (1500-2499 г) – 4,4 на 1 тис. та 2,8 – на 1 тис. немовлят із нормальною масою при народженні (2500-3999 г) [3].

Найбільш поширені причини НС
Гіпоксія – ішемія
Інфекційні процеси в ЦНС
Менінгіт
Енцефаліт
Внутрішньоутробна інфекція
Метаболічні розлади
Гіпоглікемія
Гіпокальціємія
Гіпомагнезіємія
Аміноацидурія
Органічна ацидурія
Порушення в орнітиновому циклі
Дефіцит біотинідази
Дефіцит піридоксину
Внутрішньочерепний крововилив
Інтравентрикулярний
Інтрацеребральний
Субдуральний
Субарахноїдальний
Інфаркт
Хромосомні аномалії
Вроджені вади мозку
Нейродегенеративні розлади
Вроджені дефекти метаболізму
Доброякісні неонатальні конвульсії
Доброякісні сімейні неонатальні конвульсії
Медикаментозна інтоксикація

Класифікація НС

НС класифікують за наступними критеріями [5]:

• відповідно до клінічної маніфестації;

• за відповідністю між клінічним описом та електричною судомною активністю на ЕЕГ;

• за патофізіологією судом;

• за типом епілептичного синдрому.

Патофізіологічна класифікація НС передбачає поділ судом на епілептичні та неепілептичні.

Класифікація за часовою залежністю між клінічними проявами судом та змінами на ЕЕГ виглядає наступним чином [5]:

• електроклінічні судоми – клінічні прояви у часі накладаються чи співпадають з електроенце- фалографічними;

• клінічні судоми, що характеризуються клінічними проявами за відсутності змін на ЕЕГ;

• електроенцефалографічні судоми, що характеризуються лише змінами на ЕЕГ.

Клінічна класифікація НС
Фокальні клонічні
Фокальні тонічні
Генералізовані тонічні
Міоклонічні
Інфантильні спазми
Моторні автоматизми (ледь помітні судоми):
• очні знаки
• оральнобукальнолінгвальні рухи
• прогресивні рухи
• комплексні мимовільні рухи

Синдромальна класифікація

Зважаючи на класифікацію НС Міжнародної протиепілептичної ліги (ILAE), використання синдромальної класифікації НС є дещо обмеженим. Практично всі НС вважають симптоматичними, тобто наслідком дії певного етіологічного фактора, проте ILAE визначено чотири специфічні синдроми, що зустрічаються в неонатальному періоді:

• доброякісні неонатальні конвульсії;

• доброякісні сімейні неонатальні конвульсії;

• рання міоклонічна енцефалопатія;

• рання інфантильна епілептична енцефалопатія (синдром Отахара) [7].

Метою даної роботи є вивчення впливу НС на подальший психомоторний розвиток дітей і формування постнеонатальної епілепсії.

Матеріали та методи дослідження

Ретроспективний безвибірковий аналіз 48 історій хвороб дітей (неонатальний період), котрі знаходилися на стаціонарному лікуванні у відділеннях реанімації новонароджених, патології новонароджених та неврологічному відділенні Львівської міської дитячої клінічної лікарні (ЛМДКЛ) протягом 2007-2009 рр., проводився на базі архівів ЛМДКЛ. Була проведена оцінка результатів клінічних та параклінічних методів досліджень, а також схем лікування.

Вивчення катамнезу дітей віком від 1 до 4 років, які перенесли НС і лікувались у відділеннях реанімації новонароджених, патології новонароджених та неврологічному відділені ЛМДКЛ протягом 2007-2009 рр., проводили шляхом анкетування батьків, оглядів на базі кафедри педіатрії та неонатології факультету післядипломної освіти та під час спільних оглядів із неврологами на базі неврологічного відділення ЛМДКЛ.

Клінічні дослідження у 2010-2011 рр. проводилися на базі відділень патології новонароджених, реанімації новонароджених та неврології ЛМДКЛ, кафедри педіатрії та неонатології факультету післядипломної освіти.

Усім новонародженим проводили загальне клінічне обстеження: скарги, збір анамнезу життя та хвороби. Оцінювали загальний стан; показники психомоторного розвитку за шкалою Мюнхенської функціональної діагностики розвитку дітей (МФДРД): рівні розвитку моторики, мануальної діяльності, мови, здатності розуміти мову, здатності до сприйняття взаємозв’язків, соціальний вік, самостійність.

У ході дослідження оцінювали наступні лабораторні показники: загальний аналіз крові та сечі, рівень глюкози крові, загального білірубіну та його фракцій, електроліти крові (Са, K, Na). Для оцінки рівня кальцію та калію в крові додатково використовували дані електрокардіографії (ЕКГ).

Також було проаналізовано усі наявні ЕЕГ кожного пацієнта та дані нейросонографії, ехоенцефалографії, комп’юторної та магнітно-резонансної томографії (МРТ); за наявності показань ЕЕГ проводили повторно.

Усі діти отримали консультацію невролога, за показаннями – інших спеціалістів.

Статистична обробка результатів дослідження здійснювалась на ПК ІВМ РС з використанням програми Microsoft Exсel та прикладного пакету Statistica 5.0 for Windows.

Результати дослідження

Протягом трьох років на стаціонарному лікуванні у відділеннях реанімації новонароджених, патології новонароджених та неврології ЛМДКЛ перебувало 48 дітей, у яких діагностовано НС. Серед них 32 хлопчики (67%) та 16 дівчаток (33%). Після ретроспективного аналізу історій хвороб встановлено, що в етіологічній структурі НС переважають симптоматичні судоми: у 71% дітей судоми виникли на фоні гіпоксично-ішемічної енцефалопатії (ГІЕ), у 12% – внутрішньошлуночкового крововиливу (ВШК), у 5% судоми мали інфекційне походження, в 3% – на фоні метаболічних змін (гіпоглікемії) (рис. 1).

Специфічні неонатальні епілептичні судоми діагностовано у 9% випадків, серед них – 2 випадки ідіопатичних доброякісних НС, 1 випадок доброякісних сімейних неонатальних конвульсій та 2 випадки ранньої інфантильної епілептичної енцефалопатії.

Під час клінічного спостереження встановлено, що в 12 (25%) новонароджених судомний синдром маніфестував у вигляді фокальних клонічних судом, у 5 (10,5%) – у вигляді фокальних тонічних, у 15 (31%) – генералізованих тонічних, у 8 (17%) – міоклонічних судом, у 2 (4%) – інфантильних спазмів, а в 6 (12,5%) спостерігалося поєднання двох видів судом, зокрема у 4 (8,5%) – генералізованих тонічних із фокальними клонічними, у 1 (2%) – фокальних тонічних із моторними автоматизмами (очними знаками) та у 1 (2%) – міоклонічних із моторними автоматизмами (очними знаками) (рис. 2).

Оцінка діагностичного алгоритму

Під час проведення аналізу діагностичного алгоритму встановлено, що в частини дітей не виконано всіх необхідних обстежень для уточнення діагнозу. Серед 48 спостережуваних дітей рівень глікемії було встановлено у 100%, рівні натріємії та каліємії – у 94% , рівень кальціємії – у 41,6% , дослідження концентрації магнію та фосфору у сироватках крові взагалі не проводилося. Люмбальну пункцію виконано у 15% пацієнтів. У 5% дітей із групи спостереження підтверджено діагноз інфекційного ураження ЦНС (бактеріальний менінгоенцефаліт). Лише у 20% дітей із НС ЕЕГ було виконано під час першого перебування у стаціонарі, проте у всіх випадках – через 24 години і більше після судомного нападу. ЕЕГ проводили всім дітям, у яких судомні напади повторилися в постнеонатальному періоді. Серед інших інструментальних методів були проведені нейросонографія та ЕКГ у 100% дітей, а також ехокардіографія, ехоенцефалографія та МРТ за показаннями. Для оцінки рівня кальціємії за даними ЕКГ обчислювали індекс QT/vPP (N < 0,44), значення індексу > 0,44 свідчить про зниження рівня кальцію в крові.

Аналіз тактики лікування

До досягнення контролю над клінічними судомами для невідкладної терапії у всіх дітей застосовували фенобарбітал перорально в рекомендованих дозах: у 46% немовлят – у комбінації з діазепамом, у 23% – із натрію оксибутиратом. У 4% новонароджених із судомним синдромом для невідкладної терапії фенобарбітал призначали разом із фенітоїном. Після встановлення метаболічного ґенезу судом антиепілептичну терапію було відмінено і призначено відповідну етіотропну терапію (корекцію гіпоглікемії проводили шляхом внутрішньовенного введення 10% розчину глюкози). Етіотропна антибактеріальна терапія (цефотаксим із амікацином) призначали при встановленні діагнозу бактеріального менінгоенцефаліту.

В якості підтримуючої терапії у 100% новонароджених призначали фенобарбітал (у 4% дітей – в поєднанні з фенітоїном). Середня тривалість підтримуючої терапії фенобарбіталом у новонароджених, в яких судоми не повторювалися, становила 45 днів (± 13,3 при р < 0,01). У дітей, в яких судоми виникли знову, повторно призначали фенобарбітал. При встановленні епілептичного ґенезу судом після виконання ЕЕГ та неможливості досягнення контролю над судомами монотерапією додатково застосовували депакін (препарат вальпроєвої кислоти), а у двох дітей із діагнозом ранньої інфантильної епілептичної енцефалопатії було призначено конвулекс (препарат вальпроєвої кислоти) та синактен депо (препарат адренокортикотропного гормону).

Оцінка катамнезу

Проведено анкетування батьків 37 дітей (із 11 неможливо було встановити контакт через зміну місця проживання), в ході якого встановлено, що 6 дітей (13%) серед тих, хто переніс НС, померли (83% – в неонатальному періоді, 17% – до 1 року). У 15 дітей (40,5%) відмічали повторення судомних нападів: зокрема, в 6 дітей (16,2%) – до 6-місячного віку, у двох (5,4%) – до 1 року, у 7 (18,9%) напади судом повторювалися і після першого року життя (рис. 3).

На базі неврологічного відділення ЛМДКЛ пройшла обстеження 31 дитина: детальний збір анамнезу, огляд педіатра та невролога, тестування для оцінки психомоторного розвитку за шкалою МФДРД і проведення додаткових лабораторно-інструментальних досліджень за призначенням спеціалістів.

Під наглядом невролога перебувають 26% обстежених дітей із діагнозом дитячий церебральний параліч (ДЦП) і 26% – постнеонатальної епілепсії.

МФДРД розроблена у двох варіантах: перший – для оцінки психомоторного розвитку дітей віком до 1 року, другий – для дітей кінця 1, 2 та 3-го років життя. В ході обстеження використовували другий варіант, контрольна таблиця тестування якого складається із семи розділів: розвиток моторики, розвиток мануальної діяльності, розуміння мови, розвиток мови, сприйняття взаємозв’язків, соціальний розвиток, самостійність. Кожен розділ складається із переліку завдань різної складності, виконання яких передбачено відповідною віковою категорією дітей. Результати обстежень зображають графічно, що дозволяє наочно швидко оцінити психомоторний розвиток дитини [1].

Встановлено, що психомоторний розвиток 39% дітей, які перенесли судоми в неонатальному періоді, відповідає віку, тоді як у 42% спостерігали відставання у психомоторному розвитку за всіма розділами шкали, у 3% – за шістьома критеріями і у 16% – затримку розвитку за двома розділами на 4-26 місяців.

Слід відмітити, що затримку психомоторного розвитку (ЗПМР) спостерігали у 37,5% дітей контрольної групи (діти віком від 11 місяців до 3 років 11 місяців, які лікувалися в педіатричному відділенні з патологією дихальної системи) по 1-4-му розділах шкали МФДРД на 2-4 місяці, і лише у трьох дітей відмічали затримку мовного розвитку на 6 місяців.

Також було проведено детальний аналіз катамнезу новонароджених, що перенесли специфічні епілептичні неонатальні судоми. Так, у 2 дітей із встановленим у неонатальному періоді діагнозом ідіопатичних доброякісних НС в постнеонатальному періоді розвинулася постнеонатальна епілепсія. На даний час діти перебувають під спостереженням невролога, відмічається позитивна динаміка ЕЕГ-картини із відсутністю приступів судом на фоні прийому депакіну. При оцінці психомоторного розвитку за шкалою МФДРД у дітей спостерігається ЗПМР відповідно на 6 та 8 місяців за всіма критеріями. В 1 випадку спостереження доброякісних сімейних НС у дитини відмічали повторення судомних нападів двічі лише на першому році життя. На даний час у неї діагностовано аутизм із ЗПМР за шкалою МФДРД на 5-7 місяців за першими шістьома критеріями. У двох дітей із ранньою інфантильною неонатальною енцефалопатією із паттерном «спалах – пригнічення» на ЕЕГ спостерігали еволюцію даного синдрому в синдром Веста із ЕЕГ-картиною гіпсаритмії.

Оцінка факторів, що впливають на прогноз

На основі проведеного аналізу медичних карт стаціонарних хворих, вивчення катамнезу дітей, які перенесли судоми в неонатальному періоді, та проведених обстежень встановлено, що на прогноз впливає ряд факторів.

Зокрема, виявлено прямий сильний статистично значимий зв’язок (rs = 0,9785 [0,9616; 0,9954], p < 0,01) між причиною НС та неврологічним статусом дітей в постнеонатальному періоді.

Прогностичним фактором можна також вважати і вид судом, оскільки встановлено прямий сильний кореляційний зв’язок між даною характеристикою НС та неврологічним статусом дитини в постнеонатальному періоді (rs = 0,9673 [0,9417; 0,9929], p < 0,01).

Отримані дані свідчать про те, що серед неврологічно здорових на момент огляду дітей є ті, в яких причиною судом у неонатальному періоді була ГІЕ середнього та тяжкого ступенів тяжкості у поєднанні з усіма типами судом за винятком комбінації генералізованих тонічних із фокальними клонічними та фокальних тонічних із моторними автоматизмами (очні знаки).

ДЦП було діагностовано в дітей, які мали ГІЕ середнього та тяжкого ступенів тяжкості, що поєднувалися з усіма видами судом.

Постнеонатальна епілепсія спостерігалась у дітей, які мали ГІЕ середнього ступеня тяжкості, ГІЕ тяжкого ступеня разом з ВШК, ідіопатичні доброякісні НС та ранню інфантильну епілептичну енцефалопатію. Судомний синдром у цих дітей маніфестував у вигляді фокальних клонічних та фокальних тонічних судом, фокальних тонічних у поєднанні з моторними автоматизмами (очні знаки) та інфантильних спазмів.

ДЦП у поєднанні з постнеонатальною епілепсією діагностували у дітей, у яких причиною НС була ГІЕ тяжкого ступеня в поєднанні з ВШК, при цьому судомний синдром маніфестував у вигляді фокальних тонічних судом, а також якщо судоми розвинулися на фоні гіпоглікемії з ВШК і маніфестували як генералізовані тонічні в поєднанні з фокальними клонічними судомами.

Неврологічні порушення виявили: у 40% дітей, в яких причиною судом у неонатальному періоді була ГІЕ, у 86% дітей, в яких причиною НС був ВШК та у 50% дітей із НС метаболічного походження. Діти з групи спостереження, в яких причиною НС вважали інфекційне ураження ЦНС, померли віком до 1 місяця через наявність несумісної з життям патології та розвитком поліорганної недостатності. У 80% дітей зі специфічними епілептичними синдромами розвинулася постнеонатальна епілепсія.

У дітей групи спостереження із встановленим на даний час діагнозом ДЦП НС маніфестували у 67% як генералізовані тонічні, у 22% – як фокальні клонічні, в 11% – як фокальні тонічні. Серед дітей із встановленим діагнозом постнеонатальної епілепсії судомний синдром в неонатальному періоді маніфестував у вигляді фокальних клонічних у 33,3%, фокальних тонічних – у 44,5%, інфантильних спазмів – у 22,2%.

ЗПМР на момент огляду діагностували в дитини із доброякісними сімейними НС та в дітей, в яких причиною НС була ГІЕ тяжкого ступеня, що поєднувались з генералізованими тонічними або комбінацією генералізованих тонічних та фокальними клонічними судомами.

Смерть була констатована у дітей, в яких судоми в неонатальному періоді маніфестували як генералізовані тонічні на фоні ГІЕ тяжкого ступеня в поєднанні з менінгоенцефалітом, а також на фоні ГІЕ тяжкого ступеня разом з ВШК та менінгоенцефалітом.

Отримані дані свідчать також про наявність прямого слабкого зв’язку, який має статистичне значення, між масою тіла дитини при народженні та неврологічним статусом у постнеонатальному періоді (rs = 0,4037 [0,0703; 0,7371]; р < 0,01).

Через невелику кількість (20%) записаних ЕЕГ у часі чи після першого приступу НС у групі дітей, які були під спостереженням, не вдалося встановити, чи є дані ЕЕГ одним із факторів впливу на прогноз.

Практичні рекомендації

1. Для удосконалення тактики ведення новонароджених із НС слід налагодити систему швидкого визначення рівня глікемії та електролітів на базі дитячої багатопрофільної лікарні для невідкладного призначення етіотропної специфічної терапії у випадку метаболічних судом та прийняття правильного рішення про доцільність призначення (продовження) антиепілептичної терапії.

2. Для клінічної характеристики судом рекомендується користуватися сучасною класифікацією НС [4].

3. Необхідно звернути увагу на доцільність розширення застосування визначення рівнів Мg, Ca, P у крові, проведення люмбальної пункції та ЕЕГ-дослідження. При повторенні судомних нападів, особливо фокальних, чи тяжкому досягненні медикаментозного контролю над судомами слід призначити МРТ головного мозку.

4. Для оцінки змін фонової активності та виявлення нападу судом (особливо електричних) протягом визначеного періоду часу слід впровадити в діагностичний алгоритм НС запис ЕЕГ.

Висновки

1. В етіологічній структурі діагностованих НС у дітей, які перебували на стаціонарному лікуванні в ЛМДКЛ, переважали симптоматичні судоми.

2. Найчастіше судоми в даній групі дітей маніфестували на фоні ГІЕ.

3. Специфічні неонатальні епілептичні синдроми траплялися значно рідше, ніж симптоматичні, і для встановлення діагнозу потребували детального вивчення анамнезу, особливостей клінічної маніфестації та перебігу судомного синдрому, а також призначення додаткових лабораторно-інструментальних обстежень для виключення інших можливих причин їх виникнення.

4. Для уточнення діагнозу, підбору правильної тактики лікування, зокрема призначення антиепілептичної терапії, необхідними є детальна клінічна характеристика судомного нападу та дані ЕЕГ, виконаної під час або якнайшвидше після судомного нападу.

5. Оцінка психомоторному розвитку даної категорії дітей є важливою складовою програми обстеження і реабілітації.

6. Із антиепілептичних препаратів у лікуванні НС у групі спостережуваних дітей найчастіше призначали фенобарбітал для невідкладної та підтримуючої терапії.

7. Лише за неможливості досягнення контролю над судомами за допомогою фенобарбіталу з метою невідкладної терапії його часто доводилося комбінувати з діазепамом, натрію оксибутиратом, фенітоїном та вальпроатами (в постнеонатальному періоді) для підтримуючої терапії.

7. Тривалість антиепілептичної терапії визначалася даними повторного клінічного обстеження та серії виконаних ЕЕГ.

9. До негативних наслідків перенесених НС у спостережуваної групи дітей слід віднести летальність, ЗПМР, розвиток постнеонатальної епілепсії чи ДЦП.

10. Згідно з отриманими даними, встановлено, що до факторів, які впливають на прогноз НС, належать: причина їх виникнення, вид судом, маса тіла при народженні.

Литература

1. Munchener Funktionelle Entwicklungsdiagnostik 2. und 3. Lebensjahr. Deutsche Akademie fur Entwicklungs-Rehabilitation. – 1994.

2. Kellaway P., Hrachovy R.A. Status epilepticus in newborns: A perspective on neonatal seizures. In: Delgado-Escueta A.V., Wasterlain C.G., Triman D.M. et al. eds. Advances in neurology. – Vol. 34. Status epilepticus. New York: Raven Press. – 1983. – Vol. 93.

3. Lanska M.J., Lanska D.J., Baumann R.J. et al. A population-based study of neonatal seizures in Fayette County, Kentucky. Neurology. – 1995. – Vol. 45. – P. 724.

4. Mizrahi E.M., Kellaway P. Characterization and classification of neonatal seizures. Neurology. – 1987. – Vol. 37. – P. 1837.

5. Pediatrics neurology: principles and practice/ed. by Kenneth F. Swaiman, Stephen Ashwal, Donna M. Ferriero. – 4th ed. – 2006. – Vol. 1. – P. 257-277.

6. Saliba R.M., Annegeres J.F., Mizrahi E.M. Incidence of clinical neonatal seizures. Epilepsia. – 1996. –Vol. 37. – P. 13.

7. Wolfe P. International classification of the epilepsies: In: Engel J Jr, Pedley T.A. eds. Epilepsy: A comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven. – 1997. – P. 77