Раздел:
- Зарубежный опыт

Ламотриджин и вальпроат в лечении ювенильной миоклонической эпилепсии

В журнале International Journal of Pharmacology (2009; 5 (5): 313-318) сообщается о результатах исследования Nejad et al., целью которого было сравнить эффективность и переносимость ламотриджина и вальпроата у пациентов с различными типами генерализованной эпилепсии с миоклоническими припадками. Авторы данного исследования отмечают, что ламотриджин в виде монотерапии можно применять как альтернативу вальпроату у лиц с ювенильной миоклонической эпилепсией (ЮМЭ), у которых отмечаются выраженные побочные эффекты, либо в ситуациях, когда при помощи последнего не удается достичь контроля над приступами.

Эпилепсия – это группа нарушений, которые характеризуются развитием неспровоцированных припадков. Эпилепсия является наиболее распространенным во всем мире хроническим неврологическим заболеванием (Banerjee et al., 2009; Cetinkaya et al., 2008). Генерализованная эпилепсия может быть идиопатической и иметь хороший прогноз, а также включать синдром детских абсансов, ювенильных абсансов и ЮМЭ (Valentin et al., 2007).

ЮМЭ составляет 5-11% от всех случаев эпилепсии (Jallon & Latour, 2005). Ее частота составляет 1 случай на 100 тыс. населения, в то время как распространенность колеблется в пределах 10-20 случаев на 100 тыс. населения.

Дебют ЮМЭ обычно наблюдается в возрасте 6- 22 лет, однако в 50% случаев приступы появляются в 13-16 лет. Миоклонические припадки отмечаются у всех пациентов (12-18 лет), они сочетаются с генерализованными тонико-клоническими припадками в 80-90% случаев, средний возраст начала которых находится в пределах 16-18 лет, с абсансами – в 12-54% (Mehndiratta & Aggarwal, 2002).

ЮМЭ встречается как у мальчиков, так и у девочек, однако у последних она описана чаще. Более раннее появление абсансов чаще наблюдается у девочек, в то время как у мальчиков они проявляются в более позднем возрасте и часто протекают бессимптомно, то есть типичная ЭЭГ не сопровождается клиническими симптомами.

Наследственность, отягощенная эпилепсией, имела место у 65,9% из 41 изучаемой семьи, в 36% случаев два члена семьи пациента страдали ЮМЭ (Alfradique & Vasconcelos, 2007).

Нейротропные препараты, такие как ламотриджин и вальпроат, имеют широкий спектр действия относительно всех типов приступов (Choi & Morrell, 2003; Perucca, 2002; Neels et al., 2004). Ламотриджин является эффективным и обычно хорошо переносится как средство вспомогательного лечения рефрактерных приступов у детей, особенно с синдромом Леннокса – Гасто (Choi & Morrell, 2003; Trevathan et al., 2006; Culy & Goa, 2000; Pina-Garza et al., 2008). Контролируемые исследования эпилепсии были расширены с целью изучения эффективности вальпроата при парциальных припадках и эпилептических приступах падения (с тоническими и атоническими припадками) (Peterson & Naunton, 2005; Koristkova et al., 2006; Stefan & Feuerstein, 2007; Stephen, 2003).

Тем не менее, проведено несколько контролируемых сравнительных исследований ламотриджина и вальпроата (Vrie-Hoekstra et al., 2008; Kilaru & Bergqvist, 2007). Открытые наблюдения показывают, что, хотя ламотриджин эффективен и хорошо переносится при различных идеопатических генерализованных эпилептических синдромах, эффективность при отдельных синдромах и типах приступов разнится (Valencia et al., 2009).

Материалы и методы исследования

В открытое исследование были включены 46 пациенток в возрасте от 8 до 30 лет с диагнозом генерализованной эпилепсии, проходившие лечение в госпитале Голестана и клинике Медицинского университета Джонди-Шапур (Ахваз, Иран) с 2007 по 2008 гг.

Исследование было одобрено комитетом по этике клиники Медицинского университета Джонди-Шапур, и все больные и их опекуны (в случае несовершеннолетних детей) дали письменное согласие на участие в данном исследовании. Диагноз генерализованной эпилепсии и тип припадков устанавливали в соответствии с Международной классификацией эпилепсии и эпилептических синдромов. Были проанализированы все данные историй болезни. Также были отмечены следующие характеристики: пол, возраст, время начала заболевания, частота приступов, патологические изменения при неврологическом осмотре, противоэпилептические препараты, которые применяли до назначения ламотриджина и вальпроата, отягощенный эпилепсией семейный анамнез, результаты лабораторных исследований (Tuxhorn & Kotagal, 2008; Engel, 2006).

Всем пациенткам проводили несколько межприступных электроэнцефалограмм как в состоянии покоя, так и в период сна. Некоторым больным выполняли магнитно-резонансную томографию согласно протоколу, разработанному для лиц с эпилепсией, который включает Т2-взвешенные последовательности и трехмерные коронарные последовательности с/без использования контраста.

Начальная доза ламотриджина составляла 500 мг/сут, которую в течение 8 недель постепенно повышали до средней терапевтической – 1500-2000 мг/сут. Стартовая дозировка вальпроата составляла 200 мг на 12 часов, средняя терапевтическая в течение 4 недель – 800 мг/сут. Клиническое наблюдение за больными осуществляли каждые 3 месяца. В первую очередь исследователи обращали внимание на эффективность и переносимость ламотриджина и вальпроевой кислоты. Также эффект препаратов оценивали по изменению частоты приступов, особенно миоклонических. За основу сравнения была взята частота миоклонических припадков за 6 месяцев до начала лечения. Пациентки, прошедшие терапию, были разделены на три категории: те, у которых приступы прекратились; со снижением частоты приступов на 50-99%; те, у кого отмечалось ухудшение. Наблюдалось снижение частоты как массивного или фокального эпилептического миоклонуса, так и других генерализованных судорог.

Статистический анализ

С целью оценки результатов по истечении времени для групп лечения были рассчитаны средние показатели концентрации ламотриджина и вальпроата, а также 95% доверительные интервалы. Категориальные данные были выражены в процентах и количественных показателях как среднее/стандартное отклонение и диапазон. Категориальные переменные сравнивались с критерием Стьюдента. Логарифмы переменных концентрации вальпроата и ламотриджина сравнивали методом дисперсионного анализа (ANOVA), используя модель, включающую объединенные группы лечения (до и после терапии). Статистическая значимость была установлена на уровне p < 0,05. Весь статистический анализ проводили с помощью пакета программного обеспечения SPSS.

Результаты исследования и их обсуждение

Так, 3 из 23 (13%) пациенток из группы ламотриджина и 3 из 23 (13%) – вальпроата были исключены еще до начала исследования. Все больные были переведены на монотерапию ламотриджином или вальпроатом.

В целом 17 из 19 (89,4%) пациенток, принимавших ламотриджин, и 17 из 19 (89,4%) при приеме вальпроата прошли курс 28-недельного лечения. Все 46 (100%) больных страдали ЮМЭ, 43 (93,48%) имели тонико-клонические приступы и 5 (11%) – миоклонические абсансы. В группе вальпроата было отмечено значительное снижение частоты миоклонических судорог (p < 0,001). В группе ламотриджина также наблюдалось клинически значимое снижение (p < 0,001) частоты миоклонических судорог (табл. 1).

Клинически значимых различий между эффективностью этих двух препаратов не выявлено (p > 0,05), что свидетельствует о том, что ламотриджин и вальпроат одинаково эффективны в снижении частоты миоклонических судорог.

У 22 пациенток с тонико-клоническими судорогами, которые получали вальпроат (95,6%), отмечалось значительное снижение их частоты (p < 0,001), у 21 (91,3%) группы ламотриджина частота судорог клинически значимо снизилась (p < 0,001). Кроме того, не было отмечено клинически значимой разницы (p > 0,05) между эффектами данных препаратов в снижении миоклонических судорог. У 3 из 23 (13,04%) больных группы вальпроата и у 2 из 23 (8,69%) – ламотриджина выявлены миоклонические абсансы. Наблюдался статистически значимый эффект этих медикаментов в снижении частоты абсансных приступов (p > 0,05).

Наиболее частые побочные эффекты ламотриджина и вальпроата представлены в таблице 2. В группе ламотриджина 4 пациентки сообщили о головной боли, у 3 отмечалась сыпь, у 2 – сонливость, еще у 2 – головокружение; также были сообщения о раздражительности, треморе, тревожности и миалгии. В группе вальпроата у 6 больных наблюдалась прибавка в весе, у 5 – диспепсия, у 4 – тремор. Некоторые пациентки жаловались на головную боль, головокружение, выпадение волос и нарушение меструального цикла.

Важные данные об эффективности и переносимости противосудорожных средств можно получить вследствие контролируемых исследований. Cramer et al. (2001) сравнили различные вспомогательные методы лечения пациентов с рефрактерными приступами, в чатности, применение новых антиконвульсантов и стимуляцию блуждающего нерва. Для оценки эффективности и переносимости новых противосудорожных препаратов при впервые диагностированной или фармакорезистентной эпилепсии практические рекомендации также создавали на основании результатов доказательных исследований (French et al., 2004). На основе имеющихся на сегодняшний день доказательств был сделан вывод о том, что ламотриджин эффективен в качестве дополнительной терапии рефрактерных парциальных припадков у взрослых. Кроме того, есть данные, согласно которым ламотриджин имеет положительный эффект при вспомогательной терапии идиопатической генерализованной эпилепсии у взрослых и детей, а также в лечении синдрома Леннокса – Гасто (Stefan & Feuerstein, 2007).

В данном исследовании было сделано предположение о том, что при титрации дозы до достижения ответа средние дозы вальпроата и ламотриджина могут быть одинаково эффективны в лечении ЮМЭ на основании отсутствия приступов в течение 12-недельного поддерживающего периода. Однако ламотриджин и вальпроат имели различные побочные действия. В дозах, оказывающих аналогичное терапевтическое действие, при приеме вальпроата наблюдались более тяжелые побочные эффекты, которые оценивали с помощью шкалы токсичности.

В ходе испытания оценка эффективности основывалась на данных о приступах, отмеченных пациентом или членами его семьи (уменьшение частоты приступов по сравнению с исходной). Несмотря на это, проводилось много открытых исследований эффективности вальпроевой кислоты при ЮМЭ. На основании результатов открытых серий было показано, что добиться полного отсутствия судорог на фоне монотерапии вальпроатом или как средства дополнительного лечения удавалось в 41-88% случаев (Atakli et al., 1998; Kleveland & Engelsen, 1998). Тематические исследования также показали, что при терапии вальпроатом в низкой одноразовой суточной дозе (500 мг) можно успешно контролировать ЮМЭ и избавить пациента от приступов на период до 2 лет (Panagariya et al., 2001; Karlovassitou-Koriari et al., 2002). Новые испытания, в которых изучали эффективность ламотриджина и вальпроата в лечении ЮМЭ, продемонстрировали, что последний был более эффективен (Prasad et al., 2003; Nicolson et al., 2004; Mohanraj & Brodie, 2005).

Частота побочных явлений, которые наблюдались во время монотерапии ламотриджином и вальпроатом, соответствовала таковой, о которой сообщалось в других исследованиях (Faught et al., 2004; Saetre et al., 2007). Наиболее частыми, связанными с приемом препарата, побочными реакциями в группе вальпроата были увеличение массы тела, тошнота и усталость, а в группе ламотриджина – головная боль, сыпь, сонливость и головокружение. Одновременное применение ламотриджина и вальпроата связано с повышенным риском развития сыпи (Faught et al., 2004). Частота появления незначительной сыпи вследствие приема препаратов (13%) не противоречила данным других испытаний, в которых была назначена монотерапия ламотриджином (12%) (Faught et al., 2004). Ранее ламотриджин уже показал свою эффективность и хорошую переносимость как средство монотерапии у пациентов с эпилепсией, переведенных с монотерапии карбомазепином или фенитоином (Panayiotopoulos, 2000).

Противосудорожное средство первого поколения, такое как вальпроат, имеет повышенный потенциал взаимодействия с другими препаратами и риск развития побочных эффектов из-за ферментативного действия и/или ингибирования. В дополнение к нарушению когнитивных или эндокринных функций его длительное применение может привести к изменениям в костной (остеопороз) и соединительной (гиперплазия десен, контрактура Дюпюитрена, гипертрихоз) тканях или к развитию гормонально-метаболических нарушений, приводящих к сексуальной дисфункции (Herzog et al., 2003; Pack et al., 2003).

Coppola et al. (2004) в ходе оценки эффективности ламотриджина в качестве средства монотерапии абсансов наблюдали 100% контроль над приступами у 55% больных, а также снижение частоты приступов более чем на 50% у 25% пациентов.

Еще в одном исследовании, проведенном Holmes et al. (2008), при участии пациентов с детской и ювенильной абсансной епилепсией было показано избавление от припадков в 71% случаев. Представленные результаты не сходны с результатами двух описанных выше исследований, подтверждающих эффективность ламотриджина при миоклонических приступах и тонико-клонической эпилепсии.

Хотя ламотриджин и вальпроат обычно используются для лечения абсансной эпилепсии у детей и подростков, Posner et al. (2005) в ходе исследования получили доказательства того, что ламотриджин оказывает влияние на судороги. Однако данное испытание не было проведено с целью отразить существующую клиническую практику или разработать рекомендации. Исследователи также показали, что при сравнении ламотриджина и вальпроата статистическая сила недостаточна для того, чтобы показать различия в эффективности этих двух препаратов. Результаты проведенного наблюдения подтверждают недостаточную эффективность ламотриджина и вальпроата при лечении абсансной эпилепсии.

В нескольких исследованиях при участии взрослых и подростков ламотриджин оказывал положительное действие при локальных и генерализованных приступах, и его эффективность была аналогичной или превосходила вальпроат и карбамазепин (Gamble et al., 2006; Karceski et al., 2005; Steinhoff et al., 2005). В ретроспективном испытании Prasad et al. (2003) проанализировали 22 отобранных произвольным образом подростков с ЮМЭ, которые принимали ламотриджин и вальпроат. Они выявили, что исходы у пациентов, которые получали вальпроат или ламотриджин в виде монотерапии, не отличались. Таким образом, было показано, что ламотриджин может быть эффективной альтернативой вальпроату в лечении ЮМЭ. Auvin (2008) изучая медикаментозное лечение ЮМЭ, отметил, что следует отдавать предпочтение ламотриджину, поскольку терапия вальпроатом связана с большей терратогенностью и повышенной частотой побочных эффектов.

Выводы

Хотя рекомендации относительно дозирования при переходе на монотерапию ламотриджином уже установлены (Choi & Morrell, 2003), использование такого режима лечения при приеме вальпроата на сегодняшний день ограничено из-за отсутствия информации о стратегии дозирования при замене препарата. Результаты данного исследования демонстрируют, что ламотриджин доказал свою эффективность в качестве средства монотерапии при переходе с вальпроата. Можно сделать вывод о том, что оба препарата были эффективны как средства, снижающие месячную частоту приступов, и существенной разницы между ними не отмечено. Результаты исследования показывают, что ламотриджин в виде монотерапии может выступать как альтернатива вальпроату у лиц с ЮМЭ, у которых отмечаются побочные эффекты или недостаточный контроль над приступами при применении вальпроевой кислоты. Ламотриджин является хорошим вариантом в качестве монотерапии первой линии у детей и подростков с различными типами эпилепсии и эпилептических синдромов.

Подготовила Татьяна Ильницкая

* * *